CC BY
34Современные позиции р-адреноблокаторов в кардиологической практике с позиции медицины доказательств
М.Г.Бубнова, Е.А.Поддубская
ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва; Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Резюме. В статье рассматриваются вопросы о применении р-адреноблокаторов (БАБ) в клинической практике. Представлены данные о влиянии БАБ на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений - инфаркта миокарда, сердечной недостаточности. Обсуждается место БАБ в лечении артериальной гипертонии. Показаны преимущества селективных БАБ в лечении кардиоваскулярных заболеваний.
Ключевые слова: р-адреноблокаторы, бисопролол, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.
Current position of beta-blockers in cardiology practice from the standpoint of medical evidence
M.G.Bubnova, E.A.Poddubskay
State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow;
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Summary. The article deals with the use of p-blockers (BB) in clinical practice. The data on the effect of BB on reducing the risk of cardiovascular events as myocardial infarction and heart failure are presented. The role of BB in the treatment of hypertension is discussed as well. The advantages of the selective BB in the treatment of cardiovascular diseases are shown.
Key words: p-blockers, bisoprolol, CHD, hypertension, coronary heart disease.
Сведения об авторах
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф. ФГУ ГНИЦ ПМ. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, каф. доказательной медицины. E-mail: mbubnova@gnicpm.ru
Поддубская Елена Александровна - канд. мед. наук ФГУ ГНИЦ ПМ. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, каф. доказательной медицины. E-mail: epoddubskaya@gnicpm.ru
На современном этапе практическую деятельность врача-кардиолога невозможно представить без такого класса лекарственных средств, как р-адреноблокаторы (БАБ). Первоначально (с начала 1960-х гг.) показанием к их назначению была стенокардия. Далее была установлена способность БАБ снижать развитие осложнений ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [1]. Заметные антигипертен-зивные эффекты БАБ дали основания применять их для лечения артериальной гипертонии (АГ). В конце 1990-х гг. с появлением доказательной базы определилась новая область применения БАБ - улучшение прогноза жизни больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
В действующих Национальных и Европейских рекомендациях БАБ рассматриваются в качестве препаратов 1-го ряда в лечении пациентов с АГ, ИБС, ХСН [2, 3]. Преимущество их использования особенно обосновано у пациентов с несколькими сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ). Такое внимание к БАБ обусловлено имеющимися доказательствами существенного снижения риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) и смертности больных с ССЗ на фоне приема препаратов этого класса.
Однако в последние годы произошла эволюция взглядов о месте БАБ в лечении ССЗ. У врачей возник-
ли опасения, связанные с назначением препаратов этой группы вследствие неблагоприятного их влияния на показатели метаболизма углеводов и липидов крови. Эффективность и безопасность применения БАБ как препаратов 1-й линии для лечения АГ были поставлены под сомнение. Так, Британское общество по изучению АГ (BHS) совместно с Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) рекомендовали (2006 г.) исключить БАБ из списка препаратов 1-й линии при лечении неосложнен-ной АГ и отнесли их к антигипертензивным препаратам (АГП) 4-й линии выбора. Однако в последних Европейских рекомендациях по лечению АГ прежний статус класса БАБ был восстановлен в списке АГП 1-й линии [3].
Этому способствовало введение в практику принципов доказательной медицины: проведение анализа результатов клинических исследований с позиций сравнительной эффективности и безопасности лекарственных средств и новый подход отслеживания долгосрочных эффектов препаратов по их влиянию на прогноз заболевания.
БАБ в лечении АГ с позиции доказательств
Какова в настоящее время доказательная база для решения вопроса о применении и/или ограничении применения БАБ при лечении АГ? Результаты
рандомизированного клинического исследования (РКИ) LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension) показали, что прием БАБ атенолола по сравнению с терапией блокатором рецептора ангиотензина II лозартаном в меньшей степени (на 13%, p=0,02) способствовал снижению частоты развития первичной комбинированной точки (инсульта, ИМ и смерти от осложнений ССЗ) [4]. Однако результаты одного исследования LIFE не могли быть экстраполированы на всю популяцию больных АГ в связи с тем, что оно проводилось у больных с обязательным наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
Активная дискуссия вокруг БАБ развернулась после получения результатов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), свидетельствующих о терапевтическом преимуществе комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагониста кальция (АК) перед комбинацией БАБ (атенолола) и тиазидного диуретика в профилактике ССО и предупреждении развития сахарного диабета (СД) у пациентов с АГ из группы высокого риска [5].
