CC BY
29
p. 1104-1111
50. Yang G., Li L., Volk A. et al. Therapeutic dosing with anti-interleukin-13 monoclonal antibody inhibits asthma progression in mice // J Pharmacol Exp Ther., 2005, v.313, p.8-15
51. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L. et al. interleukin-17 family and IL-17 receptors // Cytokine Growth Factor Rev., 2003, v.14, p.155-174.
52. Kuperman D.A., Huang X.Z., Koth L.L. et al. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma // Nat Med., 2002, v.8, p.885-889
53.Dong C. Regulation and pro-inflammatory function of interleukin-17 family cytokines // Immunol Rev., 2008, v.226, p.80-86
SUMMARY
The role of some cytokines in the regulation of immunity in children with asthma N. G.Sultanova
Azerbaijan Medical University, Baku
Evidence podtverzhdayut theory disbolansa types Th2 and Th2, prove the prevalence of asthma during the inflammatory response Th2 -type. Determination of cytokines in asthma can be useful for studying the pathogenesis of disease activity assessment of inflammation in the lungs and the effectiveness of the therapy. The introduction of this method in practice limit the methodological difficulties associated with low sensitivity of methods used.
Поступила: 22.12.2016
Современные представления о механизмах, определяющих фено-типическую картину атопической бронхиальной астмы у детей
Т.Т.Панахова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Проблема аллергических заболеваний актуальна во всех странах мира. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2050 году они займут первое место в общей структуре заболеваемости. В Российской Федерации атопическими болезнями страдает, по данным разных авторов, 25-35% населения, что сопоставимо с атопической заболеваемостью в США (20-25% населения), Англии (1630% населения) и многих других странах [1,2,3]. В Европе в настоящее время каждый третий ребенок страдает аллергическим заболеванием [2].
Бронхиальная астма (БА)- распространенное хроническое заболевание легких в детском возрасте [4,5,6]. Ежегодно число детей, больных БА, увеличивается на 5-6% и сохраняется устойчивая тенденция к росту распро-
страненности заболевания [7,8,9]. Атопиче-ской БА страдают дети, начиная с раннего возраста [4,10,11,12].
В официальном докладе ВОЗ «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» отмечается, что возрастающая распространенность БА во всех регионах мира вызывает озабоченность ученых и специалистов в области здравоохранения [13]. В связи с этим одной из главных целей разработки GINA является обеспечение внедрения научных исследований в стандарты лечения БА, которые определяют способы минимизации симптомов БА, улучшение функ ции легких и профилактику обострений [14]. Успехи клинических исследований позволили установить важность прогноза заболевания у пациентов, а также зависимость ответа на лечение от различных
фенотипов БА [15,16,17]. Однако до настоящего времени не известен вклад различных факторов риска в формирование фенотипиче-ской картины атопической БА у детей, их прогностическая ценность и влияние на достижение контроля симптомов болезни. Научно обоснованным является положение о том, что рост распространенности БА обусловлен значительным увеличением в популяции лиц, имеющих факторы риска заболевания [18,11,19]. Внутренними (врожденными) факторами риска БА у детей являются: атопия, генетическая предрасположенность, гиперреактивность дыхательных путей, пол [11,8].
Бронхиальная астма в детском возрасте в 80-90% случаев носит преимущественно ато-пический характер [11]. Атопия- наследственная предрасположенность к IgE, обусловленному иммунному ответу организма с развитием выраженной аллергической реакции на контакт с обычными аллергенами окружающей среды [13]. При атопии дисбаланс между ^-1- и ^-2-клетками характеризуется повышением активности последних, выработкой основных цитокинов, контролирующих аллеpгическое воспаление (ГЬ-4, ГЬ-13, ГЬ-5, ГЬ-10 и др.), гиперпродукцией IgE-антител, высвобождением медиаторов аллер-гических реакций (гистамина, лейкотриенов, простаг-ландинов, триптазы и др.), которые в свою очередь вызывают повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекрецию слизи, миграцию эозинофилов и ^-2-клеток в слизистые оболочки дыхательного тракта. Вышеперечисленные процессы реализуются развитием хронического аллергического воспаления и бронхиальной гиперреактивности [20,21,22].
