CC BY
414
УДК [612:616-099]:546.49
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИя О ВЛИЛНИИ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ НА КЛЕТОЧНОМ И СИСТЕМНОМ УРОВНЕ (обзор)*
© 2010 г. А. С. Арефьева, В. В. Барыгина, О. В. Зацепина
Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, г. Москва
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, ртуть — hydrargyrum («жидкое серебро») относится к тяжелым металлам, которые неблагоприятным образом влияют на экологические условия и представляют наибольшую опасность для живых организмов. Ртуть может находиться в трех основных формах: элементарной ртути
— Hg0, неорганической ртути — Hg(I) и Hg(II) и органической — например, метил-, этил-, фенилртуть. Основное количество элементарной ртути содержится в земной коре и водах Мирового океана. Окисляясь на воздухе, Hg0 образует неорганические соединения, которые попадают в водоемы и почву с дождем, снегом, индустриальным и бытовым мусором. Модифицируясь под воздействием бактерий, фитопланктона и грибов, неорганическая ртуть переходит в органические формы, которые накапливаются при прохождении по пищевым цепям и попадают в организм человека с рыбой, морепродуктами и другими продуктами питания [5]. Соединения ртути попадают в окружающую среду и организмы также в результате сгорания топлива, использования чистящих средств, термометров, барометров, батареек, лампочек и другой техногенной деятельности. При контакте с ртутью интоксикация происходит в основном через дыхательные пути, при потреблении загрязненных пищевых продуктов и питьевой воды, а также через кожу при купании в загрязненных водоемах [59]. Широко обсуждается целесообразность использования ртутьсодержащих веществ в качестве консервантов (например, тимерозала при изготовлении вакцин [7]) и безопасности включения ртути в некоторые косметические товары (например, в осветляющие кожу кремы, широко применяемые в странах Азии) и зубоврачебный материал [46, 53].
В природных условиях наиболее распространены неорганические соединения двухвалентной ртути: Hg(II) — черная закись (Hg2O), каломель (Hg2Cl2), хлорная ртуть (сулема — HgCl2). Органические соединения ртути, как правило, отсутствуют во внешней среде, но более токсичны, чем неорганические, поскольку лучше растворяются в липидах и связываются с тиолсодержащими белками, что способствует их свободному проникновению в клетки. Органические формы ртути могут переходить в неорганические [18]. Из неорганических соединений ртути наиболее распространена сулема. Согласно существующим нормам, предельно допустимая концентрация ртути в атмосферном воздухе составляет 0,0003 мг/м3, в воде — 0,0005 мг/л [3]. В зонах загрязнения содержание ртути в воздухе возрастает в десятки и сотни раз, а в производственных или загрязненных ртутью помещениях может достигать экстремально высоких значений (1—5 мг/м3).
* Работа поддержана грантом РФФИ (08-04-00854).
Ртуть - один из наиболее распространенных тяжелых металлов, обладающих высокой биологической активностью по отношению к живым организмам. Влияние соединений ртути на клетки и организм человека в настоящее время активно изучается. В обзоре приводятся современные сведения о некоторых свойствах ртути, ее распространенности во внешней среде, механизмах проникновения в клетки, генотоксическом, цитотоксическом и органотоксическом воздействии. Особое внимание уделяется эффектам регулярной подверженности животных и человека ртутьсодержащими соединениями.
Ключевые слова: ртуть, сулема, распространенность, токсичность, фибрилларин, аутоиммунитет, мышиная модель.
При поступлении в организм из окружающей среды ртуть неравномерно распределяется по органам и субклеточным структурам, накапливаясь главным образом в почках и печени. Выделение ртути из организма осуществляется различными путями — через желудочнокишечный тракт (18—20 %), почки (40 %), слюнные железы (20—25 %), легкие, молочные железы.
Вне зависимости от формы соединения ртуть обладает выраженным токсическим действием на клетки человека, основные эффекты которого — повреждение ДНК и динамики клеточного цикла — были выявлены сравнительно давно [55]. Известны две основные формы воздействия ртути на живые организмы, включая человека — токсикофармакологическое и биотическое. При токсикофармакологическом действии происходит разрушение нативной структуры белковой молекулы, что приводит к инактивация белков, прежде всего ферментов, в результате блокады металлом активных групп пептидной цепи. Наиболее реактивными по отношению к ртути являются сульфгидрильные группы (^Н-группы) аминокислотных остатков цистеинов.
Биотический эффект проявляется при воздействии ртути в концентрациях, не возбуждающих защитных барьеров, и определяется ее способностью вступать в обратимые реакции с функционально активными группами биомолекул. При взаимодействии ^(П) с ^Н-группами в биотических концентрациях химические связи внутри белковой молекулы сохраняются, а ее конформационные изменения имеют обратимый характер. Биотическим путем может осуществляться регуляторная роль ртути в биохимических реакциях.