В последние годы были опубликованы результаты нескольких метаанализов, обобщивших вклад БАБ в исходы АГ [6-10]:
• выбор БАБ для снижения уровня артериального давления (АД) не имеет существенного значения (метаанализ 29 РКИ, n=l62 341);
• БАБ не отличаются от других АГП по влиянию на показатели смертности, как общей, так и от ССО и смертности от ИМ;
• БАБ не уступают другим АГП по влиянию на вероятность развития ИБС и ее осложнений, в первую очередь ИМ и СН;
• БАБ уступают другим АГП в способности предупреждать новые случаи СД (метаанализ 22 РКИ, n=143 153);
• комбинация БАБ с тиазидным диуретиком нежелательна только для пациентов с повышенным риском развития СД (в первую очередь у больных с метаболическим синдромом);
• БАБ уступают другим АГП в предупреждении развития мозгового инсульта, особенно у пожилых больных;
• во всех клинических испытаниях БАБ, где не было отмечено их положительного клинического эффекта на риск ССО, применяли БАБ I поколения, главным образом атенолол.
Ограничения в применении атенолола нельзя распространить на всю группу БАБ, поскольку внутри группы препараты отличаются по селективности в отношении к р-адренорецепторам, липофильности, наличию свойств частичного агониста р-адреноре-цепторов, а также по фармакокинетическим свойствам, определяющим стабильность и продолжительность действия.
К сожалению, крупного сравнительного РКИ АГП с БАБ последнего поколения, имеющими дополнительные вазодилатирующие свойства (например, карведилол), и с высокоселективными БАБ (в первую очередь бисопролол) у больных АГ не проводилось. Это не позволяет определять БАБ в категорию препаратов, ухудшаюших прогноз у пациентов с АГ по сравнению с другими АГП.
Классификация БАБ
В основе классификации БАБ находятся два свойства: наличие или отсутствие кардиоселективности и наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности. На селективные и неселективные БАБ делятся в зависимости от способности блокировать р1- или р1- и р2-адрено-рецепторы. Причем способность к подобной избирательности действия у разных препаратов неодинакова. Индекс селективности, определяющий эту способность, составляет для неселективного про-пранолола 1,8:1, а для селективных метопролола -1:20, атенолола и бетаксолола - 1:35, бисопролола -1:75 [11]. Препараты с высоким индексом избирательности, например бисопролол, являются высокоселективными. Эффект этот дозозависим и при назначении кардиоселективного БАБ выше рекомендуемой терапевтической дозы кардиоселектив-ность снижается или даже полностью исчезает [12]. Высокая селективность действия БАБ обеспечивает снижение риска развития побочных действий и расширяет возможности их применения, но в небольших дозах при бронхоспастических заболеваниях (бронхиальная астма - абсолютное противопоказание к их использованию).
Бисопролол - представитель класса БАБ. Ведущие позиции при его назначении определяются его фармакологическими свойствами: высокой кардио-селективностью, отсутствием внутренней симпато-миметической активности (ВСА) и мембраностаби-лизирующего эффекта, наличием длительного периода полувыведения, составляющего 10-12 ч, что расширяет возможности применения препарата в кардиологической и терапевтической практике [13]. Продолжительность действия бисопролола в течение 24 ч позволяет назначать его 1 раз в сутки. Зависимость фармакокинетики от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие [4]. Фармакокинетика бисопролола стабильна у молодых и пожилых больных АГ, а также у больных с гиперфункцией щитовидной железы. Это позволяет больным АГ разного возраста лечиться одними и теми же дозами бисопролола даже при наличии гипертиреоза [14, 15].
Бисопролол качественно отличается по фармако-кинетическим параметрам от таковых у остальных БАБ. Известно, что биодоступность многих липо-фильных БАБ снижена вследствие выраженного эффекта первого прохождения через печень, а гидрофильные БАБ обладают еще меньшей биодоступностью вследствие низкой абсорбции в кишечнике. В отличие от них бисопролол почти полностью абсорбируется, имеет слабо выраженный эффект первого прохождения через печень. Его биодоступность превышает 90% и остается высокой и неизменной в диапазоне доз от 2,5 до 100 мг [13, 14].