Для идентификации атопии традиционно используется определение уровня общего сывороточного IgE, IgE-специфических антител, числа эозинофилов в периферической крови и сенсибилизации с помощью кожных аллерго-тестов [23, 20,25]. Однако повышение уровня сывороточного IgE не является абсолютным критерием атопии [13]. Показано, что БА в большей степени ассоциированна с повышением общего сывороточного уровня IgE, а поллиноз и АР- с положительными кожными пробами. Положительные кожные пробы на
клещевые и пыльцевые аллергены существенно чаще коррелируют с уровнем общего IgE в отличие от эпидермальных и грибковых аллергенов [26].
Разнонаправленное и глубокое изучение атопических заболеваний осуществляется во многих странах мира, но до настоящего времени причины формирования различных нозологических единиц изучены недостаточно.
Реализация атопической наследственности, как правило, происходит в раннем возрасте, часто в 2-6 лет жизни ребенка. Возраст дебюта БА определяет клинические особенности ее течения, тяжесть, различную подверженность симптомов определенным видам терапии [27,28,29]. Дети с дебютом заболевания в раннем возрасте имеют более высокий риск формирования персистирующей астмы в подростковом периоде жизни [30, 31].
Кроме того, в течение первых двух лет жизни тяжесть симптомов астмы опре-деляет плохой прогноз для течения заболевания и эффективности его терапии [32]. Возраст дебюта БА определяется гендерными различиями больных. Среди пациентов, заболевших БА в детском возрасте, преобладают мальчики [33]. Среди больных с дебютом БА в подростковом возрасте преобладают девочки и причем часто у них отмечается ожирение или раннее половое развитие [11,34]. В работе Osman M. et al. (2007) указывается на сокращение возраста гендерных отличий БА уже в возрасте 6 лет [32]. Подростки с БА характеризуются низким уровнем приверженности терапии и контроля симптомов [15].
Необходимо отметить, что влияние пола и возраста на особенности клинического течения БА, коморбидность ее с другими атопиче-скими заболеваниями в детстве требуют дальнейшего изучения [28].
С точки зрения медицинской генетики БА и АР являются типичными многофакторными заболеваниями, обусловленными взаимодействием факторов наследственного предрасположения и неблагоприятных факторов внешней среды [36,37,38].
Изучение наследственных основ атопических заболеваний- стремительно развивающееся направление современной науки [39]. Выполненные во многих странах исследова-
ния выявили высокую вероятность развития атопии у детей при увеличении случаев аллергии в роду [40]. Семейный анамнез аллергических заболеваний остается лучшим маркером риска развития аллергии у ребенка. Более сильным предиктором атопии является атопический статус матери [41]. Известно,что наследственная отягощен ность по аллергическим заболеваниям определяет более тяжелое течение БА [11]. За последние 20 лет исследования генетических основ аллергии достигли значительных успехов и стало очевидным, что развитие аллергических и атопических заболеваний обусловлено участием множества функционально взаимосвязанных генов [42,43]. Различия в специфическом наборе генов могут влиять на развитие атопической сенсибилизации, в то время как другие генетические альтерации могут влиять на развитие астмы и других атопических нозологий, а также на эффективность применяемых методов терапии [44, 39, 45].
Определение комплекса взаимодействий комбинаций полиморфных вариантов генов, относящихся к одним и тем же молекулярным механизмам, опосредующим фенотипы заболеваний, -это основа генетических исследований БА в настоящее время [46,47,48]. Важным направлением современных генетических исследований астмы является выявление вариантов генов, с помощью которых возможно предсказывать индивидуальное течение заболевания и ответ на терапию [49]. Персонифицированный прогноз БА возможно будет строить на основе персональных факторов риска окружающей среды и комплексе генов, содействующих развитию и персистенции БА [39,42].
Слабая генетическая предрасположенность и относительно низкий риск влияния экологических факторов могут привести к развитию астмы, когда воздействие комбинации данных факторов совпадает с особо уязвимым периодом- первым годом жизни ребенка [42].
На формирование клинических фенотипов БА существенное влияние оказывают гены врожденного иммунного ответа и иммуноре-гуляции; гены, связанные с дифференциров-кой и функционированием Т-хелперов 2-го типа (Т^2); гены иммунитета слизистых обо-
лочек; гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью [50,51].
Можно считать установленными генами подверженности бронхиальной астме гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хелперов 2-го типа: IL13, IL4, IL4RÄ, IL5 [52,33]. Поляризация иммунного ответа в Th-2-тип способствует развитию аллергического воспаления, что определяет закономерный интерес к вышеперечисленным генам.
