CC BY
362
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 616.33/.34—002.44—07:616.022.7:579.835.12]—07
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
P.A. Абдулхаков
Кафедра госпитальной терапии (зав. — чл.-корр. АН PT, проф. И. Г. Салихов) Казанского государственного медицинского университета
В связи с открытием в 1983 г. B.Marshall и R. Warren нового вида бактерий — Helicobacter pylori (HP) — взгляды на механизмы развития язвенной болезни (ЯБ) изменились. В многочисленных исследованиях выявлена ведущая роль HP в возникновении и рецидивировании ЯБ. Это привело к тому, что в классификацию ЯБ помимо таких характеристик, как стадия заболевания, локализация, уровень желудочной секреции, была включена следующая характеристика — наличие или отсутствие HP, то есть существует ЯБ, ассоциированная и не ассоциированная с HP. Согласно существующему мнению, у 92—95% больных ЯБ двенадцатиперстной кишки и у 85—87% с ЯБ желудка заболевание связано с наличием HP, что требует особого подхода к лечению. После традиционной терапии у 60—70% больных рецидив заболевания возникает в течение первого года, а в течение 2—3 лет ЯБ рецидивирует у всех пациентов. После эрадикации HP (под эрадикацией подразумевают полное уничтожение как вегетативной, так и кокковидной формы HP) рецидиви-рование ЯБ в течение первого года наблюдается лишь у 4—6% больных. При 5-летнем наблюдении более чем у 85% больных сохраняется ремиссия. Частота осложнений после эрадикации также значительно уменьшается.
Общие принципы лечения язвенной болезни. * Больные с обострением неосложненной ЯБ (большинство пациентов с ЯБ) могут лечиться амбу-латорно, так как не выявлено достоверных различий в сроках заживления неосложненной язвы при стационарном и амбулаторном лечении.
Госпитализации подлежат больные с осложненным и часто рецидивирующим течением, с впервые выявленной язвой желудка, с выраженным болевым синдромом, не купируемым при амбулаторном лечении, с ЯБ, развившейся на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний. Ha-значение строгой щадящей диеты считается нецелесообразным. В то же время рекомендуется исключение блюд, вызывающих механическое или химическое раздражение слизистой оболочки. Pежим и диетические рекомендации являются общими для всех больных ЯБ.
А. Лечение ЯБ, ассоциированной с НР. Существует большое количество препаратов и схем лечения хеликобактерной инфекции, часть из которых устарела или не соответствует требованиям, предъявляемым к эрадикационной терапии. В 1996 г. в Маастрихте на конференции, организованной Европейской группой по изучению Hе1iсobaсtеr ру1оп, были приняты рекомендации по лечению инфекции HP. В 1998 г. российской группой по изучению HP были опубликованы Рекомендации по диагностике и лечению
* Время приема лекарственных препаратов (до или после приема пищи) — согласно инструкции по применению лекарственных препаратов.
**Уже после выхода рекомендаций появились препараты следующих поколений — рабепразол и эзомепразол.
инфекции НР у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" [1]. Согласно этим рекомендациям, показанием к эра-дикационному лечению в нашей стране является ЯБ, ассоциированная с НР, в стадии обострения и ремиссии. В комплексной эрадикационной терапии используются антибактериальные препараты — амоксициллин (повреждает оболочку НР), тетрациклин и кларитромицин (ингибируют синтез белка в рибосомах НР), метронидазол, фура-золидон и тинидазол (повреждают ДНК бактерий и ингибируют их репликацию), субцитрат, субсалицилат и галлат висмута или ранитидин висмут цитрат (оказывают повреждающее действие на оболочку НР), а также ингибиторы продукции соляной кислоты — блокаторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол)** и блокаторы Н2-рецепторов гистамина 3-го поколения (фамотидин). Блокаторы протонной помпы обеспечивают оптимальный уровень рН для действия антибактериальных препаратов, снижение агрессивного действия соляной кислоты и рубцевание язв.
Для эрадикационной терапии используют трех- или четырехкомпонентную (квадротерапия) схему, удовлетворяющую следующим требованиям:
1) уничтожение НР не менее чем в 80% случаев;
2) возникновение побочных эффектов менее чем в 5% случаев; 3) продолжительность курса лечения не более 7—14 дней.
