CC BY
51
Г. Б. Дорофеева, Н. Н. Носова, В. И. Дорофеев
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕННИЯ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
ГОУ ДПО СПб МАПО
Сахарный диабет — это гетерогенная группа метаболических расстройств, характеризующаяся гипергликемией, микрососудистыми и сердечно-сосудистыми осложнениями. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смертности пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Достижение целевых уровней гликемии, близких к недиабетическому статусу, приводит к значительному снижению развития микрососудистых и макрососудистых осложнений. Интенсивный гликемический контроль и, как результат, снижение уровня HbAlc оказывают положительный эффект на развитие макрососудистых осложнений сахарного диабета, однако проведенные исследования показали, что правильность данного положения более применима к l типу сахарного диабета.
Haffner et all. (1998) показали, что большая распространенность атеросклероза среди больных сахарным диабетом начинается до клинической манифестации диабета [1, 2]. Сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) являются важными детерминантами клинических и субклинических сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Среди больных сахарным диабетом, по сравнению с остальной популяцией, присутствует большая распространенность атеросклероза, повышенный риск тромбообразова-ния, снижения фибринолизиса, гликозилирования белков, усиленный воспалительный ответ — эти факторы приводят к развитию дисфункции эндотелия и создают риски развития ССЗ.
В исследованиях было показано, что пациенты с диабетом имеют повышенный риск инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и застойной сердечной недостаточности (ЗСН) по сравнению с пациентами без диабета [4-7].
Многими исследованиями было доказано, что нарушения в секреции инсулина и чувствительности к нему являются важными детерминантами сахарного диабета и НТГ. Вместе с тем, инсулинорезистентность — это состояние, которое трудно оценить количественно. Определение только уровня глюкозы плазмы натощак и инсулина дает важную, но ограниченную информацию относительно функции бета-клеток и действия инсулина. На сегодняшний день проведено не так много исследований, использующих для оценки инсулинорезистентности «золотой стандарт» — эугликемический гиперинсули-новый клэмп-тест, поскольку данный метод мало доступен в повседневной клинической практике вследствие того, что является трудоемким и дорогостоящим [8]. К тому же он не является физиологическим методом и не дает возможности оценить функцию бета-клеток. Гипергликемический клэмп-тест может быть использован для оценки функции бета-клеток, но ограничен своей нефизиологичностью и необходимостью моделирования [8, 9]. В клинической практике могут быть оценены одновременно чувствительность к инсулину, функция бета-клеток и печеночная экстракция инсулина в результате про© Г. Б. Дорофеева, Н.Н. Носова, В. И. Дорофеев, 2010
ведения внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ), перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) или теста со стандартным бустом [10-13]. ОГТТ, без сомнения, является более физиологичным тестом по сравнению с ВГТТ. Для ВГТТ уровни глюкозы и инсулина должны быть измерены в течение как минимум трех часов. По сравнению с этим, ОГТТ дает возможность оценить секрецию и действие инсулина за более короткое время (2 часа) и с использованием меньшего количества образцов. В качестве моделей оценки чувствительности к инсулину, инсулинорезистентности и функции бета-клеток предложено использовать индексы инсулинорезистентности — HOMA, Quicki индекс или Matsuda индекс [14-17]. Использование индекса Matsuda во время проведения ОГТТ является более предпочтительным для определения чувствительности к инсулину, чем обычный HOMA-индекс, так как он имеет более высокую степень корреляции с эугликемическим гиперинсулиновым клэмп-тестом, большую чувствительность и динамичность. Quicki индекс также позволяет оценить тощаковую чувствительность к инсулину.
Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия отмечается многими авторами как предиктор развития ССЗ [18-21]. Сигнальные механизмы действия инсулина на сосудистый эндотелий имеют много общего с механизмами действия инсулина в скелетной мускулатуре и жировой ткани [22, 23]. Инсулинорезистентность может обеспечить патофизиологическое связующее звено между диабетом, ожирением и ССЗ [23,
24, 25]. Воздействие на негликемические факторы риска, сопутствующие сахарному диабету 2-го типа, такие как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, достоверно снижает частоту микроваскулярных и кардиоваскулярных осложнений [25, 26].
Программа по изменению образа жизни (рекомендации по диете и физическим нагрузкам, снижению веса), является важной частью лечения сахарного диабета [27]. Согласно Консенсусу Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, метформин признан в терапии сахарного диабета препаратом «первого шага» наряду с программой по изменению образа жизни. Основным эффектом метформина является снижение продукции глюкозы печенью. Повышение периферической утилизации глюкозы является, скорее всего, вторичным феноменом, а не прямым эффектом действия препарата. Применение метформина сопровождается отсутствием прибавки веса по сравнению с препаратами сульфонилмочевины. Были описаны другие негликемические эффекты действия метформина, такие как снижение уровня липидов (холестерина ЛПНП триглицеридов) и антифибринолитических факторов.