Бисопролол имеет сбалансированное выведение из плазмы: примерно 50% перорально принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде и оставшиеся 50% превращаются в неактивные метаболиты. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный общий клиренс препарата идеален. У больных с выраженным снижением функции печени или с нарушением функции почек сред-
Таблица 1. Метаболические эффекты БАБ
БАБ Показатели, % изменения от исходного
Инсулинорезистентность Триглицериды Холестерин ЛПВП* Общий холестерин
Пропранолол +33 +25 -10 +9
Метопролол тартрат +21 +30 -7 -1
Атенолол +22 +18 -9 -
Карведилол -13 - - -
Примечание. *ЛПВП - липопротеиды высокой плотности.
Динамика концентрации 10 мг Биола (Сандоз - синяя линия) в плазме крове по сравнению с динамикой 10 мг Конкора производства Merck, Германия и Швейцария -красная и серая линии.
0)
S Время приема препарата, ч
ней степени фармакокинетика бисопролола претерпевает лишь незначительные изменения, поэтому коррекции дозы не требуется [14].
Очень важно, что фармакокинетика бисопролола не зависит от действия пищи и его можно принимать как натощак, так и после еды без изменения параметров биодоступности препарата.
В настоящее время в России зарегистрирован новый генерик бисопролола - препарат Биол® (Сан-доз). Проведенное исследование его биоэквивалентности с оригинальным бисопрололом показало совпадение фармакокинетических кривых после однократного приема 10 мг препарата (см. рисунок).
Средние концентрации бисопролола в плазме крови после однократного приема Биола® и оригинального препарата.
Метаболические эффекты БАБ
БАБ могут вызывать неблагоприятные метаболические эффекты, обусловленные влиянием на р2-адре-норецепторы, к которым относятся снижение активности липопротеинлипазы, увеличение массы тела, нарушение первой фазы секреции инсулина, снижение клиренса инсулина, снижение периферического кровотока [15]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) у пациентов (n=12550) 45-64 лет с АГ развитие СД происходило на 28% чаще у принимавших атенолол, чем у других пациентов [7].
Результаты исследования S.Jacob и соавт. показали, что прием пропранолола, метопролола и атенолола приводил к нарастанию инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии, в то время как лечение кар-ведилолом и целипрололом, напротив, благоприятно снижало эти показатели [16]. В исследовании GEMINI: Hemoglobin А1с у больных СД типа 2 лечение карве-дилолом не увеличивало уровень гликированного гемоглобина, в то время как терапия метопролола тарт-ратом (метопролол короткодействующий) увеличила гликемию [17]. В исследовании Benetos и соавт. показано, что лечение бисопрололом не ухудшает метаболический профиль крови.
Итак, влияние БАБ на метаболические показатели нельзя рассматривать как класс-эффект ввиду раз-
личных исходных характеристик БАБ (табл. 1). Кар-диоселективные БАБ последних поколений или с дополнительными свойствами метаболически нейтральны или действуют позитивно.
Показания к применению БАБ
БАБ остаются в списке главных АГП и применять их следует в соответствии с показаниями, изложенными в рекомендациях по лечению АГ. БАБ приоритетны в применении при ИБС, перенесенном ИМ, ХСН, тахиаритмиях, глаукоме и беременности.
С позиции доказательной медицины предпочтительно использование липофильных БАБ без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), поскольку они более эффективно предупреждают развитие ССО. В настоящее время при использовании БАБ для лечения и профилактики ССЗ и их осложнений предпочтение отдают современным вы-сококардиоселективным и длительно действующим препаратам бисопрололу, метопрололу сукцинату длительного высвобождения, а также неселективному БАБ с а-блокирующим действием карведилолу и БАБ с дополнительными свойствами небивололу [2].
БАБ в лечении АГ
В Российских рекомендациях по лечению АГ (2010 г.) БАБ остаются препаратами 1-го ряда для лечения неосложненной АГ. Многие пациенты с не-осложненной АГ - это молодые люди с гиперактивацией симпатической нервной системы, и для устранения этого дисбаланса им показано назначение именно БАБ как средства патогенетической терапии. Предпочтение имеют вышеобозначенные БАБ, применяемые как монопрепараты или в комбинации с другими АГП. К числу нерациональных относится комбинация БАБ с тиазидным диуретиком, но при необходимости ее назначения рекомендовано добавление гипотиазида в дозе 6,25 мг.
