CC BY
139
Вакцинация в современном мире
В.В. Ботвиньева, Л.С. Намазова-Баранова, А.Г. Гайворонская, Е.Г. Филянская, И.З. Джгаркава
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Сравнительная оценка эффективности и безопасности двух вакцин против гемофильной инфекции типа Ь: «Акт-Хиб» и «Хиберикс» у детей
Контактная информация:
Гайворонская Анна Геннадьевна, педиатр-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями состояния здоровья детей НИИ
профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-20-92 Статья поступила: 12.02.2009 г., принята к печати: 04.05.2009 г.
13
В статье приведены результаты работы, проведенной в отделении вакцинопрофилактики Научного центра здоровья детей РАМН по изучению эффективности и безопасности вакцинации против гемофильной инфекции типа Ь (Hib-инфекции). Проведено сравнение двух вакцин, применяемых для профилактики этой инфекции: «Акт-Хиб» и «Хиберикс». Доказана одинаковая эффективность, хорошая переносимость и безопасность обеих вакцин. Даны рекомендации по оптимизации вакцинации детей с различными состояниями здоровья.
Ключевые слова: гемофильная инфекция, вакцинация, дети.
Возбудители гемофильной инфекции — Haemophilus influenzae представляют собой факультативно анаэробные, маленькие, грамотрицательные, неподвижные, неспорообразующие полиморфные палочки и коккобациллы. Они включают в себя инкапсулированные и бескапсульные штаммы. Капсульные штаммы Haemophilus influenzae подразделяются на 6 сероти-пов в зависимости от антигенных свойств капсулы и обозначаются латинскими буквами: a, b, c, d, e, f. Наличие капсулы имеет важное клиническое значение, так как она является основным фактором вирулентности.
Наибольшее значение в патологии человека имеет Haemophilus influenzae type b (или Hib-инфекция), которая вызывает большинство инвазивных форм. Капсула Hib состоит из полирибозил-рибитол-фосфата (PRP), обусловливающего более высокую вирулентность микроорганизма, по сравнению с другими капсульными типами. Haemophilus influenzae патогенна только для человека. Передача Hib происходит воздушнокапельным путем или при контакте с инфицированным материалом как от бессимптомных носителей, так и от больных.
V.V. Botvinieva, L.S. Namazova-Baranova, A.G. Gayvoronskaya, Ye.G. Filianskaya, I.Z. Dzhgarkava
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Comparative efficiency and safety appraisal of two vaccines against type b hemophilic infection: Act-Hib and Hiberix among children
The article highlights the results of the research carried out at the department of the vaccine prevention of the Scientific center of children's health RAMS to study the efficiency and safety of vaccination against the type b hemophilic infection (Hib-infection). The authors compared two vaccines applied for the prevention of this infection: Act-Hib and Hiberix. They proved similar efficiency, good tolerance and safety of both vaccines. The authors also made up recommendations for optimized vaccination of the children with different health statuses.
Key words: hemophilic infection, vaccination, children.
Вакцинация в современном мире
Наиболее часто заболевают дети до 5-летнего возраста, пик заболеваемости приходится на возраст 6-18 мес (в среднем, на 1 год), реже болеют новорожденные, дети более старшего возраста и взрослые [1].
Клинические проявления гемофильной инфекции типа Ь (НШ-инфекции) чрезвычайно разнообразны. Прежде всего, возбудитель может колонизировать верхние отделы дыхательного тракта без развития манифестной инфекции. В этом случае формируется носительство гемофильной палочки типа Ь. Этот показатель варьируется в зависимости от географического расположения страны и состава населения, но в целом носительство среди взрослых встречается значительно реже, чем среди детей дошкольного возраста. Уровень назофарингеального носительства эпидемически опасной гемофильной палочки типа Ь в домах ребенка Москвы (данные за 2003 г.) составляет 10-40% [2]. Среди инвазивных форм НШ-инфекции половина всех случаев — это бактериальный менингит [3]. Практически треть всех случаев составляют совокупно эпиглоттит и пневмония. Среди остальных форм НШ-инфекции наблюдаются артрит (8%), целлюлит (6%), остеомиелит (2%), бактериемия (2%). Более редкие формы инфекции — перикардиты, абсцессы различной локализации, эмпиема. Нетипируемые штаммы гемофильной палочки способны вызывать конъюнктивиты и инфекции мочевыводящего тракта [4-7].
С учетом практической значимости НШ-инфекции, высокой частоты бактерионосительства, увеличения резистентности НШ к антибиотикам, наличия осложненных форм заболевания и высокой летальности, очевидна медицинская и экономическая целесообразность профилактики этой инфекции. Единственным надежным средством профилактики этой инфекции является активная иммунизация.