Nieters A. et al. (2004) установлена ассоциация тяжести БА и степени нарушения показателей внешнего дыхания, в частности уменьшения объема форсированного выдоха в первую секунду, с аллелем -590*Т и генотипом -590*Т/*Т полиморфного варианта -590 С>Т гена IL4 [54,55]. Бронхиальная гиперреактивность- состояние дыхательных путей, характеризующееся их слишком быстрым и сильным сужением в ответ на воздействие провоцирующих факторов, которые в норме не вызывают или практически не вызывают бронхоспазма. БГР является внутренним фактором риска БА, контролируется генетически, связана с тяжестью персистирующего воспаления дыхательных путей, структурным изменением бронхов и ремоделированием дыхательных путей, перенесенными вирусными инфекциями и др. [11]. БГР коррелирует с уровнем общего IgE в сыворотке крови, обладает прогностической ценностью при диагностике БА и может указывать на потерю контроля симптомов болезни у детей [56]. Кроме того, БГР может быть использована для прогноза обострения БА и снижения легочной функции в детском возрасте [57,58, 59].
Одним из проявлений гиперчувствительности дыхательных путей является «бронхос-пазм, вызваный физической нагрузкой» - острое преходящее сужение просвета дыхательных путей, возникающее во время или чаще после физической нагрузки (БФВН) [60]. В основе БФВН лежат затраты энергии дыхательных путей на нагревание и увлажнение воздушного потока.
Распространенность БФВН среди больных БА составляет 70-90%. В детском возрасте
индуцированого физической нагрузкой брон-хоспазма вне атопии и БА не бывает [11].
Внешние факторы риска способны вызывать развитие БА у предрасположенных к ней детей. Патологическое течение перинатального периода у ребенка является признанным фактором риска развития в последующем ато-пических заболеваний. Наиболее значимыми патологическими состояниями антенатального периода, влияющими на развитие БА в детском возрасте, являются гестозы беременности, недоношенность, низкая или высокая масса тела ребенка при рождении, позднее прикладывание новорожденного к груди матери и исскуственное вскармливание [61]. Значительные нарушения внутриутробного развития плода вызывают гестозы беременности, развивающиеся у 7-27% женщин [62].
Известно, что у беременных гестоз приводит к депрессии клеточного эффекторного звена иммунной системы, а гуморальное звено характеризуется повышением уровня 1§М и ^А, циркулирующих иммунных комплексов и снижением концентрации IgG . В последние годы в литературе высказывается мнение, что обязательным компонентом патогенеза гесто-за является эндотелиальная дисфункция, приводящая к повышению циркулирующих иммунных комплексов и провоспалительных ци-токинов в крови беременной [63,64]. При гес-тозе поражение эндотелия сосудов плаценты с нарушением его целостности приводит к развитию перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты, снижению плацентарного кровотока и снижению легочного кровотока у плода. Вышеперечисленные состояния способствуют напряженной послеродовой адаптации новорожденного с пролонгированием феномена транзиторной неонатальной легочной гипертензии [65, 66].
Исследованиями академика Серова В.Н. (2004) показано, что при гестозе беременности повышенная проницаемость маточно-плацентарного барьера может стать причиной избыточного антенатального контакта с чужеродными антигенами и внутриутробной сенсибилизацией плода. По мере нарастания тяжести гестоза в крови беременной повышается содержание цитокинов ГЬ-6, ГЬ-1, фактора некроза опухоли и эндотелиоцитов
[269]. Известно, что подавлять экс-прессию ГЬ-1 способен ГЬ-4, повышение концентрации которого в крови женщины при патологическом течение беременности является возможным фактором становления избыточного Т^2-ответа новорожденного [67].
Литературные данные свидетельствуют о полигенной детерминирован-ности гестоза и об определенных сочетаниях генотипов матери и плода в развитии патологии [68].