Благоприятные фармакокинетические свойства бисопролола позволяют назначать его один раз в сутки для лечения АГ. Доза бисопролола для лечения больных АГ 1-2-й степени может варьировать от 5 до 20 мг в сутки, что позволяет достичь целевого диа-столического АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст. у 60-88% пациентов. Показано, что бисопролол вызывал зависимое от дозы уменьшение подъема уровня АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) и во время физической нагрузки через 24 ч после приема. Результаты амбулаторного суточного мониторинга АД подтвердили сохранение реальной антигипертензивной эффективности бисопролола в течение 24 ч со статистически значимым снижением среднего дневного АД (на дозе 10 мг на 13/11 мм рт. ст. и на дозе 20 мг на 20/16 мм рт. ст.) и среднего ночного АД (соответственно на 13/10 и 15/16 мм рт. ст.) на фоне сохранения суточного ритма АД [18].
Таблица 2. Клинические эффекты БАБ для вторичной профилактики после ИМ (ЕОК*
Условия/показания
Класс**
Уровень***
Повышение выживаемости
А
Профилактика повторных ИМ
Первичная профилактика внезапной смерти
Улучшение функционального класса и замедление прогрессирования СН
Предупреждение/лечение поздних желудочковых аритмий
11а
В
Примечание. Здесь и других таблицах * - ЕОК - европейское общество кардиологов; ** - класс рекомендаций; *** - уровень доказательности.
Классы рекомендаций
- класс I - доказано, что процедура или вмешательство полезно и эффективно;
- класс II - противоречивые доказательства, и/или расхождение мнений о пользе/эффективности процедуры или вмешательства;
- класс 11а - доказательства свидетельствуют в пользу процедуры или вмешательства.
Уровни доказательств
- А (наивысший) >2 рандомизированных исследований или метаанализ;
- В (промежуточный) Одно рандомизированное исследование или крупные нерандомизированные исследования;
- С (низкий) - соглашение экспертов, малые или ретроспективные исследования, регистры.
А
А
А
Имеются данные, что у пожилых больных реакция АД на прием бисопролола не зависит от возраста. В сравнительных исследованиях с использованием амбулаторного 24-часового мониторинга АД выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 ч выше, чем у других назначаемых один раз в сутки препаратов (например, БАБ атенолола или АК нит-рендипина).
На терапии бисопрололом наблюдается уменьшение гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на 10-14,5% прежде всего вследствие нормализации уровня АД. При этом установлено, что уменьшение ГЛЖ более выражено при приеме бисопролола, чем эналаприла.
БАБ в лечении ИБС
Назначение БАБ - первый шаг терапии у пациента с ИБС, прежде всего страдающего стенокардией, перенесшего ИМ. Ведущие позиции при лечении данной патологии принадлежат БАБ длительного действия, высокоселективным и липофильным без ВСА.
БАБ играют двойную роль при лечении больных с хронической ИБС. Они реально улучшают прогноз жизни больных, особенно перенесших ИМ, и оказывают выраженное антиангинальное/антиишемиче-ское действие [19, 20]. Основу антиишемического действия БАБ составляет их способность снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС сократительной способности миокарда и системного АД. В то же время увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. Кроме того, БАБ оказывают позитивные эффекты при терапии ИБС, проявляющиеся в антиаритмической, в том числе антифибрилляторной активности и антиагрегант-ном действии.
Польза и эффективность применения БАБ при ИБС подтверждены результатами многочисленных клинических исследований, доказавших высокую антиангинальную эффективность и положительное влияние этого класса препаратов на прогноз больных. Так, у больных, перенесших ИМ, на фоне терапии БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [1].
Лечение БАБ позволяет снизить ежегодную смертность у 100 постинфрактных больных на 1,2 смертей; иными словами, чтобы избежать одной смерти, около 84 пациентов должны принимать БАБ в течение года. Наилучших результатов от долгосрочного лечения БАБ удается достичь у пациентов высокого риска - после крупноочаговых или передних ИМ.
