CC BY
81
УДК 616.9 ББК 55.14
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ ПЕРВИЧНОЙ ЭПШТЕЙН-БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ЕЕ РЕАКТИВАЦИИ У ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
М.В. АНТОНОВА, ФГБОУВО Тюменский ГМУМинздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: antonovamariav@mail.ru. Э.А. КАШУБА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: infect-tgma@mail.ru. Т.Г. ДРОЗДОВА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: infect-tgma@mail.ru. О.А. ЛЮБИМЦЕВА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: loa 1975@mail.ru. Л.В. ХАНИПОВА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: ludainf03@rambler.ru. Н.В. ОГОШКОВА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: onw13051978@mail.ru Ю.С. ЧЕХОВА, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, Россия
e-mail: doktor-ch@bk.ru.
Аннотация
Работа посвящена изучению особенностей клинико-лабораторного течения Эпштейн-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза при первичной и реактивации инфекции у детей различных возрастных групп. В исследование было включено 152 ребенка с лабораторно подтвержденным диагнозом. Выявлено, что манифестные формы инфекционный мононуклеоз примерно в 1/3 случаев обусловлены реактивацией вируса, а первичная ВЭБ-инфекция у детей 3-6 лет характеризуется большей выраженностью основных проявлений заболевания.
Ключевые слова: инфекционные мононуклеоз, первичная Эпштейн-Барр вирусная инфекция, реактивация Эпштейн-Барр вирусной инфекции, дети.
Актуальность. Эпштейн-Барр вирус (ВЭБ) обладает широким тканевым тропизмом, способностью поддерживать латентную инфекцию в организме пожизненно с возможностью периодической реактивации. Эти свойства являются уникальными для всех герпесвирусов и позволяют им распространяться в популяции практически повсеместно [2, 3, 5, 8]. При этом инфекция, вызванная Эпштейн-Барр вирусом, относится к одной из наиболее распространённых [6, 9]. Заболеваемость ВЭБ в разных странах мира колеблется от 35 до 45 случаев на 100 тыс. населения и является довольно высоким показателем.
Несмотря на то, что клинические проявления ВЭБ инфекционного
мононуклеоза (ИМ) описаны подробно, а течение заболевания в настоящее время остается классическим, в литературе
недостаточно работ, посвященных ВЭБ инфекции с позиций длительности пребывания вируса в организме [8]. Развернутая клиническая картина синдрома ИМ при первичном инфицировании (ПИ) ВЭБ развивается в 25-75% [5]. Напротив, реактивация (РИ) в подавляющем большинстве случаев остается незамеченной и, согласно, ряду работ, протекает манифестнов основном у детей первых лет жизни [1, 4, 8, 10].
Цель исследования. Сравнительная характеристика клинического течения инфекционного мононуклеоза у детей, вызванного первичной Эпштейн-Барр вирусной инфекцией и ее реактивацией.
Методы. В исследование было включено 152 ребенка в возрасте от 1 до 17 лет с ВЭБ инфекционным мононуклеозом,
находившихся на стационарном лечении в
Областной инфекционной клинической больнице г. Тюмень, (ГБУЗ ТО ОИКБ) в период с 2009 по 2013 годы. Верификация диагноза основывалась на клинических и серологических методах диагностики. Наблюдение за детьми осуществлялось во время их пребывания в стационаре. Критериями включения в исследование служили наличие симптомокомплекса инфекционного мононуклеоза, активной ВЭБ-инфекции, возраст от 1 до 17 лет, а также информированное согласие законного представителя. Критериями исключения являлись отсутствие маркеров ВЭБ-инфекции, обнаружение маркеров активности других герпес-вирусов, наличие сопутствующей соматической патологии в стадии обострения, отказ законных представителей от участия в исследовании.
Комплексное исследование включало в себя динамическое клиническое наблюдение, анализ результатов лабораторных (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) и инструментальных методов исследования (УЗИ органов брюшной полости).