Как правило, токсичные эффекты действия ртути на клеточном уровне проявляются при уже микромо-лярных концентрациях (10-6 М и выше). Способность ртути разрывать дисульфидные связи в белках и пептидах может объяснить ее участие в регуляции активности антигенраспознающих структур, расположенных на поверхности лимфоцитов, которые относятся к иммуноглобулинам, содержащим дисульфидные связи. В зависимости от дозы и формы, ртуть может оказывать как иммуносупрессорный, так и иммунотропный эффекты. При относительно высоких концентрациях (~10-4 М) ртуть приводит к лимфоцитарному иммунодефициту, запуская каскад реакций, приводящих лимфоциты к апоптозу. Но в концентрациях ~10-5 М те же соединения ртути активируют иммунную систему, способствуя развитию аллергии и возникновению аутоиммунных заболеваний [28].
Изучению иммунотропных свойств Н§С12 в последние годы уделяется пристальное внимание. Экспериментально доказано, что сулема при введении в организм мышей в микродозах (1,6 мг/кг массы тела) вызывает ряд иммунологических феноменов. К ним относятся активация синтеза иммуноглобулинов, усиление кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов и образования интерлейкина-2 и у-интерферона. Сулема способствует также поддержанию высокого уровня цитотоксических Т-лимфоцитов,
способных убивать опухолевые клетки. Эти данные указывают на то, что Н§С12 может выступать в качестве высокоэффективного и многопланового иммуномодулятора. На основании этих наблюдений высказано предположение о возможности использования низких доз ртути в качестве противоопухолевого средства [19, 25, 29].
Повреждение клеточных органелл и механизмы клеточной гибели при действии ртути
Известно, что в низких концентрациях Н§(П) присутствует в клетках здорового организма. Так, в крови человека концентрация ртути составляет 10—75 нг [42]. Внутри клеток «физиологическая» ртуть распределяется неравномерно: в эмбриональных гепатоцитах человека, почки и печени 54 % внутриклеточной ртути находится в цитозоле, 30 % — в ядерной, 11 % — в митохондриальной и 6 % — в микросомальной фракциях [2, 14]. Однако роль физиологической ртути в метаболизме клеток и организма до сих пор остается невыясненной.
Через 1 ч после добавления 0,5 мкМ Н§С12 к культивируемым гепатоцитам она распределяется следующим образом: в митохондриях — 48 %, ядрах
— 38 %, в цитозоле — 8 % и микросомах — 7 % [12, 35]. Таким образом, при повышении концентрации Н§(П) во внешней среде она в основном накапливается в митохондриях, тогда как в цитозоле содержание ртути понижается.
Наиболее подробно структурные изменения, вызываемые ртутью, описаны на клетках эпителия проксимальных канальцев почек американского опоссума [13]. При действии 15 мкМ Н^12 в течение 6—9 ч резко изменялась ультраструктура и активность митохондрий, что проявлялось в повышении электронной плотности митохондриального матрикса, падении трансмембранного потенциала (Душ) и уровня выработки АТФ. При этом электронная плотность цитоплазмы снижалась, в ней появлялись вакуоли, электронно-плотные и миелино-подобные включения, а рибосомы теряли связь с цистернами эндоплазма-тического ретикулума. Эти явления сопровождались понижением внутриклеточного рН. Кроме того, наблюдались инвагинации ядерной оболочки внутрь ядра, конденсация хроматина и появление включений в нуклеоплазме. Поскольку наличие сходных инвагинаций ядерной оболочки описаны для неопластической трансформации клеток, авторы работы [13] предположили, что ртуть обладает канцерогенными свойствами. Во многих клетках проявлялись также типичные признаки апоптоза, включая вздутия плазматической мембраны, сжатие ядра и формирование апоптотических телец. На этом основании был сделан вывод, что воздействие Н§С12 приводит к нарушениям функционирования митохондрий и индуцирует гибель клеток путем апоптоза [13]. В более поздних работах, выполненных на разных типах клеток, включая клетки человека, установлено, что апоптоз является результатом окислительного стресса и накопления
активных форм кислорода (АФК) — радикалов гидроксида (HO.), супероксида (O2-) и пероксида водорода (H2O2) [6, 33, 44, 49, 64, 65].
В подавляющем большинстве случаев окислительный стресс, индуцированный HgCI2, происходит по митохондриальному пути [42]. Так, добавление HgCI2 к митохондриям, изолированным из клеток человека HL-
60, вызывает их набухание и выход цитохрома С [31,
57, 58]. Одновременно наблюдаются фрагментация ДНК, конденсация хроматина и протеолиз маркерного белка апоптоза PARP с участием каспазы 3 [54]. В клетках NIH/3T3, первичной культуре мозжечковых астроцитов и нейрональных клеток мыши Hg(II) подавляет экспрессию генов, кодирующих глутатион-трансферазу и глутатион-пероксидазу — ферментов, способных редуцировать АФК [33, 56]. В результате развивается окислительный стресс, активирующий все основные апоптотические каспазы — 3, 8 и 9 [58,
62]. Кроме того, Hg(II) может вызывать нарушения в системе рециклирования и утилизации глутатиона, что также способствует накоплению АФК [30, 63].