Длительный (неопределенно долгий) перораль-ный прием БАБ рекомендован всем пациентам, пережившим ИМ и не имеющим в настоящее время противопоказаний (ЕОК, класс рекомендаций I и уровень доказательности А) (табл. 2) [1].
Назначение БАБ приводит к уменьшению числа приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина и нитратов среднего и длительного действия.
Они уменьшают гемодинамическую реакцию (за счет снижения ЧСС и АД) и потребление миокардом кислорода при физической нагрузке. В результате у больных улучшается переносимость ФН и снижается выраженность ишемии при ней. У больных, принимавших бисопролол, толерантность к физической нагрузке повышается более значимо, чем у получавших атенолол или метопролол короткого действия. Кроме того, на бисопрололе значительно улучшаются показатели качества жизни, общее состояние пациента, снижаются тревожность и утомление [19, 20].
БАБ показаны всем пациентам со стабильной стенокардией (класс рекомендаций I, уровень доказательств В) и их следует рассматривать как первый шаг терапии этой категории больных и больных с другими эквивалентами ишемии. При этом БАБ у больных, которые никогда не переносили ИМ, назначают с целью терапии ишемии, профилактики ИМ и улучшения выживаемости (табл. 3) [21].
Тактика терапии ИБС должна быть направлена на достижение целевых значений ЧСС, поскольку риск развития ИМ смерти возрастает с увеличением ЧСС, а адекватное урежение пульса способствует улучшению прогноза. Эффекта от лечения БАБ можно ожидать в том случае, если достигнута реальная блокада БАБ, критерием которой является уменьшение ЧСС от 55 до 60 уд/мин в состоянии покоя. У отдельных больных можно добиваться снижения ЧСС в покое до 50 уд/мин при условии невозникновения призна-
Таблица 3. Клинические эффекты БАБ при хронической стабильной ИБС (без предшествующего ИМ) (ЕОК)
Условия/показания Класс Уровень
Улучшение выживаемости I С
Предупреждение развития ИМ I В
Предупреждение/лечение ишемии I А
Таблица 4. Дозы БАБ, назначаемые больным с СН
Препарат Начальная доза Целевая доза
Бисопролол 1,25 мг1 раз в сутки 10 мг 1 раз в сутки
Карведилол 3,125 мг 2 раза в сутки 25-50 мг 2 раза в сутки
Метопролол (CR/XL) 12,5-25 мг 1 раз в сутки 200 мг 1 раз в сутки
Таблица 5. Клинические эффекты БАБ при ХСН (ЕОК)
Условия/показания Класс Уровень
Улучшение выживаемости у всех с клинической СН, сниженной фракцией ЛЖ, бессимптомной систолической дисфункцией I А
Снижение ЧСС при сохраненной систолической функции 11а С
Профилактика ВСС I А
ков атриовентрикулярной блокады на электрокардиограмме и хорошо выраженной брадикардии [21].
Назначение бисопролола пациенту с ИБС позволяет адекватно контролировать и уровни АД (целевое АД менее 130/80 мм рт. ст.).
БАБ в лечении ХСН
Одним из тяжелых последствий ИБС, АГ и других ССЗ является ХСН. По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность клинически выраженной ХСН среди населения России достигает 5,5%, что в 3-10 раз больше, чем в европейских странах. Если добавить пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, то этот показатель возрастет до 11,7%, что соответствует 16 млн человек [22]. Хроническая гиперактивация симпатоадреналовой системы (САС) и ре-нин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) служит причиной наиболее важных нейрогумораль-ных сдвигов, приводящих к неуклонному прогресси-рованию ХСН. Длительная гиперактивация САС приводит к ремоделированию сердца и прогрессирова-нию ХСН [23, 24].
БАБ, предупреждая эффекты р-адренергической стимуляции, препятствуют реализации кардиотокси-ческих эффектов катехоламинов, улучшают структурно-функциональное состояние миокарда, оказывают антиаритмическое и антиишемическое действие, предотвращают дальнейшую нейрогумораль-ную активацию и ремоделирование сердечно-сосудистой системы [24, 25].