Лечение начинают с одного из вариантов трех-компонентной терапии. Существует несколько ее вариантов: первый — на основе препаратов висмута, второй — на основе препаратов, подавляющих продукцию соляной кислоты, в качестве которых могут использоваться ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Схемы на основе препаратов висмута, чаще всего коллоидного субцитрата висмута, появились первыми. Препараты висмута использовались еще в виде моно- и двухкомпонентной терапии в сочетании с метронидазолом. В настоящее время двухкомпонентная терапия не применяется из-за своей низкой эффективности. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют классической тройной терапией. Соли висмута обладают бактерицидным действием по отношению к НР: ингибируют бактериальную уреазу, каталазу и фосфолипазы/ли-пазы, нарушают адгезию НР к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка. До сих пор не выявлено штаммов НР, резистентных к коллоидному субцитрату висмута; более того, имеются данные о том, что существующая резистентность к другим препаратам уменьшается при применении их вместе с препаратами висмута. Кроме того, препарат способствует заживлению язвенного дефекта благодаря образованию защитной пленки на поверхности язвы, стимуляции синтеза эндогенных простагландинов и др.
Существуют схемы с использованием препаратов висмута (7 дней). Коллоидный субцитрат висмута, субсалицилат висмута или галлат вис-
Казанский медицинский журнал, 2002 г., том 83, № 3.
мута (120 мг 4 раза в день) назначают вместе с тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метрони-дазолом (250 мг 4 раза в день) или тинидазолом (500 мг 2 раза в день). Имеются схемы, апробированные в крупных мультицентровых исследованиях, — это коллоидный субцитрат висмута, суб-салицилат висмута или галлат висмута (120 мг 4 раза в день) вместе с кларитромицином (250 мг 2 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день), амоксициллином (500 мг 3 раза в день) и метронидазолом (400 мг 3 раза в день), фура-золидоном (100 мг 4 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) в течение 14 дней. Включение в эрадикационную схему препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты, позволяет добиться быстрого и эффективного купирования обострения, в том числе заживления язвенного дефекта, и предупредить рецидивиро-вание. При применении ингибиторов секреции происходит повышение рН в просвете желудка. НР может существовать только в определенных условиях при рН 3,5—7,9. Для этого микроорганизм выделяет уреазу, которая разлагает мочевину с выделением ионов аммония и защелачивает микроокружение бактерии, защищая ее от кислоты. Применение антисекреторных препаратов приводит к суммарному повышению рН, губительному для бактерии. Большинство антибиотиков неэффективно в кислой среде. Оптимальной считается схема с использованием блокаторов протонной помпы. Тройная терапия с использованием блокаторов Н+ - К+ - АТФазы (7 дней) включает омепразол (20 мг 2 раза в день), лан-сопразол (30 мг 2 раза в день) или пантопразол (40 мл 2 раза в день) вместе с метронидазолом (400 мг 3 раза в день) или тинидазолом (500 мг 2 раза в день) и кларитромицином (250 мг 2 раза в день), амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицином (500 мг 2 раза в день), амок-сициллином (500 мг 3 раза в день) и метронида-золом (400 мг 3 раза в день).
В схему с использованием блокаторов ^-ре-цепторов гистамина (7—14 дней) входит фамо-тидин (20 мг 2 раза в день) вместе с амоксицил-лином (1000 мг 2 раза в день) и метронидазолом (250 мг 4 раза в день).
Схема с использованием ранитидин-висмут-цитрата (пилорида) на срок от 7 до 14 дней [1] предусматривает прием ранитидина-висмута-цит-рата (400 мг 2 раза в день) вместе с кларитроми-цином (250 мг 2 раза в день) и метронидазолом (500 мг 2 раза в день) в течение 7 дней, тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метронидазо-лом (250 мг 4 раза в день) в течение 14 дней и кларитромицином (500 мг 2 раза в день) в течение 14 дней. При отсутствии эрадикации после применения трехкомпонентной терапии рекомендуется повторное лечение с назначением другого варианта трех- или четырехкомпонентной схемы.