По мнению Н. Ре!го!а, лишь несколько вакцин в истории привели к столь значительному падению заболеваемости в течение столь короткого времени, как это сделали конъюгированные НШ-вакцины [8].
По данным Всемирной организации здравоохранения, широкое использование вакцин против гемофильной инфекции в развитых странах привело к почти полной элиминации в этих странах заболеваний, вызванных гемофильной палочкой типа Ь [9, 10].
Основываясь на высокой эффективности вакцин, ВОЗ в 1997 г. рекомендовала включить иммунизацию против гемофильной инфекции в национальные календари вакцинации во всех странах мира, в которых заболевание является актуальным и имеются необходимые финансовые средства [11].
В России прививка против гемофильной инфекции не входит в национальный календарь и является альтернативной. Зарегистрированы и применяются 2 вакцины против гемофильной инфекции типа Ь. Вакцина «Акт-Хиб» (производство Авентис Пастер, Франция) и «Хиберикс» (производство Бельгия, компания ГлаксоСмитКляйн).
В Центре вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья на базе НЦЗД РАМН проводилась работа по обследованию и вакцинации против гемо-фильной инфекции типа Ь детей различных групп здоровья. С информированного согласия родителей на вакцинацию был отобран 81 ребенок: 47 мальчиков (58%) и 34 девочки (42%). Больше всего детей было в возрасте от 1 до 5 лет — 64 ребенка (79%). Младше 1 года было 8 (10%), старше 5 лет — 9 (11%) детей. Все дети были
разделены на группы в зависимости от исходного состояния здоровья. Контрольную группу практически здоровых детей составили 19 (23,5%) пациентов, а группу час-тоболеющих — 13 (16%) детей. Самой многочисленной оказалась группа детей с различными аллергическими заболеваниями — 34 ребенка (42%). Детей с наследственно-генетической патологией было 4 (5%), с заболеваниями мочевыводящих путей — 3 (3,5%), с ЛОР-патологией — 2 (2,5%), с заболеваниями нервной системы —
5 (6%), с эндокринной патологией — 1 ребенок (1,5%). Дети вакцинировались двумя вакцинами: «Акт-Хиб» — 42 ребенка (52%), «Хиберикс» — 39 детей (48%).
При оценке переносимости вакцинации учитывались общие и местные прививочные реакции. Общие реакции на иммунизацию вакциной «Акт-Хиб» отмечались у 28% детей. В основном жалобы были на небольшое недомогание, капризное поведение после вакцинации, субфеб-рильную температуру не более 37,5° (в 21% случаев). Лишь у 7% детей поствакцинальная реакция расценивалась как значительная (температура выше 38°), которая купировалась однократным приемом жаропонижающего средства. Местные реакции в виде покраснения, болезненности в месте инъекции фиксировались у 16% детей, причем только у 2% отмечались сильные реакции. Однозначно связать постпрививочные реакции с вакциной «Акт-Хиб» трудно, так как некоторым детям проводилась сочетанная вакцинация (с вакцинами «Пневмо-23», «Энджерикс В», «Приорикс», «Имовакс Полио» и другими). Наблюдая за детьми, получившими только вакцину «Акт-Хиб» (их было 37), можно отметить, что общие реакции отмечались у 19%, а местные — у 13% пациентов. Важно, что ни одна реакция в этом случае не была значительной. Анализируя переносимость вакцины «Хиберикс», можно отметить, что общие реакции на вакцинацию отмечены у 20% детей, только у 5% они были значительные. Так же, как после иммунизации вакциной «Акт-Хиб», эти реакции проходили после однократного приема жаропонижающего средства. Местные реакции на вакцину «Хиберикс» фиксировались у 15% детей, из них только у 2% реакции были значительные. В основном вакцинация «Хиберикс» проводилась вместе с вакциной «Инфанрикс». Только у
6 детей проводилась моновакцинация «Хибериксом». В этих случаях не было отмечено ни одной реакции на вакцинацию (ни общей, ни местной).
В лаборатории клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии НЦЗД РАМН у вакцинированных детей исследовали иммунный статус в динамике. Непосредственно перед вакцинацией и через 1-2 мес после нее определяли общие иммуноглобулины G, A, M, E, интерлейкины [ИЛ 5, ИЛ 13, фактор некроза опухоли а (ФНО а), интерферон-гамма (ИФН 7)], оценивали содержание прокальцитонина, СРБ. Измеряли титры антител против гемофильной инфекции типа b. Иммуноглобулины и СРБ определяли турбидиметрическим методом на приборе «Clima» (Испания). Концентрацию ИЛ определяли иммуноферментным методом на аппарате «Сапфир» (Россия) с использованием зарубежных реактивов, прокальцитонин — с помощью набора «BRAHMS PCT-Q» (Германия). Антитела против Hib-инфекции (IgG-PRP) выявляли с помощью иммуноферментного набора «Immunozym Hib IgG» (IBL, Hamburg).