Доказано, что в клинической практике у больных с ХСН наиболее эффективны бисопролол, метопро-лол сукцинат медленного высвобождения и карве-дилол. Однако наиболее ответственный момент -это начало терапии БАБ при ХСН. Главными условиями безопасности применения БАБ при ХСН являются: стабильное состояние больного (отсутствие симптомов декомпенсации и тяжелой СН), использование БАБ в минимальной начальной дозе и постепенное ее титрование с периодичностью 1 раз в 2 нед в течение от 1 до 1,5 мес. При этом не рекомендуется сочетать БАБ с верапамилом, дилтиазе-мом, антиаритмическими и противоспалительны-ми нестероидными средствами. Рекомендуемые дозы этих БАБ представлены в табл. 4.
Так, в исследовании CIBIS II на фоне применения бисопролола снижение риска общей смерти составило 34%. Лечение бисопрололом приводило к достоверному уменьшению потребности в госпитализациях из-за декомпенсации ХСН. В исследовании MERIT-HF у больных, получавших метопролол ре-тард, по сравнению с группой плацебо снижение риска смерти также составило 34%. А в исследовании COPERNICUS, где применяли карведилол, риск смерти снизился на 35% [26]. Однако в исследовании BEST (с буциндололом) и MDS (с метопрололом короткого действия) положительного эффекта на выживаемость пациентов с ХСН не отмечено.
Очень важное действие БАБ - влияние на риск внезапной смерти. На фоне терапии бисопрололом (CI-BIS II) снижение его достигло 44%. В данном исследовании было показано, что при добавлении бисопро-лола к стандартному лечению больных с тяжелой СН III ФК (NYHA) значительно снижаются общая смертность (-33%) и смертность от ХСН (-36%), причем положительный эффект бисопролола не зависел от степени выраженности СН и ее этиологии [27].
Обнадеживающие результаты были получены и у наиболее тяжелых больных. В исследовании COPERNICUS с участием более 2 тыс. больных с ХСН III-IV ФК NYHA и ФВ<25% (с симптомами ХСН в покое и при минимальной физической нагрузке) назначение карведилола снижало риск общей смерти на 35%, а риск внезапной смерти - на 67%, причем расхождение кривых смертности происходило уже через 3-4 мес от начала терапии [28].
Клинические эффекты БАБ при СН представлены в табл. 5.
Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности БАБ у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ним ИАПФ наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов снижает риск смертности на 37% и госпитализации на 41%.
БАБ и другие состояния
В связи с появлением БАБ нового поколения показания к их применению расширяются. Так, доказана возможность назначения с позитивным клиническими эффектом бисопролола при ряде сопутствующих
патологий: при СД типа 2, нетяжелой почечной недостаточности, дислипидемии и периферическом атеросклерозе (возможно применение бисопролола в невысоких дозах, при которых сохраняется его селективность).
БАБ и реальная практика
Если в 1990-х гг. в странах Западной Европы только 58% пациентов, перенесших ИМ, принимали БАБ, причем в эффективных дозах их получали только 11%, то в настоящее время ситуация с применением БАБ у больных ИБС существенно изменилась. Так, в исследовании CURAGE (2287 больных) получали БАБ в начале исследования и через 5 лет наблюдения 87% [29]. В российском исследовании по кардиореабили-тации у больных ИБС после ИМ БАБ на протяжении 1 года наблюдения получали 90%.
Анализ амбулаторных историй болезни больных стенокардией в только что завершенном российском исследовании ПЕРСПЕКТИВА (n=2768) показал, что БАБ принимают 78,5% пациентов [30]. В исследовании 10-летней давности АТР-Survey БАБ получали 67,8% больных стабильной стенокардией [31]. Причем если раньше (в исследовании АТР-Survey) врачи активно назначали атенолол (49,4% пациентам), то в 2010 г. лидирующие позиции (и обоснованно!) занимает бисопролол (в исследовании ПЕРСПЕКТИВА его получали 47,7% пациентов). Назначение атеноло-ла сократилось до 0,83%.
Однако сегодня в клинической практике не решена главная проблема терапии БАБ - пациенты принимают их в неадекватных дозах. Так, средняя доза би-сопролола, назначаемая больным стенокардией, составила 5,96 мг. Поэтому, как и 10 лет назад, у российских пациентов со стенокардией ЧСС не снизилась: 72,8±0,2 уд/мин в исследовании АТР-Survey и 73,8± 0,9 уд/мин в исследовании ПЕРСПЕКТИВА.