Четырехкомпонентная схема включает в себя антисекреторный препарат (блокатор протонной помпы или блокатор Н2-рецепторов гистамина), препарат висмута и два антибиотика. Например, блокатор протонной помпы (омепразол — 20 мг 2 раза в день, лансопразол — 30 мг 2 раза в день и пантопразол — 40 мг 2 раза в день) вместе с коллоидным субцитратом висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклином (500 мг 4 раза в день), метронидазолом (250 мг 4 раза в день) или ти-нидазолом (500 мг 2 раза в день).
Развитие резистентности к используемым антибиотикам постоянно требует поиска новых, более совершенных препаратов, которые можно применять в схемах эрадикационной терапии.
Появились данные об эффективности азитроми-цина в трехкомпонентной 7-дневной схеме в комбинации с амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) и омепразолом (20 мг 2 раза в день), причем азитромицин нужен всего 3 дня в дозе 1000 мг в сутки. Перспективны ингибиторы уреазы, адгезии, вакцины против НР.
После окончания комбинированной эрадика-ционной терапии необходимо продолжить лечение еще в течение 5 недель при дуоденальной и 7 недель при желудочной локализации язв с использованием одного из следующих препаратов — ранитидина (300 мг один раз на ночь) и фамо-тидина (40 мг один раз на ночь).
При проведении антихеликобактерной терапии необходимо соблюдать следующие правила:
1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитромидазола, макролидам).
3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма НР ко всему спектру применяемых антибиотиков.
4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
В 2000 г. в Риме были приняты новые рекомендации (Маастрихтское соглашение-2). В качестве терапии первой линии используются схемы с блокатором протонного насоса (или рани-тидин-висмут-цитратом) в стандартной дозировке 2 раза в день в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) или метронидазолом (500 мг 2 раза в день) как минимум в течение 7 дней.
В качестве терапии второй линии рекомендуется использовать сочетание ингибитора протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день с висмут-субсалицилатом/субцитратом (120 м г 4 раза в день), метронидазолом (500 мг 3 раза в день) и тетрациклином (500 мг 4 раза в день) как минимум на 7 дней. Не все положения Маастрихтского консенсуса-2 могут быть безоговорочно приняты в России. Так, например, среди схем первой линии отсутствуют препараты висмута. Однако к настоящему времени опубликовано большое количество работ, в которых показано, что эффективность схем на основе препаратов висмута аналогична таковой на основе блокаторов протонного насоса.
Оценка эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 недель после окончания курса анти-хеликобактерной терапии как минимум двумя диагностическими методами. При использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование двух биоптатов из тела желудка и двух — из антрального отдела.
Б. Лечение ЯБ, не ассоциированной с НР. В патогенезе таких язв ведущую роль чаще всего играет гиперсекреция. Применяются все группы антисекреторных препаратов: антациды, холино-литики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, блокаторы протонной помпы, а также цитопро-текторы и синтетические аналоги простагланди-на Е2.
Казанский медицинский журнал, 2002 г., том 83, N 3.
1. Антациды, адсорбенты широко применяются в комплексной терапии ЯБ. Они подразделяются на всасывающиеся и невсасывающиеся. Предпочтение отдается невсасывающимся препаратам ввиду меньшего количества побочных действий. Чаще всего используются антациды, содержащие алюминий (маалокс, фосфалюгель, альмагель, протаб и др.). Кроме кислотонейтра-лизующего и адсорбирующего действий антаци-ды обладают цитопротективным эффектом. Они увеличивают содержание простагландинов в слизистой оболочке желудка, повышают синтез гли-копротеинов желудочной слизи, улучшают репа-ративные процессы. Антациды назначаются через 1 —1,5 часа после еды 3—4 раза в день и на ночь.
2. Периферические М-холинолитики подразделяются на селективные и неселективные. Неселективные (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, метацин, хлорозил), использовавшиеся много лет, имеют существенные недостатки — непродолжительное действие, невыраженный антисекреторный эффект, частые побочные реакции (сухость во рту, повышение внутриглазного давления, запоры, тахикардия, нарушение мочеиспускания). В настоящее время они уступили место селективному холинолитику пи-рензепину (гастроцепин). Он избирательно блокирует рецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не оказывает влияния на М-холинорецепторы гладкой мускулатуры и сердца, обладает более продолжительным и выраженным антисекреторным действием. Пирен-зепин снижает базальную кислотопродукцию на 40—60%, стимулированную — на 30—40%, ночную — на 30—50%. Кроме того, он оказывает ци-топротективный эффект, повышая образование гликопротеинов желудочной слизи. Назначается препарат по 50 мг 2 раза в день за 30 минут до еды внутрь. При выраженном болевом синдроме возможно внутримышечное введение гастроцепи-на по 10 мг 2 раза в день. Побочное действие препарата выражено слабо (нарушение аккомодации, сухость во рту) и быстро проходит при уменьшении его дозы.
