CC BY
285
А.В. СУСЕКОВ, д.м.н., в.н.с., Лаборатория клинической липидологии отдела проблем атеросклероза Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России, Москва
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ:
ОТ НАУЧНЫХ ДИСКУССИЙ К КОНКРЕТНОМУ БОЛЬНОМУ
Нарушения липидного обмена, и в первую очередь повышение в плазме крови уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), положительно коррелируют с частотой и количеством сердечно-сосудистых осложнений - инфарктов миокарда и ишеми-ческих инсультов [1-7]. Рандомизированные исследования со статинами и серия метаанализов клинических исследований с этими препаратами Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration 2005, 2010, 2012 гг. продемонстрировали тесную связь между снижением уровня «плохого» холестерина на терапии статинами и уменьшением количества сердечнососудистых (СС) осложнений [8, 9]. В Российской Федерации, несмотря на достижения профилактической кардиологии последних лет, показатели сердечно-сосудистой и общей смертности остаются высокими. Ежегодно в России от заболеваний системы кровообращения умирает более 1 млн человек, доля СС-заболеваний в структуре общей смертности превышает 50% [5-7]. По сравнению с другими развитыми и развивающимися странами средняя продолжительность жизни в РФ, по данным ВОЗ, остается низкой и составляет в среднем 66 лет. В частности, по данным ВОЗ, 2013 г. средняя продолжительность граждан России невысока и составляет в среднем 66,05 года в целом, у мужчин - 59,1 года, у женщин - 73 года. Мы занимаем 129-е место в списке всех стран - между Гайаной и Багамами (рис. 1). Одним из важнейших задач снижения СС-смерт-ности в нашей стране является адекватный контроль ключевых факторов СС-риска (сахарный диабет, курение, артериальная гипертония и дислипи-демия) [7, 10]
Точных данных по распространенности дислипидемии в нашей стране, к сожалению, нет, однако, по данным сетевой лаборатории INVITRO, в случайной выборке среди взрослого населения нашей страны в возрасте 20-69 лет количество мужчин с уровнем общего холестерина более 6,2 ммоль/л в возрастных группах 50-69 лет составляет 31-35% (в среднем - 29%), у женщин - 46-55% (в среднем - 37,4%)
(рис. 2) [10]. С учетом высокой СС-смертности лечение статинами в нашей стране должны получать никак не менее 20% взрослого населения (ориентируясь на американские и английские данные).
За последние годы было опубликовано несколько международных рекомендаций по диагностике и лечению нарушений липидного обмена [1-3, 11-16]. Во всех этих документах указано, что целевые
Рисунок 1. Средняя продолжительность жизни в 2013 г. (ВОЗ)
общая мужчин женщин
126 Азербайджан 66,3 61,9 70,7
127 Боливия 66,25 63,5 69
128 Гайана 66,25 63,5 69
129 Россия 66,05 59,1 73
130 Багамы 65,7 62,4 69
131 Папуа - Новая Гвинея 65,7 63,4 68
192 Свазиленд 32,2 31,5 32,6
http://bs-Life.ru/makroekonomika/prodoLziteLnost-zizni2013.htmL
Рисунок 2. Количество (%) взрослых в РФ с уровнем общего холестерина > 6,2 ммоль/л
Возраст, лет
Мужчины
N с уровнем
Женщины
N с уровнем общего
n n
ХС £ 6,2 ммоль/л, % ХС £ 6,2 ммоль/л, %
20-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
Группа 40-69 лет
Все (20-70 лет)
7 729
2 799
2 997
3 148
3 191
3 369
1 930
17 437
25 274
19,4
31,7
33,7
7 331
2 133
2 434
3 290
3 848
4 510
2 464
18 673
26 751
12,
21,7
31,2
Игонина Н.А., Журавлева Е.А., Кондрашева Е.А. Уровень холестерина у взрослого населения России в возрасте 20-70 лет. Атеросклероз и дислипидемии, 2012, 4: 68-72.
