CC BY
39
А.М. Чернявский, А.В. Фомичев, М.А. Чернявский, П.М. Ларионов, В.Ю. Бондарь*, Д.С. Сергеевичев
Сравнительная характеристика эффективности методов непрямой реваскуляризации миокарда в хирургии ишемической болезни сердца
ФГБУ «ННИИПК
им. акад. Е.Н. Мешалкина»
Минздрава России,
630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, journal@meshalkin.ru * Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии, 680009, Хабаровск, ул. Краснодарская, 2 В
УДК 616.12 ВАК 14.01.26
Поступила в редакцию 27 марта 2012 г.
© А.М. Чернявский,
A.В. Фомичев,
М.А. Чернявский,
П.М. Ларионов,
B.Ю. Бондарь,
Д.С. Сергеевичев, 2013
Представлена сравнительная оценка эффективности методов непрямой реваскуляризации: трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации и сочетанной методики имплантации моно-нуклеарной фракции красного костного мозга в лазерные каналы при хирургическом лечении ишемической болезни сердца. Оценка эффективности выполнялась через 2 нед., 6, 12 и 36 мес. после операции на основании данных эхокардиографии, перфузионной сцинтигра-фии с технетрилом. По результатам исследования наиболее эффективной в плане реваскуляризации миокарда является имплантация мононуклеарной фракции красного костного мозга в лазерные каналы. Отмечается более значимое снижение функционального класса стенокардии, более выраженное улучшение перфузии миокарда и сегментарной сократимости миокарда. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; трансмиокардиальная лазерная ревас-куляризация; мононуклеарная фракция аутологичного костного мозга.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность остаются наиболее значимыми проблемами системы здравоохранения. Только в США живут около
7,1 млн людей после инфаркта миокарда (ИМ) и 4,9 млн с сердечной недостаточностью [2]. Общепризнанными методами реваскуляризации на данный момент являются аортокоронарное шунтирование (АКШ) и ангиопластика со стентированием коронарных артерий. Однако, по данным зарубежных авторов, по меньшей мере в 25% случаев применение данных методов ограничено вследствие малого диаметра сосудов, диффузного и/или дистального поражения коронарного русла. Поэтому внимание хирургов вновь обращается к альтернативным (непрямым) методам реваскуляризации, в том числе лазерным и клеточным технологиям. Однако на данный момент не существует единого мнения об эффективности того или иного метода, а также их влиянии на процессы ангио- и васкулогенеза. Цель исследования - сравнение эффективности методов трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации (ТМЛР) и имплантации мононуклеарной фракции аутологичного красного костного мозга (МФ ККМ) в лазерные каналы при хирургичес-
ком лечении ИБС с диффузным и дистальным поражением коронарного русла.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено проспективное слепое рандомизированное исследование 134 больных ИБС с диффузным и/или дистальным поражением коронарных артерий. Все пациенты обследовались, оперировались в клинике ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина. В зависимости от характера хирургического вмешательства были сформированы три группы.
Первая группа включала 83 пациента. Всем больным этой группы была выполнена операция прямой реваскуляризации миокарда (аутовенозное аортокоронарное шунтирование и маммарокоронарное шунтирование) в сочетании с ТМЛР миокарда с использованием полупроводникового лазера «1,56-ИРЭ-Полюс».
Пациентам второй группы (п = 35) выполнена операция прямой реваскуляриза-ции миокарда в сочетании с имплантацией МФ ККМ в лазерные каналы. Контрольную группу составили 16 больных. Всем пациентам этой группы выполнена только операция прямой реваскуляризации миокарда.
Таблица 1
Общая характеристика исследуемых групп * достоверность различий между III и I,
II группами
Группа Возраст, лет ФК стенокардии (ССБ) ФК (ЫУНА) ФВ ЛЖ, %
Первая (п = 83) 56,8±0,9 3,2±0,09 3,1 ±0,9 54,7±8,4
Вторая (п = 35) 55,9±6,9* 3,1+0,81* 3,0+0,95* 55±10,4*
Третья (п = 16) 55±8,77* 2,8±0,2* 2,9±0,86* 49±14,5*
Рис. 1.
Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация с использованием полупроводникового лазера. Зеленый луч света - прицеливание в месте выполнения канала.
Все пациенты были сопоставимы по возрасту, функциональному классу (ФК) стенокардии, сердечной недостаточности и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
По данным коронарографии, у 37 пациентов отмечалось диффузное поражение коронарного русла, у 34 больных дистальное поражение коронарных артерий, диффузное и дистальное поражение выявлено у 42 пациентов, у 21 пациента обнаружены мелкие нешунтабельные артерии. По данным анамнеза, 30 больных II группы перенесли ИМ в разные сроки до операции (85,7% больных), подтвержденный клинико-инструментальными методами исследования. При обследовании у 17,1 % пациентов помимо измененных коронарных артерий имелось атеросклеротическое поражение еще одного сосудистого бассейна. Кроме этого, из сопутствующей патологии у 114 больных (85,7%) отмечена артериальная гипертензия, у 7 (5,7%) - сахарный диабет различной степени тяжести. Нарушения мозгового кровообращения отмечены у 11 больных (8,6%). У 11 больных (8,6%) имелась желудочковая экстрасистолия, у 4 - суправентрикуляр-ная экстрасистолия, у 3 - фибрилляция предсердий.
Для выполнения лазерной реваскуляризации использовался полупроводниковый лазер: модель ЛС-1,56 мкм -«ИРЭ-Полюс» с длиной волны 1,56 мкм. При выполнении трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации миокарда после пришивания дистальных анастомозов создавали 10-40 сквозных лазерных каналов (в среднем - 25,5±0,8) в перирубцовой зоне миокарда из расчета 1 канал на 1 см2 (рис. 1). При выполнении сочетанного метода непрямой реваскуляризации выполнялось формирование 5-7 радиально расходящихся из одной точки каналов-депо в участках миокарда, где невозможно было провести прямую реваскуляризацию. Далее производилось введение взвеси клеток костного мозга, с
целью создания замкнутой полости на устье каналов накладывался кисетный шов (рис. 2). Среднее количество введенных клеток составило 25,9±23,8 млн. Лазерное излучение подводилось через кварцевые световоды диаметром 0,4 мм в импульсном режиме, мощностью 8 Вт, длительность импульса 20 мс, интервалами 20 мс.
Для выделения мононуклеарной фракции производили забор аутологичного костного мозга из костей таза. Принцип метода выделения клеток был основан на различии в плотности форменных элементов крови.
Контрольное обследование выполняли через 2 нед.,
6 мес., 12 мес. и 3 года после операции. Обследование включало клинические и инструментальные методы. Клинический статус пациента оценивался на основании динамики ФК стенокардии (CCS), ФК сердечной недостаточности ^УНА), 6-минутного теста ходьбы. Для оценки динамики перфузии миокарда выполнялась планарная сцинтиграфия миокарда с 99тТс-Технетрилом (в покое и нагрузочная). Для контроля влияния на глобальную и сегментарную сократительную способность миокарда выполнялась трансторакальная эхокардиография.
Полученные результаты обрабатывались с помощью программы <6ТАТБТ1СА 6». Учитывая нормальное распределение выборок, использовали Т-критерии для независимых и зависимых выборок, коэффициент корреляции Пирсона. Данные представлены в виде М±т (среднее значение ± стандартная ошибка). Значение р<0,05 считали статистически достоверным.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Повышение эффективности реваскуляризации при помощи непрямых методов должно сопровождаться улучшением клинического статуса пациента, в част-
Рис. 2.
Схема формирования лазерных каналов при выполнении сочетанной методики реваскуляризации: а - поперечный срез стенки ЛЖ в области лазерного канала; б - зона реваскуляризации; в - имплантация МФ ККМ.
Рис. 3.