Таким образом, последовательность событий, вызываемых действием ртути и приводящих к апоптозу по «митохондриальному пути», выглядит следующим образом. Ртуть проникает внутрь клеток и накапливается в митохондриях. Это приводит к падению мембранного потенциала митохондрий, разобщению компонентов электрон-транспортной сети, накоплению в клетке АФК, окислительному стрессу, активации апоптотиче-ских каспаз и в конечном итоге к гибели клеток.
В то же время существуют наблюдения об ингибирующем влиянии ртути на гибель лимфоцитов периферической крови человека, происходящую по CD95(Fas)/CD95L(Fas-ligand)-зависимому пути. CD95 (или Fas) — это трансмембранный белок, который присутствует на поверхности клеток разных типов, включая лимфоциты. В нормальных условиях связывание рецептора CD95 лимфоцитов с лигандом CD95L
— белком, относящимся к семейству факторов некроза опухолей TNF (tumor necrosis factor), запускает реакции, приводящие к уничтожению лимфоцитов после окончания иммунного ответа. Однако в малых дозах (5—10 мкМ) ртуть ослабляет взаимодействие рецептора с лигандом, что способствует выживанию клеток [66, 67]. На основании этих наблюдений и принимая во внимание, что ртуть может активировать лимфоциты к пролиферации, высказано предположение, что ее воздействие способствует развитию ревматоидноподобных аутоиммунных процессов [48].
Необходимо отметить, однако, что ртуть может вызывать гибель клеток по пути, при котором проявляются признаки как апоптоза, так и некроза [34, 45]. Так, АФК, образующиеся в макрофагах мыши J774A.1 под действием ртути, активируют митоген-активируемую белковую киназу р38 (МАРК). С одной стороны, р38 МАР-киназа активирует каспазу 3, что является признаком апоптоза, а с другой — усиливает экспрессию фактора TNF-a, что является призна-
ком макрофагального некроза [34]. Одновременно в клетках резко повышается концентрация цитоплазматического кальция [Ca2 + ]i. Замечено, что в нейтрофилах большие концентрации ртути вызывают некроз за счет повышения концентрации [Ca2+]i, тогда как при ее низких концентрациях развивается апоптоз [36]. Однако возрастание концентрации цитоплазматического кальция не было отмечено при воздействии HgCl2 на клетки свиньи линии LLC-РК, хотя в них, подобно макрофагам мыши, наблюдалась активация МАР-киназы c-Jun [41].
За последние годы появилось несколько статей, которые отмечают дозозависимые эффекты действия Hg(II), происходящие с участием MAP-киназ. Например, в низких концентрациях (0,05—0,5 мкМ) HgCl2 снижает уровень фосфорилирования JNK-киназы, что приводит к индукции пролиферации клеток человека линии HEK293 [24]. В высоких концентрациях (50—500 мкМ) HgCl2, напротив, способствует фосфорилированию киназ JNK и p38, что вызывает апоптоз клеток. Также известны данные об активации МАР-киназы c-Jun, МАР-киназы 4 и киназы гликоген-синтазы GSK-3P в клетках мозга мышей под воздействием метилртути in vivo [22]. Результатом активации киназ является, в частности, гиперфосфо-рилирование белка Tau, ассоциированного с микротрубочками, что приводит к нарушению аксонального транспорта и способствует гибели нейронов.
Кроме индукции клеточной гибели с участием разных сигнальных путей, ртуть является также генотоксичным агентом. Генотоксичность неорганической ртути, в частности, реализуется путем прямого взаимодействия с белком цитоскелетных микротрубочек
— тубулином [10]. Ртуть также негативно влияет на внутриклеточную подвижность и транспорт за счет ее связывания с моторным белком микротрубочек кине-зином. Взаимодействие Hg(II) с белками цитоскелета может вызывать неправильное расхождение хромосом при делении клеток. Показано, что ртуть подавляет активность транскрипционного фактора NF-kB, участвующего в регуляции клеточной гибели [20].
Кроме того, на клетках человека, обработанных 5—75 мкМ HgCl2 in vitro, а также на клетках селезенок мышей, регулярно инъецируемых HgCl2 в дозе 1,6 мг на кг массы тела животного, показано, что такое воздействие приводит к ингибированию синтеза рРНК и миграции одного из ключевых белков ядрышка — фибрилларина — в ядро (см. ниже). По-видимому, эта реакция является специфической, поскольку другие мажорные ядрышковые белки остаются при этом в составе ядрышка [15, 16, 17, 52].