Для этиологической диагностики инфекционного процесса использовали иммуноферментный анализ (ИФА) с определением в крови пациентов антител классов IgM и IgG к капсидному антигену вируса (VCA), класса IgG к раннему антигену (EA) и IgG к ядерному антигену (EBNA). Методика проводилась на тест-системах фирмы "Вектор-Бест" (пр-во г. Новосибирск, РФ). При обнаружении у ребенка антител VCA IgM, VCA IgG, EA IgG и отсутствии EBNA IgG диагностировалась первичная инфекция. Случаи мононуклеоза у детей, имевших диагностические титры EBNA IgG (оптическая плотность более 0,5), расценивались как реактивация инфекции.
Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютерах серии Pentium с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exel for Windows 2010, Statistica 6,0. Использовались параметрические и непараметрические методы с указанием средних величин и среднеквадратичного отклонения (формат М±о). При соблюдении условий нормальности распределения и равенства дисперсий для оценка различий между средними применяли t-критерий. При
несоблюдении условий нормальности -непараметрические критерии: и-тест Манна-Уитни.
Результаты. Исходя из профиля антител, установлено, что клинические проявления ИМ в 27,6% случаев были связаны с реактивацией ВЭБ. Было сформировано 2 группы пациентов. В I группу вошли дети с первичной ВЭБ инфекцией, (п=110). II группу составили пациенты с реактивацией ВЭБ и клиникой ИМ (п=42). При этом в анамнезе детей с РИ не было указаний на перенесенный ранее ИМ, что свидетельствовало о реализации у них первичной инфекции в виде атипичных и субклинических форм, а, возможно, о перинатальном контакте.
Установлено, что среди детей с ПИ на долю мальчиков пришлось 53,6%, девочек -46,4%, тогда как при РИ количество девочек незначительно превышало (54,8% против 45,2% соответственно) (табл. 1).
Анализ возрастных особенностей показал, что пиком регистрации ИМ явился период с 3 до 6 лет. Так, в I группе кол-во детей этого возраста составило 37,3±4,6%, во II группе -57,1±7,6%, соответственно. При этом реактивация ВЭБ среди детей младше года не регистрировалась вовсе. Постепенно заболеваемость ИМ в обеих группах снижалась. Однако небольшой подъем в возрасте 13-18 лет наблюдался среди детей с ПИ (р<0,05), что, вероятно, связано с увеличением количества межличностных контактов у детей данной группы и сменой социальных коллективов (окончание школы, поступление в профессиональные учебные учреждения) и соотносится с известными нам литературными данными (табл. 1).
Была проведена оценка клинико-лабораторных критериев тяжести [7]. Установлено, что все обследованные дети переносили ИМ в легкой или средней степени тяжести. Отмечено, что ИМ ярче протекал у детей старше 1 года. Установлено статистически значимое более тяжелое течение заболевания у детей с первичной ВЭБ в сравнении с реактивацией в возрастных группах 1-3, 3-6 и 7-12 лет (р<0,05) (табл. 1).
В связи с тем, что при анализе особенностей клинико-лабораторных
синдромов максимально выраженные различия были установлены среди детей до 3
лет, 3-6 лет и старше 7 лет, было проведено объединение пациентов по данным возрастным группам.