Как это ни парадоксально, но несмотря на доказанную эффективность БАБ имеется ряд субъективных обстоятельств, неоправданно сдерживающих их применение в широкой клинической практике. Со стороны врача это опасение развития побочных эффектов, а со стороны пациентов - низкая информированность и приверженность выполнению врачебных рекомендаций.
Опасение развития побочных эффектов БАБ заставляет врачей использовать малые (неадекватные) дозы препарата, редко их титровать и отменять препарат при достижении ЧСС в покое 60 уд/мин, что зачастую необоснованно. Конечно, назначение БАБ, особенно при ХСН или у пожилых больных, требует повторных визитов к врачу. В известных условиях работы поликлинических врачей такой подход может показаться нерациональным, хотя как раз именно применение БАБ в эффективных дозировках и комбинациях позволяет надежно контролировать АД, количество приступов стенокардии и существенно снизить число повторных госпитализаций и, следовательно, повторных обращений к врачу в связи с прогрессированием и ухудшением клинического течения ССЗ.
Заключение
Сегодня остается еще ряд вопросов, касающихся применения БАБ в клинической практике. Однако с учетом более чем полувекового опыта применения, а
также данных многочисленных крупных РКИ и мета-анализов с анализом соотношения риск/польза, лечение БАБ кардиологических больных с позиций доказательной медицины оправдано и однозначно определяется в пользу более широкого применения этой группы лекарственных средств и преимущественно за счет представителей последнего поколения.
Наличие селективности расширяет возможности использования БАБ при сопутствующих заболеваниях и снижает риск появления ряда побочных эффектов, которые в основном обусловлены воздействием на р2-адренорецепторы. Применение высокоселективного бисопролола у больных с ИБС и ХСН сопровождается снижением летальности и заболеваемости, а также улучшением общего состояния больных.
Выбор в пользу проверенных кардиоселективных БАБ, знание показаний и противопоказаний к их назначению, возможность управлять их нежелательными эффектами позволяют более широко использовать данные препараты в клинической практике.
Литература
1. Lopez-SendonJ, SwedbergK, McMurray J et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2004; 25:1341-62.
2. Национальные рекомендации ВНОК. Сб. под ред. РГОганова, МНМамедова. 3-е изд.М.: Силицея-Полиграф, 2010.
3. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension.J Hypertens 2007; 25:1105-87.
4- DahlofB, Devereux R, Kjeldsen S. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized study against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
5. DahlofB, SeverP, WedelH et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding peri-ndopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure LoweringArm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet2005. Publ. online Sept. 4- 2005.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet2003; 362:1527-35.
7. Lindholm L, CarlbergB, Samuelsson O. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analy-sis. Lancet2005; 366:1545-53.
8. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs: a network meta-analysis.Lancet2007; 369:201-7.
9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomized trials. BMJ2008. Online first.
10. Bangalore S, Wild D, Parkar S. Kukin M et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension.J Am Coll Cardiol2008; 52:1062-72.
11. Wellstein A, Palm D, Belz GG et al. Concentration kinetics of propranolol, bisoprolol and atenolol in humans assessed with chemical detection and a subtype-selective beta-adrenoareceptor assay. J Car-diovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): S41-5.
12. Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Бином -СПб.: Невский диалект, 2002:134-5913. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of biso-prolol.J CardiovascPharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): S16-20.
14- Kirch W, Rose I, Demers HG et al. Pharmacokinetics ofbisoprolol during repeated oral administration to healthy volunteers and patients with kidney or liver disease. Clin Pharmacokinet 1987; 13:110-7.
15- Cheung WK, Begg E et al. Dose proportionality ofbisoprolol in an Pharm Res 1988; 5 (Suppl): S159-
16. Jacob S et al. Am О Hypertens 1998; 11:1258-65.
17. Bakris GL et al. JAMA2004; 292:2227-36.
18. NeutelJM, Smith DH, Ram CVet al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993; 94:181-7.
19. DeMuinck E et al. Bisoprolol pilot studies in myocardial infarction. Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): 196.
20. Van de Ven LLM et al. Safety ofbeta-blocker therapy with and without thrombolysis: a comparison of bisoprolol and atenolol in acute myocardial infarction. Curr TherRes 1996; 57:313.
21. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report ofAmerican College ofCardiolo-gy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC2003; 41:159-68.
22. Фомин ИВ, Беленков ЮН., Мареев ВЮ. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность. 2006; 7 (3): 112-523. Лопатин ЮМ. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности:роль в патогенезе и возможности коррекции. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (2): 105-6. 24- Скворцов АА, Мареев ВЮ. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренер-гической блокады предпочесть? Cons.Med. 2001; 3 (2): 79-82. 25. Lopez-SendonJ, SwedbergK, McMurray J et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2004; 25:1341-62.
26. РыловаАК, Розанов АВ. Терапия fi-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзоррезультатов анализа в подгруппах исследований CIBISII, СОМЕТ, COPERNICUS и MERIT HF). Сердце. 2003; 2 (4): 193-6.
27. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9-13.
28. PackerM, Coats AJS, Fowler MB for the CarvedilolProspective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. NEJM 2001; 344 (22): 1651-8.
29.АроновДМ,Лупанов ВП. Исследование COURAGE: обескураживают или воодушевляют его результаты? Кардиоваск тер. и профилакт. 2007; 7:95-104.
30. БубноваМ.Г.,АроновДМ., ОгановРГ. и др. (от имени исследователей). Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА (ч. I). Кардиоваск. тер. и профилакт. 2010; 6:47-56.
31. Eastaugh JL, CalvertMJ, Freemantle N Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074patients. Family Practice 2005; 22:43-50.
Профилактический эффект нового антиоксиданта SkQ1 на аритмии при окислительном стрессе
В.Л.Лакомкин1, В.И.Капелько2
'Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва; 2НИИ Митоинженерии МГУ, Москва
Резюме. Актуальность темы. Окислительный стресс в кардиомиоцитах сопровождается окислительной модификацией белков кальциевого транспорта, приводящей к аритмии и нарушению сократительной функции. Цель работы. Изучение действия нового митохондриального антиоксиданта SkQ1 на развитие аритмий при окислительном стрессе.
Материалы и методы. Крысы популяции Wistar получали препарат SkQ1 ежедневно в течение 3 нед по 0,02-0,2-2,0-250 нмоль/кг per os. В опытах на изолированных сердцах с ретроградной перфузией измеряли частоту сокращений и изоволюмическое давление в левом желудочке во время 40-минутного введения пе-роксида водорода (100 мкМ).
Результаты. В первые 20 мин введения пероксида водорода развиваемое давление снижалось, а частота сокращений слегка возрастала. В диапазоне 25-40 мин поднималось конечное диастолическое давление и возникали разнообразные нарушения ритма вплоть до фибрилляции, которая иногда спонтанно прекращалась. Тяжесть аритмии оценивали по балльной системе. Сердца животных, которые предварительно получали SkQ1 в дозах 0,02-0,2 нмоль/кг/сут, отличались от полученных в контрольной группе 3-4-кратным снижением индекса аритмии. В этих группах относительное число опытов, в которых сохранялся нормальный ритм, превышало контрольную величину примерно в 3 раза, а число опытов с фибрилляцией было снижено в 2-4 раза. Величина кумулятивного индекса аритмии хорошо коррелировала с конечным диастолическим давлением (r=0,73), что позволяет предполагать наличие общей основы - повышения диастолического уровня Са++ в миоплазме. Результаты в группе, получавшей SkQ1 в дозе 2 нмоль/кг/сут, были близки к группам 0,02-0,2 нмоль/кг, в то время как в группе 250 нмоль/кг результаты не отличались от контроля. Заключение. Профилактическое применение митохондриального антиоксиданта SkQ1 в очень малых дозировках значительно уменьшило тяжесть аритмий изолированного сердца, подвергнутого окислительному стрессу.
Ключевые слова: изолированное сердце, антиоксиданты, аритмии, пероксид водорода.
Prophylactic effect of new antioxidant SkQ1 on arrhythmias at oxidative stress
V.L.Lakomkin1, V.I.Kapelko2 'Russian Cardiological Research; ^Productive Complex, Moscow, Russia
Summary. Background. The oxidative stress in cardiomyocytes is associated with oxidative modification of calcium transport proteins resulted in arrhythmia and cardiac function disorders.