Ведущую роль в формировании механизмов иммуносупрессии и их регуляции в процессе взаимоотношений матери и плода в настоящее время отводят субпопуляции Т-лимфоцитов, называемой Т-регуляторными клетками (Тreg.), осуществляющей контроль над толерантностью к собственным антигенам и регулирующей аутоиммунитет [69]. Различные типы активированных Тreg.-клеток могут усиливать локальный синтез ГЬ-10 и TGF-P1, что приводит к блокированию активности эф-фекторных клеток. Т^.-клетки способны мигрировать к месту воспаления. В процессе беременности экспансия Тreg.-клеток зависит от уровня гормонов, которые влияют на кос-тимуляционные молекулы и функции дендритных клеток. Так, эстрадиол и прогестерон влияют на синтез цитокинов дендритными клетками, ориентируя их на продукцию Т^2-цитокинов [70]. При гестозе в плаценте снижается содержание эстрогенных гормонов и прогестерона. Снижение количества Тreg.-клеток и нарушение их функций у беременных являются одними из причин невынашивания беременности, а у плода способствуют нарушению формирования механизмов врожденного и адаптивного иммунитета .
Высокая вероятность развития атопии в младенчестве, возможно, связана со своеобразием иммунитета плода, характеризующегося преобладанием Т^2-направленности иммунного ответа, что обеспечивает его внутриутробное выживание и развитие, а затем предотвращение формирования патологии у новорожденного при мощном потоке антигенных воздействий [29,34].
Незначительное количество амниотической жидкости плод аспирирует, что сопровождается контактом легочного эпителия с определенными аллерге-нами фетоплацентарного
окружения и способствует сенсибилизации плода, влияет на характер иммунного ответа ребенка в постнатальный период. Было показано, что аллергенспецифический пролифера-тивный ответ мононуклеаров плода формируется начиная с 22-й недели гестации. При персистенции аллергического воспаления у матери внутриутробная сенсибилизация плода с поляризацией иммунной системы по Т^2 типу с подавлением Т^1-ответа приводит к развитию атопических заболеваний у ребенка в постнатальном периоде. Способствовать врожденной недостаточности Т^1 и пролонгированию ^2-лимфоцитарного ответа и, следовательно, повышению синтеза специфических ^Е-антител могут и экстрагениталь-ные заболевания матери, осло-няющие течение беременности [71]. Так, почти у половины детей, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности, наблюдается пищевая аллергия в виде атопического дерматита и отека Квинке. Не исключается и непосредственный переход провоспалительных цитокинов от беременной женщины к плоду [217, 218, 308].
В формирование атопического фенотипа определенный вклад вносит масса тела ребенка при рождении как фактор, характеризующий антенатальные условия. При этом имеются данные об ассоциации аллергических заболеваний как с низкой массой ребенка при рождении, так и с высокой [72]. Аллергические заболевания чаще развиваются у детей, родившихся массой тела более 4000 г, переведенных на искусственное вскармливание в возрасте 1 месяца жизни и ранее, имеющих дисбиоз кишечника, высокий уровень IgE в пуповинной крови, частые ОРВИ в первые месяцы жизни, физиологическую желтуху [72,73].
При естественном вскармливании компоненты грудного молока вносят вклад в коммуникацию между иммунной системой матери и ребенка, направляя метаболизм младенца по физиологическому пути развития [74].
Исходя из современных научных представлений, позднее прикладывание новорожденных к груди матери и продолжительность естественного вскармливания менее 6 месяцев нарушают становление микрофлоры кишеч-
ника у младенца и уравновешенного ответа клеток Т-хелперов (№-1=^-2=^-3/^-1), формирование пищевой толерантности и является фактором риска развития БА [75].
Нарушению становления микрофлоры кишечника способствует широкое использование антибиотиков в детском возрасте. Синдром дисбиоза кишечника способствует поступлению во внутреннюю среду организма ребенка аллергенов и тем самым поддерживает состояние сенсибилизации и хронического воспаления в органах-мишенях [73,76]. Показано, что использование пероральных антибиотиков в первые два года жизни независимо от действия других факторов повышает распространенность астмы, поллиноза и экземы в 4-6 раз [551].
На развитие аллергических заболеваний существенное влияние оказывают факторы окружающей среды. В широком смысле понятие окружающей среды включает влияние аллергенов, питание, загрязнение воздуха, ин-фекциии многое другое [77,78]. Наиболее частые проявления атопии в раннем возрасте связаны с пищевыми аллергенами [79, 80, 81].