Динамика ФК стенокардии у пациентов исследуемых групп (ТМЛР - группа лазерной реваскуляризации, ТМЛР+МФ -группа имплантации мононуклеарной фракции в лазерные каналы, АКШ - группа изолированного аортокоронарного шунтирования).
3,5
2,5
1,5
0,5
ТМЛP
ТМЛP+МФ
АКШ
Исходно ■ 6 мес. ■ 12 мес. ■ 3 года После операции
ности - уменьшением степени выраженности стенокардии напряжения. Все пациенты поступали в клинику с исходно высокой степенью ФК стенокардии. В первой группе ФК стенокардии составил 3,2±0,09, второй -
3,1 ±0,81, в контрольной группе - 2,8±0,2. Через 6 мес. средние значения ФК в первой группе снижались до 1,3±0,15, во второй до 1,7±0,01, в группе контроля - до 2±0,02.
К 12 мес. после операции в группе сочетанного метода непрямой реваскуляризации установлено резкое снижение ФК стенокардии, более значимое в сравнении с контролем. Эта тенденция была прослежена до 3 лет в обеих группах непрямой реваскуляризации (рис. 3).
Оптимизация кровоснабжения гибернированных участков миокарда предполагает улучшение локальной сократимости ЛЖ и, соответственно, снижение ФК (МУНА) и повышение толерантности к физической нагрузке.
Через 6 мес. после операции ФК сердечной недостаточности (МУНА) достоверно снижался во всех группах пациентов относительно исходного уровня. Через 6, 12 и 36 мес. после операции в группе с имплантацией МФ ККМ в лазерные каналы показатели сердечной недостаточности были достоверно ниже, чем в группе контроля. В I группе достоверное снижение относительно группы контроля происходило только через 12 и 36 мес.
Толерантность к физической нагрузке при проведении теста 6-минутной ходьбы достоверно возрастает через 6 мес. как после прямой, так и непрямой реваскуляризации. Толерантность к физической нагрузке в I и II группах через 6, 12, 36 мес. была достоверно выше по сравнению с группой контроля (табл. 2).
Восстановление кровоснабжения и функции гибер-нированного миокарда отразилось и на динамике показателей глобальной сократимости ЛЖ. Фракция выброса ЛЖ значимо увеличивалась в группах непрямой реваскуляризации по сравнению с исходными значениями через 6, 12, 36 мес. после операции.
В группе контроля ФВ после операции практически не менялась и через 6, 12, 36 мес. оставалась достоверно ниже, чем в первой и второй группах (табл. 3).
При оценке перфузии миокарда наибольший интерес представляла динамика не только преходящего, но и стабильного дефекта перфузии (СДП), отражающего преимущественно необратимые рубцовые изменения миокарда (табл. 4). В I и II группах наблюдается снижение как стабильного, так и преходящего дефектов перфузии (ПДП) в ближайшем и отдаленном послеоперационных периодах.
а
в
3
2
0
Таблица 2
Результаты теста 6-минутной ходьбы у обследованных пациентов до операции и через 6,12 мес. и 3 года в группах пациентов с различными вариантами реваскуляризации
Группа
До операции
После операции через 6 мес. 12 мес.