У детей младше 3 лет в I и II группе исследования степень выраженности и продолжительность лихорадочно-
интоксикационного синдрома была сопоставима (9,7±0,7 и 10,9±1,2 соответственно). При этом остальные синдромы ИМ при ПИ развивались чаще, и протекали ярче. Статистически значимо эта тенденция прослеживалась в отношении синдрома тонзиллита (p<0,05), который у детей с ПИ характеризовался умеренным увеличением миндалин с появлением на них обильных пленчатых налетов в 30,8% случаев, сохраняющихся на протяжении 5,6±0,6 дней. В сравнении, при реактивации ни у одного из детей гипертрофия миндалин не достигала III степени, в 56% случаев на
них появлялись умеренные островчатые налеты, исчезающие через 2,9±1,1 суток после начала специфического лечения в стационаре. Проявления аденоидита у детей с ПИ и РИ заключались в нечастом развитии храпа во сне (55% и 22,2% соответственно). Эти изменения наблюдались в течение 8,7±1,2 и 8,2±2,6 дней. У 61,5% и 77,8% детей размер лимфоузлов шейной группы не превышал 1,0см, частота формирования "пакетов" лимфоузлов составляла 30% и 22,2% у детей с ПИ и РИ. Гепатолиенальный синдром характеризовался незначительным увеличением размеров печени и селезенки до +1,8±0,2 см и +1,0±0,2 см из-под края реберной дуги у детей с ИМ, вызванным первичной ВЭБ. У пациентов с реактивацией эти изменения были выражены незначительно: +1,2±0,2 см и +0,3±0,1 см.
Таблица 1
Тяжесть течения инфекционного мононуклеоза у детей с учетом длительности инфицирования ВЭБ
возрастные группы ПИ (I группа) кол-во РИ (II группа) кол-во
всего б (5,5±2,17%)* 4 2 0 (0%)* 0 0
< 1 годаЛ легкая степень тяжести
средняя степень тяжести
всего 34 (30,8±4,4%) 18 1в 9 (21,4±6,3) 6 3
1-3 годаЛ легкая степень тяжести
средняя степень тяжести
всего 41 (37,3±4,б%)* 1O З1 24 (57,1±7,6%))* 16 8
3-6 летЛ легкая степень тяжести
средняя степень тяжести
всего 13 (11,8±3,4%) 4 9 8 (19,1±6,1%) 5 0
7-12 летЛ легкая степень тяжести
средняя степень тяжести
всего 16 (14,6±3,4%)* З 1З 1 (2,4±2,4%)* 1 0
> 13 летЛ легкая степень тяжести
средняя степень тяжести
Всего 110 42
* - статистически значимые различия, р<0,05
А - возрастные группы составлены согласно классификации Н.П. Гундобина.
У детей дошкольного возраста независимо от длительности инфицирования ВЭБ более чем в половине случаев развивалась фебрильная или высокая лихорадка (53,7% и 69,6%). Нормализация температуры тела отмечалась в среднем на 7
сутки (7,6±0,6 и 7,4±1,0), а остальные проявления интоксикационного синдрома угасали через 10 дней (9,7±0,7 и 10,9±1,2).Синдром тонзиллита заключался в увеличении размеров небных миндалин до 3 степени гипертрофии примерно в 1/4 случаев
(24,4% и 25,0%) и появлении на них обильных, пленчатых налетов (29,3% при ПИ и 4,2% при РИ, р<0,05), сохранявшихся на фоне лечение в течение 5,17±0,57 дней (р<0,05).Установлено, что при первичной ВЭБ-инфекции у дошкольников развивался длительно протекающий, в течение 12,7±1,0 дней, аденоидит с более частым появлением храпа во сне (в 58,5% случаев в сравнении со II группой - 29,2%,р<0,05). Реакция лимфатических узлов заключалась в их увеличении в области шеи по типу "пакетов" более чем у половины пациентов (53,7%, р<0,01). Отклонения от возрастных норм размеров печени и селезенки были больше, чем у детей других возрастных групп и сверстников с РИ. Степень выступания печени из-под края реберной дуги при первичном инфицировании ВЭБ составляла 2,5±0,2 см в сравнении с 1,7±0,2 см при реактивации (р<0,01). Купирование этих изменений происходило через 23,3±1,4 и 16,0±1,8 дней соответственно. Размеры селезенки у пациентов с ПИ составили +1,8±0,3см, при РИ - 0,5±0,2см (р<0,001). Спленомегалия переставала отмечаться через 16,0±1,8 и 5,1±1,8 суток соответственно (р<0,001).