Наличие пищевой аллергии является фактором риска развития симптомов астмы у детей в возрасте 2-4 лет жизни, чаще у имеющих генетическую атопическую предрасположенность. У детей раннего возраста частота пищевой аллергии составляет 6-8%. Наиболее часто в первый год жизни ее вызывают белки коровьего молока, куриного яйца, глютен [82]
У детей школьного возраста значение распространенность пищевой сенсибилизации уменьшается и начинает преобладать аэросенсибилизация. Множественная сенсибилизация выявляется чаще у детей в возрасте старше 6 лет [83]. Аллергены домашней пыли являются общепризнанными факторами, индуцирующими начало бронхиальной астмы в детском возрасте [84]. Концентрация домашней пыли и аллергенов домашнего клеща наиболее высока в помещениях, при использовании постельных принадлежностей, содержащих шерсть животных, пух и перо. Формирование сенсибилизации к бытовым аллергенам, ее этиологические особенности могут определяться аллергенной характеристикой жилища ребенка в первые месяцы жизни [84,85,86].
По мере взросления ребенка бытовые и эпидермальные аллергены, в частности их концентрация внутри помещений, приобретают первостепенное значение в качестве триггеров БА. Однако последними исследованиями показано, что контакт с домашними животными не является фактором риска развития БА и АР c дебютом в возрасте 6-10 лет [87].
Фактором риска возникновения сенсибилизации у ребенка может быть нарушение правил вакцинации. Известно, что основная цель вакцинации - развитие адаптивного иммунитета и способности лимфоцитов формировать иммунологическую память к антигенам возбудителя [88]. К неадекватной нагрузке на иммунную систему приводит проведение вакцинации на фоне или вскоре после перенесенных острых или обострения хронических заболеваний, в активный период бактериально-вирусных и других инфекций. По данным большинства исследователей вакцинация согласно стандартной либо индиви-дуальной схеме не увеличивает риск развития атопиче-ских заболеваний у детей первого года жизни [89].
Выполненный нами анализ литературных данных показал большую значимость эндогенных и экзогенных факторов в формировании индивидуальной клинической картины БА у детей. Однако результаты многочисленных исследований, посвященных роли каждого из них в формирование клинической картины БА у детей противоречивы, трактуются неоднозначно и требуют дальнейшего уточнения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тарасова Г.Д. Особенности лечения осложненных форм аллергического ринита // Лечащий врач, 2008, № 4, с.6-9
2. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Торшхоева Р.М. и др. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе // Вопросы современной педиатрии, 2004, № 4, с.66-70.
3. Балаболкин, 4.И.И. Бронхиальная астма у детей. М., 2003, 178 с.
4. Минкаилов Э.К., Абуева Р.М., Строк А.Б. Распространенность аллергических забо-
леваний у подростков // Пульмонология,
2005, № 1, с.77-80.
5. Asthma prevalence, health care use and mortality [Electronic resource] // Na-tional Center for Health Statistics, 2008, URL: http://www.odc. gov/nchs/asthma.htm
6. Мачарадзе, Д.Ш. Пилотный скрининг аллергических заболеваний при диспансеризации школьников г. Москвы // Российский аллергологический журнал,2006,№ 4,С. 28- 32
7. Adnan C., Brunekreef B., de Blay F., Wickman M. Роль окружающей среды и образа жизни / Спорные вопросы аллергологии: семинар Института ал-лергии, Берлин, 2006, с. 22-33.
8. Lamb C.E., Ratner P.H., Jonson C.E. et.al. Economic impact of workplace productivity losses due to allergic rhinitis com-pared with select medical conditions in the United States from an employer perspective /// Curr. Med. Res. Opin,
2006, v.22, p.1203-10.
9. Балаболкин И.И. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей // Лечащий врач, 2008, № 4, с. 46-50.
10. Chen H., Gould M.K., Blanc P.D. et al. Asthma control, severity and quality of life: quan-tilying the effect of uncontrolled disease // J. Allergy Clin. Immunol,2007, v.120, p.396-402.
11. Global Initiative for asthma. NHLB/WHO Workshop Report / National Heart Blood Insti-tute,WHO, 2006
12. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D. et al. An Official American Thoracis Society/ European Respiratory Society State-ment: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical trials and clinical practice // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, v. 180, p. 59-99.
13. Ненашева Н.М. Значение малых бронхов при некоторых фенотипах аст-мы и эффективность экстрамелкодисперсного ингаляционного кортикостероида циклесонид // Фарматека, 2013, № 1-13 (спецвыпуск), с. 5765.
14. Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma // Curr. Opin. Pulm. Med., 2004, v.10, p.44-50.
15. Wenzel, S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes / S.E. Wenzel // Lan-cet,2006,Vol. 368,P. 804-13.
16. Балаболкин, И.И. Ранняя диагностика и
профилактика респираторной аллергии у детей //Аллергология и иммунология в педиатрии, 2004, № 1, с. 2-3.
17. Ревякина В.А., Филатова Т.А., Боровик Т.Э. и др. Диетопрофилактика аллергических заболеваний у детей из группы высо- кого риска развития атопии // Вопросы современной педиатрии, 2007, Т. 5, № 1, с. 18-23.
18. Чепель Э., Хейни С., Сновден Н. Основы клинической иммунологии / Пер. с англ,М.: ГЭОТАР. М. Медиа, 2008, 416 с.
19. Fujita H., Meyer N., Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of immune tolerance to allergens // Chem. Immunol. Allergy, 2012, v. 96, p.30-33.
20. Robinson D.S. The role of the T cell in asthma // J. Allergy Clin. Immunol, 2010, v.126, p. 1081-91.
21. Гущин И.С. Физиология иммунитета и аллергия // Физиология и патология иммунной системы, 2004, № 9, с.17-20.
22. Gleich G.J. Mechanisms of eosinophil-associated inflammation // J. Allergy Clin. Immunol, 2000, v.105, № 4, p. 651-63.
23. Baldacci S., Omenaas E., Oryszczyn M.P. Allergy markes in respiratory epidemiology // Eur. Resp. J, 2001, № 5, p.773-90.
24. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Торшхоева Р.М. и др. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе // Вопросы современной педиатрии, 2004, № 4, с. 66-70
25. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.-H. et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy, 2008, v.63, № 5, p.5-35.
26. Jose A., Castro R., Gustavo J., Rodrigo S. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschools with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis // Pediatrics, 2009, v. 123, p.519-25
27. Новиков В.П. Семиотика наследственных болезней у детей (симптом-синдром-болезнь). М.: Триада -Х, 2009, 432 с.
28. Illi S., Von M.E., Lau S. et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study // Lancet, 2006, v. 368, p.763-70.
29. Devulapalli C.S., Carlsen K.C., Haland G. et al. Severity of obstructive airways disease by
two years predicts asthma at 10 years of age // Thorax, 2007, v. 63, p. 8-13.
30. Гайдук И.М., Макарова И.В., Трусова О.В. и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергоидами у детей // Российский аллер-гологический журнал, 2009, № 1, с.45-50
31. De Marco R., Locatelli F., Sunyer J., Burney P. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, v.162, p.68-74.
32. Osman M., Tagiyeva N., Wassall H.J. et al. Changing trends in sex specific prevalence rates for childhood asthma, eczema, and hay fever // Pediatr. Pulmonol, 2007, v.42, p.60-5
33. Пузырев В.П. Генетика мультифакто-риальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика,2003, № 12, с.498-50
34. Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogoro-dova L.M., Puzyrev V.P. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease // Comparative Func. Genom, 2003, № 4, p.346-50
35. Kabesch M., Hoefler C., Carr D. et al. Glutathione S-transferase P1 (GSTP1) dificiency and passive smoking increase childhood asthma // Thorax, 2004, v.59, p.569-73
36. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. В.П. Пузырева, Л.М. Огородо-вой,М.: Атмосфера, 2010, 160 с.
37. Тренева, М.С., Пампура А.Н. Вероятность аллергического заболевания ребенка при про-явлениях аллергии у его родственников // Российский аллергологический журнал, 2006, № 3, c.40-43.
38. Балаболкин, И.И. Раннее лечение детей с атопией // Педиатрия, 2005, № 2, с.56-58.
39. Nickel R., Kabesch M. и др. Генетическая основа аллергии и астмы / Спорные вопросы аллергологии: cеминар Института аллергии. Берлин, 2006, с. 16-21
40. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T Genetics of allergic disease // Allergy Clin. Immunol, 2010, v.125. p. 81-94
41. Дубаков А.В., Фрейдин М.Б., Тетенев Ф.Ф. и др. Ассоциация полиморфизма генов
IL4 и IL-4RA с показателями вентиля-ционной функции легких \ и патогенетическими признаками атопической брон-хиальной астмы в семьях // Пульмонология, 2004, № 4, с. 10-15.