Механизмы проникновения ртути в клетки
На сегодняшний день известно несколько механизмов проникновения ионов ртути в клетки млекопитающих и человека. Самый простой способ — это транспорт токсина, основанный на явлении мимикрии неорганических молекул. Например, транспортер катионов 1, который в норме является транспор-
тером ионов железа ^е2+), «по ошибке» может связываться с двухвалентными тяжелыми металлами, включая Н§(П), и переносить их внутрь клетки [8]. К более сложным механизмам относится «мимикрия» органических молекул. Как уже отмечалось, ионы двухвалентной ртути обладают повышенным аффинитетом к SH-группам аминокислот, образующих белковые молекулы. Поэтому в плазме крови они переносятся в виде конъюгатов с тиолсодержащими биомолекулами, такими как альбумин, цистеин и глутатион [37]. В транспорте конъюгата ртути с ци-стеином внутрь клеток принимают участие системы органического анионного транспортера 1 человека hOAT1 и №+-независимого гетеродимерного транспортера Ь0,+ [11]. После того, как конъюгат ртути попадает в цитозоль, запускается серия сложных тиолобменных реакций, изменяющих баланс внутриклеточных тиолов. Предполагается, что в ядро Н§(П) поступает через ядерные поры [11], хотя механизм этого транспорта остается неизвестным.
В результате происходят перекисное окисление липидов, дисфункциональные изменения митохондрий, снижение захвата уридина и тимина, фрагментация ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели клетки [13].
Ртуть как индуктор аутоиммунных процессов
В наше время пристальное внимание исследователей привлекает изучение воздействия окружающей среды на развитие аутоиммунитета и аутоиммунных заболеваний, что связано с расширением влияния антропогенных факторов на качество жизни человека. Под аутоиммунными заболеваниями понимают поражения иммунной системы, при которых в организме появляются аутоантитела, способные взаимодействовать с собственными антигенами, разрушая тем самым клетки и ткани, содержащие эти антигены [ 1 ]. В индустриально развитых странах аутоиммунные заболевания относятся к наиболее распространенным болезням, занимая четвертое место по распространенности и причинам смертности [21, 38]. Причины их возникновения до сих пор неизвестны. Есть серьезные основания полагать, что развитию системных аутоиммунных болезней способствует регулярная подверженность животных организмов и человека сублетальным дозам соединений тяжёлых металлов, и в первую очередь ртути [27]. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что в крови людей, подвергавшихся длительному воздействию тяжелых металлов на производстве, появляются аутоантитела к некоторым антигенам клеточного ядра. Соли ртути индуцируют также образование аутоантител у лабораторных животных определенных генетических линий при их регулярном введении с питьевой водой, путем подкожных инъекций или ингаляций [23, 53]. Удивительным является тот факт, что как у людей, так и у животных соединения ртути вызывают выработку аутоантител преимущественно против одного антигена — белка ядрышка фибрилларина. Фибрилларин относится к наиболее эволюционно консервативным
эукариотическим белкам, основная функция которого
— участие в ранних стадиях образования рибосом [50]. Фибрилларин является мишенью аутоантител при системной склеродермии (в 58 % случаев), системной красной волчанке (в 39 % случаев) и ревматоидном артрите (в 60 % случаев) [51]. Наличие аутоантител к фибрилларину является неблагоприятным прогностическим фактором и диагностическим маркером ранней фазы развития аутоиммунного заболевания [61].
У лабораторных животных аутоиммунный процесс, индуцируемый соединениями ртути, кроме появления аутоантител, сопровождается также увеличением сывороточных иммуноглобулинов классов IgG и IgE [4], поликлональной активацией B- и T-лимфоцитов [32] и появлением отложений иммуноглобулинов в почках [9, 27]. Заметим, что у людей образование подобных комплексов является одним из признаков поражения тяжелыми металлами [43] и сопровождает развитие аутоиммунных болезней [40, 61]. Иммунные комплексы находят также в артериях селезенки и сердца, а также в стенках сосудов печени, что приводит к различным дисфункциям пораженных органов.
Стоит заметить, что помимо ртути способностью индуцировать выработку аутоантител у животных и людей обладают также серебро (Ag) [23] и золото (Au) [4, 26, 27]. Однако в отличие от ртути они не вызывают столь мощной лимфопролиферации, поликлональной активации лимфоцитов и формирования иммунных комплексов.
Возможные механизмы развития аутоиммнных процессов под влиянием ртути
Механизм индукции аутоиммунного процесса при регулярной подверженности людей неорганическим и органическим соединениям ртути предполагает, что Hg(II), попадая внутрь клетки, атакует определенные антигены. При этом свойства антигенов изменяются таким образом, что они взаимодействуют с основным комплексом гистосовместимости (MHC II), отвечающим за «запуск» иммунного ответа, как ранее скрытые (криптические) антигены [47]. Нельзя исключить также, что ртуть повреждает внутриклеточные сигнальные пути, что приводит к нарушениям в регуляции апоптоза (возможная причина такого аутоиммунного заболевания, как системная красная волчанка) [39]. В пользу последнего говорят недавние наблюдения о том, что эффективность гибели дендритных клеток влияет на баланс аутоиммунных процессов в организме человека [60].