Таким образом, у детей 3-6 лет при ПИ и РИ было зафиксировано наибольшее количество статистически значимых различий в клинических проявлениях ИМ, заключающееся в более тяжелом и длительном течении Эпштейн-Барр вирусной инфекции у детей при первичном инфицировании. Эти различия, вероятно, связаны с физиологическим иммунным дисбалансом в организме детей данной возрастной категории и высокой активностью ВЭБ после заражения.
У школьников в сравнении с детьми младшего возраста независимо от стадии ВЭБ-инфекции повышение температуры тела свыше 39,10С отмечалось реже (ПИ -30,8%, РИ - 33,3%), при том, что общая продолжительность интоксикационного синдрома оставалась сопоставимой (ПИ -11,3±1,3 сут, РИ - 8,1±1,1 сут). При ПИ длительность и степень выраженности тонзиллита была сопоставима с клиникой у детей дошкольного возраста, а при РИ этот синдром был выражен в наименьшей степени. Это заключалось в незначительной гипертрофии небных миндалин с
обнаружением на них в течение 3,5±1,3 дней скудных налетов. Клинические проявления аденоидита у детей старше 7 лет были наименее яркими (храп во сне беспокоил в 13,8% и 11,1% случаев при первичной и реактивации инфекции, статистически значимо при РИ, р<0,01) и купировались быстро (через 7,3±0,9 и 3,1±1,6 суток соответственно). Установлено, что лимфаденопатия со значительным увеличением лимфоузлов шейной группы чаще была характерна для детей старше 7 лет с ПИ (р<0,01). Увеличение размеров печени у детей I и II группы было сопоставимо, однако при РИ эти изменения нивелировались раньше (11,9±2,9 дней, р<0,05 в сравнении с детьми младшего возраста). Спленомегалия в данной возрастной группе была самой незначительной и регистрировалась в течение непродолжительного периода времени. Статистически значима эта тенденция была при РИ (р<0,05).
В результате анализа лабораторных показателей установлено, что для ПИ были характерны следующие статистически значимые изменения, наиболее ярко проявившиеся у детей 3-6 и старше 7 лет: высокий лейкоцитоз (15,5±1,1*109/л у детей 3-6 лет), большее относительное содержание лимфоцитов (61,6±3,1% и 65,03±2,0% в возрастных группах 3-6 и старше 7 лет соответственно) и атипичных мононуклеаров (19,1±2,2% и 23,3±3,2% соответственно), умеренная ферментемия (у детей 3-6 лет АлТ 109,7±33,9Ед/л, АсТ 105,9±23,3Ед/л; старше 7 лет АлТ 102,2±19,2Ед/л, АсТ 88,2±17,1 Ед/л) и повышение уровня тимоловой пробы (7,6±0,6Ед и 11,9±2,9Ед соответственно). При РИ отмечались следующие особенности: более высокое СОЭ (31,8±3,1мм/час у детей 3-6 лет, 31,1±5,5мм/час у детей старше 7 лет), большее содержание нейтрофилов (45,0±4,4*109/л и 56,2±5,6*109/л соответственно), тенденция к тромбоцитозу (302,2±37,6*109/л у детей до 3 лет), нормальные показатели биохимического анализа крови.
Таким образом: 1. Манифестные формы инфекционного мононуклеоза Эпштейн-Барр вирусной этиологии у детей примерно в 1/3 случаев (27,6%) обусловлены реактивацией вируса.
2. Клинически выраженная реактивация Эпштейн-Барр вируса возникает чаще у детей младшего возраста (46%).
3. Развитие клиники инфекционного мононуклеоза на фоне первичной Эпштейн-Барр вирусной инфекции наблюдается преимущественно у детей младше 3 лет (51%) и в подростковом периоде (14%).