42. Koppelman G., de Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J,
2008, v.32, p.775- 82
43. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Genegene interaction in asthma: IL4RA and IL13 in a Dutch population with asthma // Am. J. Hum. Genet, 2002, v. 70, p.230-36
44. Kabesch M., Schedel I., Carr D. et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol., 2006, v.7, p.95-100
45. Wenzel, S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Natur. Medicin, 2012, v.18, p.716-25.
46. Postma D., Koppelman G. Genetic of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracis Society,
2009, v .6, p.283-8
47. Tantisira K.G., Lazarus R., Latonjua A.A. et.al. Chromosome 17: association of a large inversion polymorphism with cortico-steroid response in asthma // Pharmagenet. Genomics, 2008, v.18, p.733-37
48. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the associ-ation with asthma / // J. Allergy Clin. Immunol., 2004, v.113, p. 925-31
49. Rigoli L., Di Bella C., Procopio V. et al. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families // Allergy, 2004, v.59, p.213-8
50. Ober С., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and windingroad to gene discovery // Genes Immun, 2006, № 7, p.95-100
51. Li Y., Guo B., Zhang L. et al. Association between C-589T polymorphism of interleukin-4 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Respir. Med, 2008, v.102, p.984-92
52. Nieters A., Linseisen J., Becker N. Association of polymorphisms in Th1, Th2 cytokine genes with hayfever and atopy in a subsample of EPIC-Heidelber // Clin. Exp. Allergy, 2004, v.34, p.346-53
53. Berkman N., Avital A., Breuer R. et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma:
comparison with bronchial provocation tests // Thorax, 2005, v. 60, p.383-88
54. Limb S.L., Brown K.C., Wood R.A. et al. Irreversible lung function deficit in young adults with a history of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol., 2005, v.116, p.1213-19.
55. Nuijsink M., Hop W.C.J., Sterk P.J. et al. Longterm asthma treatment guided by airway hy-perresponsiveness in children: a randomized controlled trial // Eur. Respir. J., 2007, v.30, p. 45766
56. Duranti R. Exercise-induced bronchocon-striction: protocols. Study with the experts // Interactive course on basic principles of clinical exercise testing. Rome, 2006, p.46-87.
57. Нетребенко О.К. Питание и развитие иммунитета у детей на разных ви-дах вскармливания // Педиатрия, 2005, № 6, с. 50-56
58. Шалина Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса \ // Акушерство и гинеколо-гия,2007, №5, с.27-33
59. Стрижаков А.Н., Макацария., А.Д., Иг-натко И.В. и др. Особенности системы гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007, № 3, с.5-12
60. Сидорова И.С., Гурина О.И., Милова-нов А.П. и др. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) //Акушерство и гинекология, 2008, № 6, с.13-17
61. Crispi F., Dominguez C., Llurba E.et al. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol, 2006, v. 195, p.201-207
62. EgborT., Ansari N. et al. Preeclampsia and fetal growth restriction: how morphometri-cally different is the placenta? // Placenta, 2006, v. 27, № 6-7, p.727-34
63. Passalacqua G. Durham S.R. Allergic rhinitis and its impact on asthma update: allergen im-munotherapy // J. Allergy Clin. Immunol, 2007, v. 119, № 4, p.881-91
64. Павлов О.Г., Иванов В.П. Генетические аспекты гестозов // Акушерство и гинекология, 2005, № 3, с. 8-10
65. Akdis M., Verhagen J., Taylor A. et al. / Immune response in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells // J. Exp. Med., 2004, v.199
66. Butts C.L., Shukair S.A., Duncan K M. et al. Progesterone inhibits mature rat dendritic cells in a receptor-mediated fashion // Int. Immunol., 2007, v.19, p.287-96.
67. Хонина Н.А., Дударева А.В., Тихонова М.А. и др. Особенности продукции цитокинов и характеристика моноцитов при осложненной гестозом беременности // Иммунология, 2005, № 3, с. 156-160
68. Маркова Т.А., Авдеева Т.Г. Влияние неонатального периода на формирование ал-лер-гических заболеваний у детей // Российские медицинские вести, 2000, № 1, с.36-40.