Иммунологические показатели оценивали отдельно у мальчиков и девочек, так как при вакцинации возможен половой диморфизм. Для сравнения эффективности и безопасности двух вакцин («Акт-Хиб» и «Хиберикс») эти
показатели также оценивали отдельно для каждой вакцины. Как видно из таблиц 1 и 2, показатели трех классов иммуноглобулинов (в, А, М) у мальчиков не отличались от возрастных норм, значимых изменений (в динамике) не выявлено как при использовании вакцины «Акт-Хиб», так и при использовании вакцины «Хибе-рикс». Имелась лишь тенденция к повышению общего ^ и ^М. Что касается общего ^Е, то у 43 мальчиков (93,5%) он не превышал норму ни до, ни после вакцинации. У 3 мальчиков (6,5%) — два из них прививались вакциной «Хиберикс», один — вакциной «Акт-Хиб» — этот показатель изначально был повышен (у всех троих был поставлен диагноз атопический дерматит). У одного из этих детей цифры общего ^Е превышали норму в 25 раз, в анамнезе он перенес отек Квинке в возрасте
6 мес на введение творога. В динамике ^Е у всех трех детей повысился (на 20-30%, в одном случае в 3,5 раза). Тот ребенок, значение ^Е которого повысилось в 3,5 раза, через две недели после вакцинации перенес ОРИ. Оценивая иммунологические показатели у девочек, можно также отметить, что показатели трех классов иммуноглобулинов (в, А, М) не отличались от нормы (как до, так и после вакцинации), как у девочек, прививаемых вакциной «Акт-Хиб», так и у девочек, прививаемых вакциной «Хиберикс» (табл. 3, 4). Как и у мальчиков, имелась тенденция к увеличению ^ и ^М. Общий ^Е у 30 девочек (91%) был в пределах нормы, в динамике показатель не изменился. У 3 девочек (9%) — две девочки прививались вакциной «Хиберикс», одна — вакциной «Акт-Хиб» — до вакцинации значения ^Е были выше возрастной нормы (все три пациентки страдали атопическим дерматитом, одна из девочек имела в анамнезе
также аллергический сезонный риноконъюктивит). После вакцинации у двух девочек из трех цифры ^Е не повысились, у девочки с риноконъюктивальным синдромом количество ^Е в динамике выросло почти в 2 раза. Важно отметить, что повторный анализ у нее был взят в период обострения аллергического заболевания. Значения интерлейкинов, а также прокальцитонина и СРБ определяли у 22 мальчиков и 16 девочек. Как видно из таблиц 5 и 6, со стороны интерлейкинов (ФНО а, N 7) достоверных изменений на введение вакцины не было отмечено ни у мальчиков, ни у девочек, хотя отмечался довольно выраженный «разброс» индивидуальных показателей. У всех детей показатели ИЛ 5 и ИЛ 13 не отличались от нормы, в динамике не менялись. Уровни прокальцитонина и СРБ на фоне вакцинации у всех детей оставались отрицательными.
Антитела (^^Р) к гемофильной инфекции типа Ь оценивали у 46 мальчиков (табл. 7). У 44 (96%) детей отмечен выраженный иммунный ответ на вакцинацию (выработка антител в оптимальных титрах). Два мальчика иммунного ответа не дали (один ребенок прививался вакциной «Акт-Хиб», второй — вакциной «Хиберикс»). В анамнезе матери обоих детей имели серьезные заболевания, во время беременности находились на гормональной терапии. Иммунный ответ на вакцинацию против НШ-инфекции, как видно из таблицы 8, был выражен у всех 33 девочек (титры антител после иммунизации оказались оптимальными — более 1 мкг/мл). Исходное содержание антител к НШ-инфекции как у мальчиков, так и у девочек до двухлетнего возраста, в основном, было низким. У детей старше двух лет встречались чаще исходные сомнительные и положительные
Таблица 1. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е у мальчиков до и после вакцинации против НПЬ-инфекции вакциной «Акт-Хиб», М ± т
'ё До вакцинации (п = 23) После вакцинации (п = 24)
^ в, мг/% 718,7 ± 56,1 757,1 ± 57,8
^ А, мг/% 65 ± 5 67,2 ± 7,7
^ М, мг/% 102 ± 7,5 105,3 ± 6,7
^ Е (п = 22), МЕ/мл 11,2* ± 4,4 14,2* ± 5,4
Примечание:
р > 0,05 для всех иммуноглобулинов до и после вакцинации; * — п = 22.