3 года
I 330,7±12,03 369±13,9S*a 372,3±11,6*л 370±12,7*л
II 313,7±3,03 375±13,9S*a 375,3±4,3*л 376±13,6*л
III 305,9±12,13 310,5±11,7* 309,7±12,2* 309±3,1*
р<0,05 достоверность различий с: * исходными значениями в группе; Л группой контроля (III группой)
Таблица З Группа До операции После операции через
Показатели ФВ ЛЖ (%) 2 нед. 6 мес. 12 мес. 3 года
в группах пациентов I 52,7±1,1 54,0±1,2 59,3±1,3*л 60,1 ±1,3*л 59,4±1,4*л
с различными II 51,0±2,4 53,0±3,3 5S,7±3,0*A 5S,6 ±2^*л 5S,9±1,S^
вариантами III 49,0±1,4 49,6±2,2 47,S±1,3 4S,1±1,4 46,S±6,6
р<0,05 достоверность различий с: * исходными значениями в группе; л группой контроля (III группой)
Таблица 4
Показатели СДП и ПДП по данным сцинтиграфии миокарда с 99тТс у пациентов с ИБС после операции АКШ в сочетании с различными вариантами реваскуляризации
Дефект пер- Группа До операции После операции через
фузии, % 2 нед. 6 мес. 12 мес. 3 года
Общий I 42,0±1,3 32,0±1,1* 27,0±1,1*л 23,3±1,2*л 23,6±1,2*л
II 40,3±3,5 24,3±5,3*л 1S,0±1S*^ 17,0±1,2*л 17,S±2,4*л
III 42,0±1,3 34,0±1,5* 34,7±2,5 34,S±2,3 3S,0±2,0
I 30,0±2,0 21,0±1,3*л 15,0±1,3*л 12,0±1,1*л 12,0±2,1*л
Преходящий II 30,5± 10,7 19,1±9,7*л 15,2±9,5*л 14,2±5,6*л 15,0±4,9*л
III 34,2±1,7 2S,0±1,3* 29,0±1,9 2S,S±1,4 31,2±1,S
Стабильный I 12,0± 1,1 11,0±0,9л 12,0±1,2л 11,3±1,3л 11,4±1,1л
II 9,S±6,97 5,2±6,07*л 2,S±4,3*л 2,S±3,4*л 2,S±1,3*л
III 9,S±0,4 7,5±0,S 5,7±0,9 6,0±0,5 7,2±0,9
р<0,05 достоверность различий с: * исходными значениями в группе; л группой контроля (III группой)
В контрольной группе положительная динамика выявлена лишь в ближайшем послеоперационном периоде.
С учетом значимой разницы в количестве имплантируемых мононуклеарных клеток проведен анализ перфузии миокарда в зависимости от количества имплантируемых клеток. Выявлена обратная зависимость (г = -0,8; p<0,05) между количеством введенных клеток и размером ПДП. Следовательно, при увеличении количества клеток отмечается уменьшение ПДП (рис. 4). Кроме того, выявлена значимая отрицательная корреляция между изменением СДП в области воздействия и количеством имплантируемых клеток (г = -0,8; p<0,05) (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем исследовании показано достоверное снижение ФК стенокардии (CCS) в отдаленные сроки после выполнения непрямой реваскуляризации. Подобные результаты были получены и другими исследователями. Так, по данным O.H. Frazier с соавторами [8], средний класс стенокардии у больных снизился с 3,7±0,3
до 2,4±0,9 и 1,7±0,8 через 3 и 6 мес. после операции ТМЛР. Недавний метаанализ 17 клинических испытаний чрескожной ТМЛР у 1 213 пациентов также показал, что ТМЛР приводит к существенному снижению класса стенокардии через 12 мес. после операции [10]. Поскольку динамика снижения ФК стенокардии сохраняется и в отдаленном периоде, есть основания предполагать, что именно непрямая реваскуляризация способствует улучшению клинического статуса пациентов.
В нашем исследовании у пациентов в отдаленные сроки после операции достоверно значимо увеличивалась ФВ ЛЖ в группах с непрямой реваскуляризацией к 6 мес. после операции без тенденции к позитивной динамике в группе пациентов с «изолированным» АКШ. Не все исследователи говорят об улучшении контрактильной способности миокарда после операции ТМЛР [4, 8, 9, 14, 15], однако имеются отдельные исследования, подтверждающие положительное влияние клеточной терапии на ФВ ЛЖ после операции АКШ. Е. Оді^ сообщил, что после имплантации иммобилизованных клеток из периферической крови в область прямой реваскуляризации при про-
Рис. 4.
Зависимость между количеством имплантированных МФ ККМ и величиной ПДП через 12 мес. после выполнения операции АКШ и ТМЛР с имплантацией МФ ККМ в лазерные каналы.
Рис. 5.
Зависимость между количеством имплантированных МФ ККМ и величиной СДП через 12 мес. после выполнения операции АКШ и ТМЛР с имплантацией МФ ККМ в лазерные каналы.