Рисунок 3. Недостижение целевого уровня ХС-ЛНП (DYSIS, 2010-2014)
j V*" ИЖё
Канада 37%
- - /
Viigmaa M et al. Medicina (Kaunas), 2014; 50(1): 44-53, Drexel H et al. Wien Klin Wochenschr 2011; 123(19-20): 611-7, da Silva PM et al. Rev Port Cardiol 2011; 30(1):47-63, Horgan S et al. Ir J Med Sci 2011; 180(2): 343-9, REALITY-ASIA Study Prof Rody Sy, personal communications, 2012, Goodman SG et al. Can J Cardiol. 2010; 26(9): e330-5, Sifri S et al. PLOS One 9(1):e 84350. doi:10.137jornal/pone.0084350, Zhao S et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469, Оганов Р.Г. с соавт. *Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(4):1-10, F. Raal et al. Cardiovcular Journal of Africa. 2013:24(8): 330-338, Dr Xavier Escudero,personal comunications, 2012.
уровни ХС-ЛНП для больных высокого СС-риска не должны превышать 2,6 ммоль/л, для больных очень высокого СС-риска - не более 1,8 ммоль/л. Вместе с тем практически во всем мире существуют большие барьеры между требованиям международных и национальных рекомендаций и существующей клинической практикой (рис. 3). По данным исследований DYSIS I, II и ЬТАР-М, лишь в Канаде и Ирландии лечение больных очень высокого риска более-менее адекватно. Только 37% больных в Канаде и 30% больных в Ирландии не достигают целевого уровня ЛНП < 1,8 ммоль/л. Примерно половина больных очень высокого риска достигают целевых уровней липидов на статинах в таких странах, как Мексика (66%), Китай (39%), Южная Корея (51%), Филиппины (64%), Австрия (52%), Бельгия (56%) и Португалия (63%). Вместе с тем большинство больных ИБС не достигают уровня ХС-ЛНП < 1,8 ммоль/л в таких
странах, как Латвия, Литва, Эстония (81%), Россия (87%), а также в большинстве стран Ближнего Востока: ОАЭ, Саудовской Аравии, Ливане, Иордании (83%). Таким образом, в РФ ситуация с количеством назначений ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, и особенно с качеством лечения статинами, - одна из самых худших в мире [11].
В нашей стране с 2012 г. адаптированы Европейские рекомендации по диагностике и лечению дислипи-демий [3], которые легли в основу российских рекомендаций 2012 г. [5]. Для больных с ИБС и сахарным диабетом 2-го типа (эквивалент ИБС) и других категорий пациентов с очень высокой степенью СС-риска целевой уровень ХС-ЛНП и ХС-неЛВП не должен превышать 1,8 и 2,6 ммоль/л соответственно (рис. 4). По мнению автора, к настоящему времени достаточно научных данных по рокировке традиционных липидных параметров для оценки СС-риска: уровень
ХС-неЛВП должен быть оценен в первую очередь [17]. Это замещение «липидных ориентиров» уже постепенно происходит (см. новые английские рекомендации NICE LIPID Guidelines 2014, NLA Lipid Guidelines 2014, 2015).
Эволюция рекомендаций по диагностике и лечению дислипидемии последних лет привела к тому, что в рекомендациях Европейского общества атеросклероза 2011 г. был зафиксирован целевой уровень холестерина низкой плотности для пациентов очень высокого риска -не более 1,8 ммоль/л [12-17]. В то же время в рамках развития американских рекомендаций на сессиях Американской ассоциации сердца 12 ноября 2013 г. в объединенных рекомендациях AHA/ACC-2013 целевые уровни липидов были вообще отменены [14]. Как уже указано выше, на территории РФ актуальны адаптированные рекомендации Европейского общества атероскле-
Рисунок 4. Очень высокий сердечно-сосудистый риск для всех больных с ИБС и СД2 (ЕА^2011)
роза - 2011 [3, 5], в соответствии с которыми для пациентов очень высокого риска зафиксирована двойная цель: ХС-ЛНП < 1,8 ммоль/л, ХС-неЛНП, «очень плохой холестерин» ^ 2,6 ммоль/л. Наиболее радикальные рекомендации были напечатаны в Западном полушарии (Канада, США). В частности, в канадских рекомендациях 2013 г. (Рекомендации Канадского общества кардиологов по дислипидемии) для пациентов низкого, промежуточного, высокого риска была зафиксирована двойная цель: либо достижение уровня холестерина низкой плотности < 2,0 ммоль/л, либо создание и поддержание «отрицательной концентрации» (40-50% от исходных значений) холестерина низкой плотности - 50% [15].