69. Walker W.A. The role of microflora in the development of the protective func-tions of the intestine // Pediatrics, 2005, № 1, p. 85-91.
70. Field C.J. The immunological components of human milk and their on immune development in infants // J. Nutr, 2005, v.135, № 1, p.1-
71. Dobois B., Goubier A., Joubert G. et al. Oral tolerance and regulation of mucosalimmu-nity // Cell. Mol. Life Sci., 2005, v. 62, № 12, p. 1322-32
72. Rinne M., Kalliomaki M., Arvilommi H. et al. Effect of probiotics and breastfeeding on the bifidobacterium and lactobacillus/enterococcus microbiota and humoral immune responses // J. Pediatr, 2005, v. 147, p. 186-9
73. Schaub B., Lauener R., von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis // J. Allergy Clin. Immunol, 2006, v. 117, № 5, p. 969-77.
74. Vercelli D. Genetics, epigenetics, and the environment; switching, buffering, releaing // J. Allergy Clin. Immunol., 2004, v.113, p. 381-86
75. Moral L., Roig M., Garde J. et al. Allergen sensitization in children with asthma and rhinitis: marked variations related to age and mi-crogeographical factors // Allergol. Immunopa-thol, 2008, v.36, № 3, p. 128-33.
76. Burks W. Skin manifestation of food allergy // Pediatrics, 2003, v. 111, № 6, p. 1617-24
77. Baral V.R., Hourihane J. Food allergy in children // Postgrad. Med. J, 2005, v. 81, p. 693701.
78. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика: национальная программа. М., 2012,182 с.
79. Parks K., Casale T.Anti-immunoglobulin E monoclonal antibody administred with im-munotherapy // Allergy Asthma Proc, 2006, № 2, Suppl. 1, p.33-36
80. Scheonberger H.J., Dompeling E., Knott-nerus J.A. et al. Prenatal exposure to mite and pet allergens and total serum IgE at birth in high-risk children // Pediatr. Allergy Immunol, 2005, v. 16, p.27-31
81. Lodrap Carlsen R.C., Carlsen K.N., Mow-inchel P. et al. Does pet ownership in infancy lead to asthma or allergy at school age? Pooledanaly-sis of individual participant data from 11 european birth cogorts // PloS ONE, 2012, v.7, p.43214.
82. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология. М.: Логосфера, 2007, 568 с.
83. Mullooly J.P., Schuler R., Barrett M., Maher J.E. Vaccines, antibiotics, and atopy // Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 2006, v.16, № 3, p.275-88
84. Мошкевич В.С., Митковская О.А. Связь между атопическими и инфекционными заболева-ниями // Аллергология и иммунология, 2004, Т. 5, № 4, с.564-57
85. Lau S.W., Matricardi P.M. Asthma, and the hygiene hypothesis // Lancet, 2006, v.367, p.1556-58
86. Gern J.E., Rosenthal L.A., Sorkness R.L., Lemanske R.F. Effects of viral respiratory infections on lung development and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol, 2005, v.115, p. 66874.
87. Чучалин А.Г., Оспельникова Т.П., Оси-пова Г.Л. и др. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы // Пульмонология, 2007, № 5, с. 14-18
88. Pinto L.A., Stein R.T., Ribeiro J.D. Genetic associations with asthma and virus-induced wheezing: a systematic review // J. Bras. Pneumol, 2009, v.35, № 12, p. 1220-26
89. Gjertsson I., Foster S., Tarkowski A. Polarization of cytokine response in B- and T-lymphocytes during staphylococcus aureus infection // Microb. Pathog, 2003, v.35, № 3, p. 119-24
90. Tulic M.K., Fiset P.O., Manoukian J.J. et al. Role of toll-like receptor 4 in protection by
bacterial lipopolysaccharide in the nasal mucosa of atopic children but not adults // Lancet, 2004, v.363, p. 1689-97
SUMMARY Modern ideas about the mechanisms that determine the phenotypic picture of atopic bronchial asthma in children
T. T. Panahova
Azerbaijan Medical University, Baku
Our analysis of literature data showed the great importance of endogenous and exogenous factors in the formation of an individual clinical picture of asthma in children. However, the results of numerous studies on the role of each of them in the formation of a clinical picture of asthma in children are contradictory, are treated ambiguously and need further clarification. _Поступила: 17.01.2017