ведении АКШ выявлено достоверное повышение ФВ ЛЖ через 85±9 мес. после операции с 25,6±4,5 до 30±6,7%
[12]. Более того, позитивное влияние клеток костного мозга на ФВ ЛЖ было найдено при анализе комбинированной реваскуляризации (АКШ и имплантация мононук-леарных клеток костного мозга), когда ФВ ЛЖ достоверно возрастала на 5,4% по сравнению и исходной [7]. Повышение ФВ ЛЖ в отдаленные сроки после операции, возможно, обусловлено стимуляцией ангио- и васкулоге-неза в гибернированных участках миокарда, приводящей к повышению функциональной активности сегментов.
Имеются крайне противоречивые данные относительно изменения перфузии миокарда после ТМЛР [1, 5, 9, 11, 16]. Достаточно неожиданным результатом нашего исследования явилось достоверное умен ьшение СДП в отдаленном послеоперационном периоде. Можно предположить, что СДП характеризует не только необратимые рубцовые изменения, но и участки гибернированного миокарда.
Многие авторы связывают эффективность клеточных технологий с количеством имплантируемых клеток [3, 6, 13].
В нашем исследовании количество имплантированных
клеток варьировало от 1,25 до 94 млн (25,9 X 106±23,8). Нами установлено, что увеличение количества клеток существенно влияло на эффективность хирургической процедуры. При этом был получен дозозависимый эффект уменьшения дефектов перфузии при увеличении количества имплантированных клеток в миокард.
Наиболее эффективным методом для улучшения перфузии миокарда является сочетание ТМЛР с имплантацией МФ ККМ, что проявляется более значимым улучшением клинического статуса пациента, улучшением перфузии миокарда и локальной сократимости ЛЖ. Сочетание методов прямой и непрямой реваскуляризации позволяет уменьшать не только преходящие, но и стабильные дефекты перфузии в отдаленном послеоперационном периоде.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бокерия Л.А. Минимально инвазивная хирургия сердца.
М., 1998.
2. Boyle A.J., Schulman S.P., Hare J.M. // Circulation. 2006. V. 214.
P. 339-352.
3. Babin-Ebell J., Sievers H.H., Charitos E.I. et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010. V. 58 (1). P. 11-16.
4. Beeres S.L., Bax JJ., Dibbets P. // J. Nucl. Med. 2006. V. 47 (4). 11. Moosdorf R., Maisch B. et al. // Herz. 1997. V. 22. P. 198-204.
P. 574-580. 12. Oguz E., Ayik F., Ozturk P. et al. // Transplant. Proc. 2011. V. 43 (3).
5. Cooley D.A., Moore W.H., Wilansky S. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. P. 931-934.
Surg. 1996. V. 111. P. 791-797. 13. Reyes G., Allen K.B., Aguado B., Duarte J. // Eur. J. Cardiothorac.
6. Dallan L.A., Gowdak L.H., Lisboa L.A. // Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. Surg. 2009. V. 36 (1). P. 192-194.
2008. V. 23 (1). P. 46-52. 14. Rivas-Plata A., Castillo J., Pariona M., Chunga A. // Asian Cardiovasc.
7. Donndorf P., Kundt G., Kaminski A. // Thorac. Cardiovasc. Surg. Thorac. Ann. 2010. V. 18 (5). P. 425.
2011. 15. Wen Y., Meng L., Xie J., Ouyang J. // Expert Opin. Biol. Ther. 2011.
8. Frazier O.H., Kadipasaoglu K. // Curr. Opin. Cardiol. 1996. V. 11. V. 11 (5). P. 559-567.
P. 564-567. 16. Yamamoto N., Kohmoto T., Gu A. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998.
9. Horvath K. // Ann. Thorac. Surg. 1998. V. 65. P. 1439-1441. V. 31. P. 1426-1433.
10. McGillion M., Cook A., Victor J.C. // Vasc. Health Risk. Manag. 2010. V. 7. P. 735-747.