Белок ядрышка фибрилларин является подходящей мишенью для Hg(II), поскольку в его молекуле присутствуют два остатка цистеина, SH-группы которых обладают повышенным сродством к ртути. При обработке клеток органическими или неорганическими соединениями ртути in vitro, а также на клетках селезенки мышей, инъецированных HgCl2, показано, что ртуть индуцирует расщепление фибрилларина ядерными протеасомами [52]. Исходя из этих наблюдений была предложена следующая теория развития аутоиммунного процесса, индуцируемого низкими (сублетальными) дозами ртути
у людей и животных. Ионы ртути, проникнув в клетку, связываются с SH-группами цистеинов, присутствующих в молекуле фибрилларина. Эта связь приводит к изменению свойств белка и его миграции из ядрышка в нуклеоплазматические протеасомы. Под действием протеасомных ферментов фибрилларин расщепляется с образованием криптических пептидов, которые экспонируются на поверхность клетки в составе MHC II, где узнаются как чужеродные антигены CD4+ Т-хелперами. В результате развивается аутоиммунный ответ с образованием аутоантител к белку [15, 17]. Однако на сегодняшний день экспериментальные данные, подтверждающие всю совокупность перечисленных выше реакций, отсутствуют. Несмотря на разные гипотезы [9,
63], механизмы развития аутоиммунных заболеваний, индуцируемых ртутью и другими тяжелыми металлами, до сих пор остаются неизвестными.
Список литературы
1. Галактионов В. Г. Иммунология / В. Г. Галактионов.
- М. : Академия, 2004 — 528 c.
2. Глинка Н. Л. Общая химия / Н. Л. Глинка. — Л. : Химия, 1985. — 702 с.
3. Красильщикова М. С. Тяжелые металлы как индукторы аутоиммунных процессов у человека и лабораторных животных / М. С. Красильщикова, О. В. Зацепина // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 3. —
С. 54-63.
4. Abedi-Valugerdi M. Mercury and silver induce B cell activation and anti-nucleolar autoantibody production in outbred mouse stocks: are environmental factors more important than the susceptibility genes in connection with autoimmunity? / M. Abedi-Valugerdi // Clin. Exp. Immunol.
- 2009. - Vol. 155, N 1. - P 117-124.
5. Agency for Toxic Substances and Disease Registry [ATSDR]. Toxicological profile for mercury // Centers for Disease Control. - Atlanta, Georgia, 1999. - TP-93/10.
6. Araragi S. Mercuric chloride induces apoptosis via a mitochondrial-dependent pathway in human leukemia cells / S. Araragi, M. Kondoh, M. Kawase, et al. // Toxicology. -2003. - Vol. 184, N 1. - P. 1-9.
7. BallL. K. An assessment of thimerosal use in childhood vaccines / L. K Ball, R. Ball, R. D. Pratt // Pediatrics. -
2001. - Vol. 107, N 5. - P. 1 147-1154.
8. Ballatori N. Transport of toxic metals by molecular mimicry / N. Ballatori // Environ. Health Perspectives. -
2002. - N 110. - P. 689-694.
9. Bigazzi P. E. Metals and kidney autoimmunity / P. E. Bigazzi // Environ. Health Perspect. - 1999. - Vol. 107, N 5. - P. 753-765.
10. Bonacker D. Genotoxicity of inorganic mercury salts based on disturbed microtubule function / D. Bonacker, T. Stoiber, M. Wang, et al. // Arch. Toxicol. - 2004. -Vol. 78, N 10. - P. 575-583.
11. Bridges C. C. Mercuric conjugates of cysteine are transported by the amino acid transporter system b0-+: implications of molecular mimicry / C. C. Bridges, C. Bauch,
F. Verrey, R. K. Zalups // Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - N 15. - P. 663-673.
12. Bucio L. Uptake, cellular distribution and DNA damage produced by mercuric chloride in a human fetal hepatic cell line / L. Bucio, C. Garcia, V. Souza, et al. // Mutat. Res.
- 1999. - N 423. - P. 65-72.
13. Carranza-Rosales P. Morphologic and functional alterations induced by low doses of mercuric chloride in the kidney OK cell line: ultrastructural evidence for an apoptotic mechanism of damage / P. Carranza-Rosales, S. Said-Fernandez, J. Sepulveda-Saavedra, et al. // Toxicology. -
2005. - Vol. 210, N 2-3. - P. 111-121.
14. Chen C. Accumulation of mercury, selenium and their binding proteins in porcine kidney and liver from mercury-exposed areas with the investigation of their redox responses / C. Chen, L. Qu, J. Zhao, et al. // Sci. Total Environ. -
2006. - N 366. - P. 627-637.