3. Блокаторы ^-рецепторов обладают более мощным антисекреторным действием. Они подавляют ночную желудочную секрецию на 70—80% в течение 8—12 часов. Кроме того, препараты этой группы увеличивают образование слизи и бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка. Известно 5 поколений бло-каторов ^-рецепторов гистамина — циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин. В настоящее время широко применяются рани-тидин и фамотидин. Использование циметидина ограничено большим количеством побочных действий, среди которых можно назвать антианд-рогенное действие, блокаду системы цитохрома С-450 и др. Препараты 4 и 5-го поколений (низа-тидин и роксатидин) не имеют больших клинических преимуществ и пока не получили широкого распространения. Ранитидин назначают по 150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь, фамоти-дин — по 20 мг 2 раза в день или 40 мг на ночь. При неотложных состояниях (кровотечения, выраженный болевой синдром) блокаторы ^-ре-цепторов можно вводить парентерально.
4. Блокаторы протонной помпы превосходят по антисекреторному эффекту блокаторы ^-ре-цепторов гистамина. Они действуют не на рецеп-торный аппарат париетальной клетки, а на внутриклеточный фермент Н + -К+-АТФазу, что при-
водит к блокаде протонной помпы и секреции соляной кислоты. В настоящее время в клинической практике используются следующие препараты этой группы — омепразол, лансопразол, пантопразол.
5. Цитопротекторы (сукральфат, препараты коллоидного висмута) избирательно адсорбируются на пораженной поверхности слизистой оболочки и соединяясь с некротическими массами дна язвы образуют барьер, который защищает язву от действия пептического фактора в течение 6 часов. Они адсорбируют пепсин, повышают уровень эндогенных простагландинов, стимулируют образование слизи. Кроме того, препараты коллоидного висмута угнетают HP.
6. Синтетические аналоги простагландина Е2 аналогично эндогенным простагландинам обладают способностью усиливать образование слизи и секрецию бикарбонатов, улучшать кровоток, стимулировать регенерацию эпителия слизистой оболочки желудка, снижать продукцию соляной кислоты. Препараты этой группы используются в основном для лечения язв, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, так как в этом случае происходит снижение синтеза эндогенных простагландинов.
Профилактическому лечению подлежат больные ЯБ с отсутствием полной ремиссии. Доказано, что наиболее надежным методом профилактики обострения является стойкая эрадикация HP инфекции. Для профилактики обострении ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, а следовательно, и их осложнений рекомендуются два вида терапии:
1. Непрерывная (в течение месяцев и даже лет) поддерживающая терапия антисекреторным препаратом в половинной дозе, например ежедневный прием вечером 150 мг ранитидина или 20 мг фамотидина. Показаниями к этому виду терапии являются неэффективность проведенной эради-кационной терапии, осложнения ЯБ (язвенное кровотечение или перфорация), наличие сопутствующих заболеваний, требующих применения нестероидных противовоспалительных препаратов, сопутствующий ЯБ эрозивно-язвенный реф-люкс-эзофагит, больные старше 60 лет с ежегодно рецидивирующим течением ЯБ, несмотря на адекватную курсовую терапию.
2. Профилактическая терапия "по требованию", предусматривающая при появлении симптомов, характерных для обострения ЯБ, прием одного из антисекреторных препаратов в полной суточной дозе в течение 2—3 дней, а затем в половинной — в течение 2 недель.
Если после такой терапии полностью исчезают симптомы обострения, то ее следует прекратить, но если симптомы сохраняются или рецидивируют, то необходимо провести эзофагогаст-родуоденоскопию и другие исследования, как это предусмотрено при обострении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки// Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол., ко-
лопроктол. — 1998. — № 1. — С. 105—107.
Поступила 27.11.01.