Таблица 2. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е у мальчиков до и после вакцинации против НЛЬ-инфекции вакциной «Хиберикс», М ± т
'ё До вакцинации (п = 23) После вакцинации (п = 22)
^ в, мг/% 636,5 ± 47,2 708,2 ± 47
^ А, мг/% 59,6 ± 7,1 58 ± 6,3
^ М, мг/% 92,3 ± 7,1 101 ± 11,7
^ Е, МЕ/мл 16,4* ± 4,5 21,8** ± 5,7
Примечание:
р > 0,05 для всех иммуноглобулинов до и после вакцинации; * — п = 22; ** — п = 21.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 3
Вакцинация в современном мире
Таблица 3. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е у девочек до и после вакцинации против Н1Ь-инфекции вакциной «Акт-Хиб», М ± т
До вакцинации (п = 18) После вакцинации (п = 18)
^ G, мг/% 688,9 ± 10 727,5,3 ± 10,9
^ А, мг/% 73 ± 11,1 73,6 ± 10,5
^ М, мг/% 90,7 ± 9,2 92,9 ± 9,9
^ Е (п = 17), МЕ/мл 19,5 ± 4,9 19,7 ± 4,8
Примечание:
р > 0,05 для всех иммуноглобулинов до и после вакцинации.
Таблица 4. Содержание иммуноглобулинов классов в, А, М, Е у девочек до и после вакцинации против Н1Ь-инфекции вакциной «Хиберикс», М ± т
До вакцинации (п = 15) После вакцинации(п = 15)
^ G, мг/% 616,7 ± 63,2 656,7 ± 65,7
Ig А, мг/% 50,1 ± 8 59,7 ± 10,5
^ М, мг/% 98,9 ± 9,9 115,6 ± 13,8
Ig Е (п = 13), МЕ/мл 12,5 ± 4,8 14,4 ± 7,1
Примечание:
р > 0,05 для всех иммуноглобулинов до и после вакцинации.
Таблица 5. Содержание интерлейкинов (ИЛ) у мальчиков до и после вакцинации против Н1Ь-инфекции, М ± т
Интерлейкины До вакцинации После вакцинации
Цитокины, пг/мл М1 ± т1 (п = 22) М2 ± т2(п = 22)
ФНО а, пг/мл 7,84 ± 0,86 6,77 ± 0,59
ИФН у, пг/мл 1,05 ± 0,19 0,96 ± 0,15
Таблица 6. Содержание интерлейкинов (ИЛ) у девочек до и после вакцинации против Н1Ь-инфекции, М ± т
Интерлейкины До вакцинации После вакцинации
Цитокины, пг/мл М1 ± т1 (п = 18) М2 ± т2(п = 16)
ФНО а, пг/мл 8,34 ± 0,8 8,66 ± 1,47
ИФН у, пг/мл 0,97 ± 0,12 1,15 ± 0,24
Таблица 7. Титр антител против Н1Ь у мальчиков до и после вакцинации
До или после вакцинации Отрицательные показатели (менее 0,15 мкг/мл) Сомнительные показатели (от 0,15 до 1 мкг/мл) Положительные показатели (более 1 мкг/мл)
До вакцинации (п = 46) 11 (24%) 26 (56,5%) 9 (19,5%)
После вакцинации (п = 46) 0 2 (4%) 44 (96%)
Таблица 8. Титр антител против Н1Ь у девочек до и после вакцинации
До или после вакцинации Отрицательные показатели (менее 0,15 мкг/мл) Сомнительные показатели (от 0,15 до 1 мкг/мл) Положительные показатели (более 1 мкг/мл)
До вакцинации (п = 33) 7 (21%) 21 (64%) 5 (15%)
После вакцинации (п = 33) 0 0 33 (100%)
результаты. В то же время, у всех детей (и с низкими цифрами антител, и с более высокими) было отмечено повышение значений антител до максимальных (в соответствии с инструкцией по применению тест-системы). Нами выявлено восемь детей (4 мальчика, 4 девочки) с максимальными значениями антител до вакцинации. Ни у одного из этих детей количество антител в динамике не снизилось и осталось максимальным. Это можно объяснить, по-видимому, тем, что высокие титры антител были связаны не только с перенесенной НШ-инфекцией, но и с перекрестными реакциями с другими штаммами гемо-фильной палочки.