15. ChenM. Proteasomal processing of nuclear autoantigens in systemic autoimmunity / M. Chen, A. von Mikecz // Autoimmun. Rev. - 2005. - Vol. 4, N 3. - P. 117-122.
16. Chen M. Subcellular recruitment of fibrillarin to nucleoplasmic proteasomes: implications for processing of a nucleolar autoantigen / M. Chen, T. Rockel, G. Steinweger, et al. // Moll. Biol. Cell. - 2002. - Vol. 13, N 10. -P. 3576-3587.
17. Chen M. Xenobiotic-induced recruitment of autoantigens to nuclear proteasomes suggests a role for altered antigen processing in scleroderma / M. Chen, A. von Mikecz // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - N 1051. - P. 382-389.
18. Clarkson T. W. Mechanisms of mercury disposition in the body / T. W Clarkson, J. B. Vyas, N. Ballatori // Am. J. Ind. Med. - 2007. - Vol. 50, N 10. - P. 757-764.
19. de Vos G. Selective effect of mercury on Th2-type cytokine production in humans / G. de Vos, S. Abotaga, Z. Liao, et al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 2007.
- Vol. 29, N 3-4. - P. 537-548.
20. Dieguez-Acuna F. J. Nuclear factor kappa B activity determines the sensitivity of kidney epithelial cells to apoptosis: implications for mercury induced renal failure / F. J. Dieguez-Acuna, W W Polk, M. E. Ellis, et al. // Toxicol. Sci. - 2004.
- N 82. - P. 114-123.
21. Evans H. Serum autoantibody to nervous system proteins: isotypes in workers exposed to cadmium and nickel / H. Evans, E. Taioli, P. Toniolo, et al. // Toxicologist. -1994. - N 14. - P. 291.
22. Fujimura M. Methylmercury induces neuropathological changes with tau hyperphosphorylation mainly through the activation of the c-jun-N-terminal kinase pathway in the cerebral cortex, but not in the hippocampus of the mouse brain / M. Fujimura, F. Usuki, M. Sawada, A. Takashima // Neurotoxicology. - 2009. - Vol. 30, N 6. - P 1000-1007.
23. Hansson M. Xenobiotic metal-induced autoimmunity: mercury and silver differentially induce antinucleolar autoantibody production in susceptible H-2s, H-2q, H-2f mice / M. Hansson, M. Abedi-Valugerdi // Clin. Exp. Immunol.
- 2003. - Vol. 131, N 3. - P. 405-414.
24. Hao C. The role of MAPK in the biphasic dose-response phenomenon induced by cadmium and mercury in HEK293 cells / C. Hao, W Hao, X. Wei, et al. // Toxicol. in Vitro.
- 2009. - Vol. 23, N 4. - P. 660-666.
25. Havarinasab S. Dose and Hg species determine the T-helper cell activation in murine autoimmunity / S. Havarinasab, E. Bjorn, J. Ekstrand, P. Hultman // Toxicology. - 2007. - Vol. 229, N 1-2. - P. 23-32.
26. Havarinasab S. Gold causes genetically determined autoimmune and immunostimulatory responses in mice / S. Havarinasab, U. Johansson, K. M. Pollard, P. Hultman // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 150, N 1. -P. 179-188.
27. Havarinasab S. Gold- and silver-induced murine autoimmunity--requirement for cytokines and CD28 in
murine heavy metal-induced autoimmunity / S. Havarinasab, K. M. Pollard, P. Hultman // Clin. Exp. Immunol. - 2009.
- Vol. 155, N 3. - P. 567-576.
28. Havarinasab S. Organic mercury compounds and autoimmunity / S. Havarinasab, P. Hultman // Autoimmun. Rev. - 2005. - Vol. 4, N 5. - P. 270-275.
29. Hemdan N. Y. Immunomodulation by mercuric chloride in vitro: application of different cell activation pathways / N. Y. Hemdan, I. Lehmann, G. Wichmann, et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 148, N 2. - P. 325-337.
30. Hultberg B. Alterations of thiol metabolism in human cell lines induced by low amounts of copper, mercury or cadmium ions / B. Hultberg, A. Andersson, A. Isaksson // Toxicology. - 1998. - Vol. 126, N 3. - P. 203-212.
31. InSug O. Mercuric compounds inhibit human monocyte function by inducing apoptosis: evidence for formation of reactive oxygen species, development of mitochondrial membrane permeability transition and loss of reductive reserve / O. InSug, S. Datar, C. J. Koch, et al. // Toxicology. -
1997. - Vol. 124, N 3. - P. 211-224.
32. Johansson U. The genotype determines the B-cell response in mercury-treated mice. U. Johansson, H. Hansson-Georgiadis, P. Hultman // Int. Arch. Allergy Immunol. -
1998. - Vol. 116, N 4. - P. 295-305.