По данным UKPDS, применение метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и избыточной массой тела ведет к значительному снижению риска смерти, связанной с СД на 42% (0,017), риска смерти по любой причине на 36% (р = 0,011), риска инфаркта миокарда на 39% (р = 0,01) по сравнению с традиционной терапией [25, 26]. Кроме того, результаты UKPDS Post-Trial мониторинга показали сохраняющийся эффект предшествующей терапии метформином у пациентов с сахарным диабетом 2го типа и избыточной массой тела по сравнению с традиционной терапией на снижение относительного риска смерти, связанной с СД на 21% (р = 0,013), риска смерти по любой причине на 27% (р = 0,002), риска инфаркта миокарда на 33% (р = 0,005) несмотря на потерю различий в уровне глюкозы крови и антигипергликемической терапии, имевших место во время исследования.
Целью данного исследования являлся сравнительный анализ эффективности монодиетотерапии и комбинированной диетотерапии с фармакотерапией метформином у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Материалы и методы исследования. Было обследовано 77 больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа. Из них 27 мужчин и 50 женщин, средний возраст пациентов составил 53,5±4,14 лет. Длительность сахарного диабета варьировала в пределах 1,71±0,4 года.
Диагноз сахарного диабета устанавливался по критериям ВОЗ (2006): глюкоза плазмы натощак >7 ммоль/л или >11,1 ммоль/л через 2 часа после приема 75 г глюкозы.
В начале исследования всем пациентам были даны рекомендации ВОЗ по изменению образа жизни, диете и физическим нагрузкам. Исходя из уровня глюкозы плазмы натощак и уровня гликированного гемоглобина, все пациенты были разделены на две группы.
В 1-ю группу вошли 34 пациента (16 мужчин и 18 женщин) с уровнем глюкозы плазмы натощак <6,9 ммоль/л и/или уровнем гликированного гемоглобина <7%. Пациенты этой группы были оставлены на монодиетотерапии.
2-я группа состояла из 43 пациентов (11 мужчин и 32 женщин) с уровнем глюкозы плазмы натощак > 6,9 ммоль/л и/или уровнем гликированного гемоглобина >7%, которым наряду с диетотерапией, был назначен метформин. Начальная суточная доза метформина составила 500 мг 1-2 раза в день или 850 мг 1 раз в день. Титрование проводилось 1 раз в 5-7 дней в зависимости от переносимости и уровня гликемии натощак до дозы 850 или 1000 мг два раза в день. Среднесуточная доза составила 2000 мг.
Оценивались индекс массы тела (ИМТ: кг/рост м2), окружность талии (ОТ) у пациентов исходно и через 6 месяцев от начала терапии. Всем пациентам до лечения и через 6 месяцев после назначения терапии были проведены исследования липидного спектра, уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), проведен ОГТТ с 75 гр глюкозы с измерением уровня глюкозы плазмы и инсулина в точках 0 (натощак), через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после приема 75 гр глюкозы и последующим расчетом индексов HOMA1, HOMA2, QUICKI и Matsuda.
Для расчета HOMA2 был использован «HOMA2 Calculator, version 2.2.2, DTU, University of Oxford». Статистическая обработка данных осуществлялась пакетом статистических программ «Statistica v.5.5A» для Windows (в том числе «Breakdown & oneway ANOVA» для малых выборок). Достоверными считались различия при p < 0,05.
Результаты и их обсуждение. В обеих группах больных через 6 месяцев наблюдения не было получено достоверных изменений индекса массы тела и окружности талии (табл. 1).
Уровень гликированного гемоглобина у пациентов на монодитетотерапии увеличился через 6 месяцев, а у пациентов второй группы на фоне диетотерапии и приема мет-формина отмечено достоверное снижение значений уровня HbA1c (р = 0,028) (табл. 1, рис. 1).
Таблица 1. Динамика показателей ИМТ, ОТ и HbA1c у пациентов обеих групп
Показатели 1 группа 2 группа
До лечения Через 6 месяцев после лечения Р До лечения Через 6 месяцев после лечения Р
ИМТ 34,61 ± 4,76 34,20 ± 4,87 0,45 33,70 ± 4,47 33,32 ± 4,79 0,34
ОТ 115,18 ± 10,68 114,23 ± 10,29 0,31 102,75 ± 9,74 101,13 ± 10,85 0,17
HbAlc 6,33 ± 0,35 6,78 ± 0,28 0,1 8,13 ± 0,39 6,9 ± 0,31 0,024
Примечание: достоверность различий между группами (р < 005).
Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина в различных группах во время наблюдения
При анализе показателей липидного обмена у пациентов на фоне монодиетотерапии (табл. 2) не отмечалось снижения уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), повышения холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови. Во второй группе больных, находящихся на диетотерапии и получавших метформин, через 6 месяцев после лечения отмечалась тенденция к снижению в плазме крови уровня ОХС, ХС ЛПНП, повышению ХС ЛПВП, однако эти различия не достигали статистической значимости. На фоне терапии отмечалось достоверное снижение уровня ТГ (р = 0,048) (рис. 2).
Таблица 2. Динамика показателей липидного спектра
Показатели 1 группа 2 группа
До лечения Через 6 месяцев после лечения Р До лечения Через 6 месяцев после лечения Р
ОХС ммоль / л 5,69 ± 1,29 5,75 ± 1,18 0,64 5,74 ± 0,88 5,19 ± 0,54 0,12
ТГ ммоль /л 1,79 ± 0,93 1,75 ± 0,92 0,88 2,57 ± 0,12 1,52 ± 0,09 0,04
ХС ЛПВП ммоль /л 1,46 ± 0,47 1,47 ± 0,44 0,9 1,16 ± 0,03 1,39 ± 0,09 0,13
ХС ЛПНП ммоль /л 3,44 ± 0,92 3,58 ± 0,8 0,17 3,29 ± 0,09 3,1 ± 0,05 0,58
При оценке чувствительности к инсулину в группе пациентов на монодиетотерапии через 6 месяцев наблюдения отмечена тенденция к снижению ИСЫЛ, QUICKI и MATSUDA по сравнению с исходным уровнем (табл. 3).
Во второй группе больных через 6 месяцев лечения получено значительное уменьшение инсулинорезистентности и увеличение инсулиночувствительности: изменения индексов НОМА2-%^ (р = 0,035), НОМА1,2-Щ (р = 0,047 и 0,044 соответственно), QUIC-К1 (р = 0,021) и MATSUDA (р = 0,023). На фоне терапии метформином не наблюдалось улучшения функции бета-клеток (HOMA1,2-%B, р = 0,89 и 0,46 соответственно). Не получено корреляции вышеперечисленных показателей с изменением массы тела.
У пациентов, находящихся на диетотерапии и получавших метформин, были достигнуты более значимые результаты в компенсации углеводного обмена, чем у пациентов на монодиетотерапии. Кроме того, в этой группе наблюдалось значительное улучше-
Рис. 2. Динамика уровня триглицеридов в плазме крови в обеих группах во время наблюдения
Таблица 3. Сравнительная динамика показателей инсулинорезистентности
Показатели 1 группа 2 группа
До лечения Через 6 месяцев после лечения Р До лечения Через 6 месяцев после лечения Р
НОМА1-Щ. 5,44 ± 1,07 5,33 ± 1,31 0,82 6,18 ± 1,49 1,55 ± 0,41 0,04
181-НОМА 0,22 ± 0,03 0,23 ± 0,04 0,64 0,18 ± 0,05 0,68 ± 0,02 0,02
НОМА1-%В 112,67 ± 24,22 109,26 ± 24,81 0,73 40,58 ± 4,0 43,35 ± 5,15 0,89
НОМА2-%В 96,5 ± 13,87 94,35 ± 13,63 0,72 35,78 ± 8,06 47,48 ± 9,99 0,46
НОМА2-%Э 46,3 ± 12,72 47,8 ±12,7 0,66 55,2 ± 7,87 143,5 ± 37,04 0,03
НОМА2-Щ. 2,45 ± 0,84 2,13 ±0,74 0,18 2,03 ± 0,93 0,67 ± 0,02 0,04
<ЗШСК1 0,3 ± 0,02 0,3 ± 0,022 0,69 0,3 ± 0,01 0,36 ± 0,02 0,02
Ма18ис1а 3,26 ± 0,85 2,88 ± 1.17 0,14 5,89 ± 1,35 2,24 ± 0,38 0,02
Примечание: достоверность различий между группами (р < 0,05).
ние чувствительности к инсулину и снижение инсулинорезистентности. Благоприятное влияние метформина на метаболизм липидов плазмы способствовал достоверному снижению уровня триглицеридов, что способствует уменьшению риска развития сердечнососудистых осложнений.