Интересно отметить тот факт, что среди 81 ребенка, участвовавшего в исследовании, было семь детей с редкими видами патологии. Из них 4 пациента имели генетическую патологию: синдром Дауна, фенилкетону-рия, галактоземия, синдром недифференцированной соединительнотканной дисплазии. Кроме того, 1 мальчик двух лет был рожден ВИЧ-инфицированной матерью (ребенок по статусу — ВИЧ-отрицательный). Одна девочка была рождена вследствие ЭКО (от матери с системной красной волчанкой, отцом с онкологической патологией). Ещё у одной отмечался адреногенитальный синдром (с синдромом вирилизации), сольтеряющая форма, оперирована в возрасте 1 года. В основном, эти дети имели сочетанную патологию. Мальчик с синдромом Дауна родился с ВПС, оперирован в грудном возрасте, также страдал атопическим дерматитом. Девочка с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазией относилась к группе частоболеющих детей, имела в анамнезе несколько эпизодов ложного крупа. Мальчик от ВИЧ-инфицированной матери наблюдается у аллерголога по поводу атопического дерматита. Девочка, родив-
шаяся в следствие ЭКО, также страдает атопическим дерматитом. Все дети перенесли вакцинацию хорошо. Жалобы на небольшое беспокойство в течение 2-3 дней было отмечено только у девочки с фенилкето-нурией, остальные дети жалобы в поствакцинальный период не предъявляли. Иммунологическое исследование показало, что значения общих иммуноглобулинов и цитокинов не отличались от показателей у других детей ни до, ни после вакцинации. Уровни СРБ и прокальцито-нина оставались отрицательными в динамике. Все дети продемонстрировали выраженный иммунный ответ на вакцинацию, антитела против НШ-инфекции оказались в оптимальных титрах — более 1 мкг/мл.
Таким образом, полученные данные показывают, что обе вакцины, применяемые для профилактики гемо-фильной инфекции типа Ь, обладают одинаковой эффективностью, безопасны, хорошо переносятся детьми даже с различными видами патологии, дают высокий иммунный ответ практически у всех детей (по нашим данным, у 98%). Поэтому обе вакцины можно применять у детей, начиная с трехмесячного возраста. Дети, рожденные от матерей, получавших гормональную терапию во время беременности (в нашем наблюдении — по поводу рака щитовидной железы — в первом случае и повторного невынашивания беременности — во втором случае), нуждаются в дополнительном обследовании до вакцинации. В связи с тем, что у 8 детей (10%) с максимальными исходными значениями антител после вакцинации не произошло их снижения, мы считаем возможным прививать детей без предварительного исследования титра антител, так как, скорее всего, эти значения вызваны перекрестными реакциями с другими штаммами гемофильной палочки.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Платонов А.Е., Королева И.С., Платонова О.В. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2006. — № 4. — С. 36-43.
2. Королева И.С., Лыткина И.Н., Чистякова Г.Г. и др. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. — № 3. — С. 15-19.
3. CDC (Центр по контролю заболеваемости США): Haemophilus influenzae type b. http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/hib.pdf.
4. CDC; WHO V&B/ 02.18 http://www.who.int/vaccines-docu-ments/DocsPDF02/www696.pdf.
5. WHO. Haemophilus influenzae type B vaccine: Immunization, Vaccines and Biologicals. 2003. WHO/OMS. www.who.int/vac-cines/en/haeflub.shtml.
6. Демина А.А., Спирихина Л.В., Королева И.С. и др. Эпидемиологические особенности менингитов, вызванных Haemophilus influenzae типа b // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. — № 4. — С. 36-40.
7. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., Иванова В.В. и др. Проблемы диагностики, клиники и лечения менингитов, вызванных
гемофильной палочкой типа b // Сб. трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae типа b». — М., 1998.
8. Peltola H. Woridwide Haemophilus influenzae type b Disease at the Beginning of the 21st Century: Global Analysis of the Disease Burden 25 Years after the Use of the Polysaccharide Vaccine and a Decade after the Advent of Conjugates // Clin. Microbiol. Rev. — 2000. — № 13. — P. 302-317.
9. Mulholland K., Adegbola R., Usen S. et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants // The Lancet. — 1997. — № 349. — Р. 1191-1197.
10. The Pan American Health Organization P Haemophilus influenzae type b: Epidemiology and Prevention: PAHO.
11. Global Programme for Vaccines and Immunization. WHO Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines // Weekly Epidemiol. Rec. — 1998. — V. 73. — P. 64.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 3