33. Kaur P. Glutathione modulation influences methyl mercury induced neurotoxicity in primary cell cultures of neurons and astrocytes / P. Kaur, M. Aschner, T. Syversen // Neurotoxicology. - 2006. - N 27. - P. 492-500.
34. Kim S. H. Mercury-induced apoptosis and necrosis in murine macrophages: role of calcium-induced reactive oxygen species and p38 mitogen-activated protein kinase signaling / S. H. Kim, R. P. Sharma // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2004. - Vol. 196, N 1. - P. 47-57
35. KonigsbergM. Uncoupling effect of mercuric chloride on mitochondria isolated from an hepatic cell line / M. Konigsberg, N. E. Lopez-Diazguerrero, L. Bucio, M. C. Gutierrez-Ruiz // J. Appl. Toxicol. - 2001. - N 21. - P. 323-329.
36. Kuo T. C. Early acute necrosis and delayed apoptosis
induced by methyl mercury in murine peritoneal neutrophils / T. C. Kuo, S. Y. Lin-Shiau // Basic. Clin. Pharmacol.
Toxicol. - 2004. - N 94. - P. 274-281.
37. Lawrence H. L. Role of organic anion and amino acid
carriers in transport of inorganic mercury in rat renal basolateral membrane vesicles: influence of compensatory renal growth / H. L. Lawrence, S. E. Hueni, D. A. Putt, R. K. Zalups //
Toxicol. Science. - 2005. - N 88. - P. 630-644.
38. Leffel E. K. Drinking water exposure to cadmium, an environmental contaminant, results in the exacerbation of autoimmune disease in the murine model / E. K. Leffel,
C. Wolf, A. Poklis, K. L. Jr. White // Toxicology. - 2003. -Vol. 188, N 2-3. - P. 233-250.
39. Lorenz H.-M. Role of apoptosis in autoimmunity / H.-M. Lorenz, M. Herrmann, T. Winkler, et al. // Apoptosis.
- 2000. - N 5. - P. 443-449.
40. Markowitz G. S. Classification of lupus nephritis / G. S. Markowitz, V. D. D'Agati // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2009. - Vol. 18, N 3. - P. 220-225.
41. Matsuoka M. Mercury chloride activates c-Jun N-terminal kinase and induces c-jun expression in LLC-PK1 cells / M. Matsuoka, B. Wispriyono, Y. Iryo, H. Igisu // Toxicol Sci. - 2000. - Vol. 53, N 2. - P. 361-368.
42. Messer R. L. Mercury (II) alters mitochondrial activity of monocytes at sublethal doses via oxidative stress mechanisms / R. L. Messer, P. E. Lockwood, W. Y. Tseng, et al. // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2005.
- N 75. - P. 257-263.
43. Ohsawa M. Biomarkers for responses to heavy metals / M. Ohsawa // Cancer Causes and Control. - 1997. -Vol. 8, N 3. - P. 514-517.
44. Park E. J. Induction of reactive oxygen species and apoptosis in BEAS-2B cells by mercuric chloride / E. J. Park, K. Park // Toxicol. in Vitro. - 2007. - N 21.
- P. 789-794.
45. Pollard K. M. Proteolytic cleavage of a self-antigen following xenobiotic-induced cell death produces a fragment with novel immunogenic properties / K. M. Pollard, D. L. Pearson, M. Bluthner, E. M.Tan // J. Immunol. -
2000. - Vol. 165, N 4. - P. 2263-2270.
46. Pollard K. M. Skin-lightening creams are a possible exposure risk for systemic lupus erythematosus: comment on the article by Finckh et al. / K. M. Pollard, P. Hultman // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 5. - P. 1721.
47. Pollard K. M. The autoimmunity-inducing xenobiotic mercury interacts with the autoantigen fibrillarin and modifies its molecular and antigenic properties / K. M. Pollard,
D. K. Lee, C. A. Casiano, et al. // J. Immunol. - 1997. -Vol. 158, N 7. - P. 3521-3528.
48. Pollard K. M. The in vitro proliferation of murine lymphocytes to mercuric chloride is restricted to mature T cells and is interleukin 1 dependent / K. M. Pollard,
G. P. Landberg // Int. Immunopharmacol. - 2001. - Vol. 1, N 3. - P. 581-593.
49. Rana S. V. Metals and apoptosis: recent developments / S. V. Rana // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2008. - Vol. 22, N 4. - P. 262-84.
50. Reichow S. L. The structure and function of small nucleolar ribonucleoproteins / S. L. Reichow, T. Hamma,
A. R. Ferre-D'Amare, G. Varani // Nucleic Acids Res. -2007. - Vol. 35, N 5. - P. 1452-1464.
51. Rhodes B. General aspects of the genetics of SLE /
B. Rhodes, T. J. Vyse // Autoimmunity. - 2007. - Vol. 40, N 8. - P. 550-559.
52. Rockel T. D. Proteasomes degrade proteins in focal subdomains of the human cell nucleus / T. D. Rockel,
D. Stuhlmann, A. von Mikecz // J. Cell. Sci. - 2005. -Vol. 118, N 22. - P. 5231-5242.
53. Rowley B. Mechanisms of heavy metal-induced autoimmunity / B. Rowley, M. Monestier // Mol. Immunol.
- 2005. - Vol. 42, N 7. - P. 833-838.