Таким образом, монодиетотерапия как нефармакологический метод терапии оказалась недостаточной в достижении целей терапии. Тем не менее, она должна оставаться важной составляющей лечения сахарного диабета. Фармакологическая коррекция ин-сулинорезистентности представляет собой важное направление фармакотерапии, мет-формин является препаратом выбора. Согласно клиническим рекомендациям Международной федерации диабета (ГОЕ2005г) у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2-го типа рекомендовано изменение образа жизни в комбинации с фармакотерапией метформином. Применение метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и избыточной массой тела приводит к значительному улучшению гликемического контроля, показателей инсулинорезистентности, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, снижая атерогенные фракции липидов по сравнению с пациентами на монодиетотерапии.
1. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 229-234.
2. Haffner S. M., Stern M. P., Hazuda H. et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? // JAMA. 1990. Vol. 263. P. 2893-2898.
3. Lewis H. K., Priscilla V., Joshua B. Cardiovascular Disease and Risk of Incident Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality // Arter., Thromb. and Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 823-829.
4. Psaty B. M., Furberg C. D., Kuller L. H. et al. Traditional risk factors and subclinical disease measures as predictors of first myocardial infarction in older adults: The Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. P. 1339-1347.
5. Manolio T. A., Kronmal R. A., Burke G. L. Short-term predictors of incident stroke in older adults: the Cardiovascular Health Study // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 1479-1486.
6. Gottdiener J. S., Shemanski L., Gardin J. M. Echocardiographic predictors of incident congestive heart failure in elderly without prevalent cardiovascular disease: the Cardiovascular Health Study // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 685-691.
7. Kuller L., Borhani N., Furberg C. et al. Prevalence of subclinical atherosclerosis and cardiovascular disease and association with risk factors in the Cardiovascular Health Study // Am. J. Epidemiol. 1994. Vol. 139. P. 1164-1179.
8. DeFronzo R. A., Tobin J. D., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1979. Vol. 237. P. 214-223.
9. Cobelli C., Toffolo G. M., Man C. D. et al. Assessment of b-cell function in humans, simultaneously with insulin sensitivity and hepatic extraction, from intravenous and oral glucose tests // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 293. P. 1-15.
10. Man C. D., Caumo A., Cobelli C. The oral glucose minimal model: estimation of insulin sensitivity from a meal test // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2002. Vol. 49. P. 419-429.
11. Abdul-Ghani M. A., Abdul-Ghani T., Ali N., Defronzo R. A. One-hour plasma glucose concentration and the metabolic syndrome identify subjects at high risk for future type 2 diabetes // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. P. 1650-1655.
12. Toffolo G., Campioni M., Basu R. et al. A minimal model of insulin secretion and kinetics to assess hepatic insulin extraction // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 290. P. 169-176.
13. Toffolo G., De Grandi F., Cobelli C. Estimation of b-cell sensitivity from intravenous glucose tolerance test C-peptide data. Knowledge of the kinetics avoids errors in modeling the secretion // Diabetes. 1995. Vol. 44. P. 845-854.
14. Matthews D. R., Hosker J. P., Rudenski A. S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Di-abetologia. 1985. Vol. 28. P. 412-419.
15. Wallace T. M., Levy J. C., Matthews D. R. Use and abuse of HOMA modeling // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 1487-1495.
16. Katz A., Nambi S. S., Mather K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 2402-2410.
17. Matsuda M., DeFronzo R. A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. P. 1462-1470.
18. Despres J. P., Lamarche B. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 952-957.
19. Facchini F. S., Hua N., Abbasi F., Reaven G. M. Insulin resistance as a predictor of age-
related diseases // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 3574-3578.
20. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance in essential hypertension
// New Engl. J. Med. 1987. Vol. 317. P. 350-357.
21. Reaven G. M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // New Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 374-381.
22. Montagnani M., Quon M. J. Insulin action in vascular endothelium: potential mechanisms linking in-lin resistance with hypertension // Diabetes Obes. Metab. 2000. Vol. 2. P. 285-292.
23. Nystrom F. H., Quon M. J. Insulin signalling: metabolic pathways and mechanisms for specificity // Cell Signal. 1999. Vol. 11. P. 563-574.
24. Kashiwabar H., Inaba M., Maruno Y. et al. Insulin levels during fasting and the glucose tolerance test and Homa’s index predict subsequent development of hypertension // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 83-88.
25. West N. A., Hamman R., Mayer-Davis E. J. et.al. Cardiovascular risk factors among youth with and without type 2 diabetes: differences and possible mechanisms // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 175-180.
26. Шишкин А. Н., Строев Ю. Н., Чурилов Л. П. и др. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Ч. 3. Лечение и профилактика // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 3. С. 24-37.
27. Laaksonen D. E., Lindstrom J. Lakka T. A. et al. Physical activity in the prevention of t. 2 diabetes: the Finnish diabetes prevention study // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 158-165.
Статья поступила в редакцию 22 января 2010 г.