4. Первичная ВЭБ-инфекция характеризуется большей выраженностью основных проявлений заболевания: лимфаденопатии, экссудативного тонзиллита, аденоидита, гепатолиенального
синдромов, вплоть до развития цитолиза и, в ряде случаев, желтушных форм, наиболее ярко протекающих в возрасте 3-6 лет. 5. Меньшая выраженность основных симптомокомплексов при реактивации Эпштейн-Барр вирусной инфекции, в частности небольшое содержание либо полное отсутствие атипичных
мононуклеаров, может приводить к недостаточной диагностике подобных случаев, а, следовательно, отсутствию адекватного диспансерного наблюдения за такими детьми.
Список литературы
1. Андреева А.А. Клинико-иммунологические особенности течения инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей и иммунокоррекция кипфероном // Автореф. дис. ... канд.мед.наук. Красноярск, 2006. - 24с.
2. Антонова М.В. Клинические картина инфекционного мононуклеоза Эпштейн-Барр вирусной этиологии в возрастном аспекте/ М.В. Антонова, О.А. Любимцева, ЭА. Кашуба и др.// Академический журнал Западной Сибири. - 2014. - Т. 10. №5 (54). - с. 65-66.
3. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека/В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков - СПб.: "СпецЛит", 2006. - 301 с.
4. Левина А.С. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирующих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей //Автореф. дисс.... канд. мед.наук. СПб. - 2006. - Т. 22. - с. 14.
5. Львов Н.Д. Ключевые вопросы диагностики Эпштейна-Барр вирусной инфекции / Н.Д. Львов, Е.А. Дудукина/ Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2013. - №3. - с. 24-32.
6. Симованьян Э. Н. Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения/ Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, А.М. Сарычев и др. // ConsilsumMedicum. - 2006. - Т. 8. №2.
7. Тимченко В.Н. Клинико-лабораторные критерии тяжести и принципы терапии острого инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей / В.Н. Тимченко, С.Л. Баннова, А.В. Федорова и др. //Педиатр. - 2015. - Т. 6. № 4. - с. 147-153.
8. Хмилевская С.А. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз: клинико-динамические особенности различных вариантов инфекции/ С.А. Хмилевская // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 10. №3. - с. 570-574.
9. Bornkamm G.W., Hammerschmidt W. Molecular virology of Epstein-Barr virus / G.W. Bornkamm, W. Hammerschmidt // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2001. - Т. 356. №1408. -p. 437-459.
10. Stowe R.P. Herpesvirus reactivation and socioeconomic position: a community-based study/R.P. Stowe, M.K. Peek, N.A. Perez et al. // J Epidemiol. Community Health. - 2010. - V. 64. - p. 666-671
COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF THE CLINICAL COURSE AND LABORATORY PARAMETERS OF THE PRIMARY AND REACTIVATION OF EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION IN CHILDREN OFDIFFERENT AGES GROUPS
M.V. ANTONOVA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: antonovamariav@mail.ru.
E.A. KASHUBA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: infect-tgma@mail.ru
T.G. DROZDOVA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: infect-tgma@mail.ru O.A. LYUBIMTSEVA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: loa 1975@mail.ru.
L.V. KHANIPOVA, TSMU, Tyumen, Russia
e-mail: ludainf03@rambler.ru. N.V. OGOSHKOVA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: onw13051978@mail.ru.
Yu.S. CHEKHOVA, TSMU, Tyumen, Russia e-mail: doktor-ch@bk.ru
Abstract
We researched the course of Epstein-Barr virus infectious mononucleosis in 152 children aged from 1 up to 17 years old. In 1/3 cases the disease was associated with reactivation of the virus. We revealed that the primary EBV infection in children of 3-6 years characterised by a greater severity of the major manifestations of the disease.
Keyword: infectious mononucleosis, primary Epstein-Barr virus infection, reactivation of Epstein-Barr virus infections, children.