54. Saeko A. Mercuric chloride induces apoptosis via a mitochondrial-dependent pathway in human leukemia cells / A. Saeko, K. Masuo, K. Masaki, et al. // Toxicology. -
2003. - N 184. - P. 1-9.
55. Sager P. R. Persistent, differential alterations in developing cerebellar cortex of male and female mice after methylmercury exposure / P R. Sager, M. Aschner, P. M. Rodier // Brain Res. - 1984. - Vol. 314, N 1. - P. 1-11.
56. Schurz F. Mutagenicity of mercury chloride and mechanisms of cellular defence: the role of metal-binding proteins / F. Schurz, M. Sabater-Vilar, J. Fink-Gremmels // Mutagenesis. - 2000. - N 15. - P. 525-530.
57. Shenker B. J. Induction of apoptosis in numan T-cells by methyl mercury: temporal relationship between mitochondrial dysfunction and loss of reductive reverse / B. J. Shenker, T. L. Guo, O. Insug, I. M. Shapiro // Toxicology and Applied Pharmacology. - 1999. - Vol. 157. - P. 23-35.
58. Shenker B. J. Mercury-induced apoptosis in human lymphocytes: caspase activation is linked to redox status /
B. J. Shenker, L. Pankoski, A. Zekavat, I. M. Shapiro // Antioxid. Redox. Signal. - 2002. - N 4. - P. 379-389.
59. Swain E. B. Socioeconomic consequences of mercury use and pollution / E. B. Swain, P. M. Jakus, G. Rice, et al. // Ambio - 2007. - Vol. 36, N 1. - P. 45-61.
60. Tanaka M. Apoptotic cell clearance and autoimmune disorder / M. Tanaka, Y. Miyake // Curr. Med. Chem. -
2007. - Vol. 14, N 27. - P. 2892-2897.
61. Tormey V. J. Anti-fibrillarin antibodies in systemic sclerosis / V. J. Tormey, C. C. Bunn, C. P. Denton,
C. M. Black // Rheumatology. - 2001. - Vol. 40, N 10.
- P. 1157-1162.
62. Ueda S. Redox regulation of caspase-3(-like)protease activity: regulatory roles of thioredoxin and cytochrome c /
S. Ueda, H. Nakamura, H. Masutani, et al. // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161. - P. 6689-6695.
63. Vas J. Immunology of mercury / J. Vas, M. Monestier // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - N 1143. - P. 240-267.
64. Verlecar X. N. Biochemical markers of oxidative stress in Perna viridis exposed to mercury and temperature / X. N. Verlecar, K. B. Jena, G. B. Chainy // Chem. Biol. Interact. - 2007. - N 167. - P. 219-226.
65. Yin Z. Methylmercury induces oxidative injury, alterations in permeability and glutamine transport in cultured astrocytes / Z. Yin, D. Milatovic, J. L. Aschner, et al. // Brain Res. - 2007. - N 1131. - P. 1-10.
66. Zhang J. Impaired Fas signaling pathway is involved in defective T cell apoptosis in autoimmune murine arthritis / J. Zhang, T. Bardos, K. Mikecz, et al. // J. Immunol. -
2001. - Vol. 166, N 8. - P. 4981-4986.
67. Ziemba S. E. Inorganic mercury dissociates preassembled Fas/CD95 receptor oligomers in T lymphocytes / S. E. Ziemba, M. J. Jr. McCabe, A. J. Rosenspire // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005. - Vol. 206, N 3. -P. 334-342.
THE PRESENT-DAY IDEAS ABOUT IMPACT OF MERCURIC COMPOUNDS AT CELL AND SYSTEM LEVELS (review)
A. S. Arefieva, V. V. Barigina, O. V. zatsepina
M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow
Mercury is one of the most widespread heavy metals with high biological activity towards living organisms. At the present time the impact of mercuric compounds on human cells and organism is an object of thorough investigation. In the current review we represent recent data about some properties of mercury, its natural occurrence, the actual mechanisms involved in the transport of mercuric ions inside the cells, its genotoxic, cytotoxic and organotoxic effects. We put an emphasis on the consequences of regular human and animal exposure to mercuric compounds.
Key words: mercury bichloride, natural occurrence, toxicity, fibrillarin, autoimmunity, murine model.
Контактная информация:
Арефьева Алла Сергеевна - младший научный сотрудник Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова Российской академии наук
Адрес: 1 17997, г. Москва, ГСП-7, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10
Тел. (495) 779-23-66
E-mail: quality4@rambler.ru
Статья поступила 22.10.2009 г.