За последние полгода было озвучено много интересных новостей по диагностики и лечению атеросклероза на конгрессах Фонда семейной гиперхолестеринемии (Familial Hypercholesterolamia Foundation Congress, Нью-Йорк, 12-13 октября 2014 г.), Всемирного конгресса по клинической липидологии (WCCL, Вена, 13-16 декабря 2014 г.), на научных сессиях конгрессов Европейского (март-2015) и Международного обществ атеросклероза (май-2015).
На Конгрессе Европейского общества кардиологов 2014 г. в Барселоне обсуждалось много интересных аспектов медикаментозного лечения дислипидемий. В частности, были представлены данные анализа базы данных исследования VOYAGER (рис. 5). Это исследование - метаана-лиз индивидуальных данных пациентов групп риска, получающих терапию статинами: эффекты розу-вастатина, аторвастатина и симва-статина (An indiVduaL patient data eta-analysis Of statin therapY in At risk Groups:Effects of Rosuvastatin, atorvastatin and simvstatin). VOYAGER - это современный метаанализ индивидуальных 32 258 пациентов, принимавших участие в 37 рандомизированных исследованиях, посвященный сравнительной оценке липидснижающих эффектов трех самых широко используемых стати-
ХС-ЛНП
< 1,8 ммоль/л
ХС-не ЛВП
< 2,6 ммоль/л
ИБС, ОКС, ИМ
СД2, АГ III ст.
Catapano A., Reiner Z, De Backer G, et al. EAS/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. The Task Force for the management of dyslipideamias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217S:S1-S44.
нов - розувастатина, аторвастатина и симвастатина. В этом постере были представлены результаты VOYAGER, которые продемонстрировали, что применение розувастатина (Крестор) приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛНП (диапазон 41-56%), чем у аторвастатина (36-49%) и симвастатина (28-46%). Даже было указано, что процент больных с субоптимальным ответом на терапию розувастатином меньше, чем при лечении аторвастатином и симвастатином - 7,8, 10,2, 12,7% соответственно. В этом метаанализе было показано, что лечение розувастатином в суточной дозе 5 и 10 мг также неплохо снижает уровень холестерина ЛНП - на 39 и 44% соответственно (сходные значения были получены при применении трехкратно более высоких доз атор-вастатина и семикратно больших доз симвастатина). Лечение розувастатином по 20 мг/сут также снижает уровень холестерина ЛНП на 49% (для достижения этого эффекта доза аторвастатина должна быть в 3,5 раза больше). Таким образом, мета-анализ исследований с применением розувастатина (Крестор) в большом диапазоне доз (5-40 мг/сут) позволяет гармонизировать требования как американских рекомендаций по липидам, так и европейских рекомендаций по диагностике и лечению дислипидемии.
Интересно отметить, что в соответствии с новыми критериями американских рекомендаций - 2013 (ACQ/AHA) [14] кандидатами для дополнительного назначения терапии статинами являются примерно 35% населения США, в Российской Федерации (страна высокого СС-риска) это количество никак не меньше. При этом назначение розу-вастатина (Крестор) 20-40 мг/сут. потенциально более привлекательно с точки зрения снижения общей смертности по сравнению с терапией аторвастатином 80 мг/сут.
На 83-м конгрессе Европейского общества атеросклероза (83rd EAS Congress) в Глазго (рис. 6) широко обсуждался согласительный документ EAS по статин-ассоциирован-ным мышечным явлениям (Statin-Associated Statin Symptoms - SAMS) [15]. В этом документе представлена новая классификация статин-ассоци-ированных мышечных симптомов в соответствии с клиническими проявлениями и активностью КФК (норма, 1-4 верхних предела нормы (ВПН), более 4 ВПН, более 40 ВПН и т. д.). Полная версия статьи размещена на образовательном портале www.липи-дология.рф. Этот документ будет переведен на русский язык и размещен на сайтах РКО и липидология.рф для более полного ознакомления. На Европейском конгрессе EAS в Глазго была предпринята попытка гармони-
зации американских и европейских рекомендаций на совещании экспертов 24 марта 2015 г. Предполагается, что в 2015 г. будет опубликован консенсус по гармонизации этих рекомендаций. Выход новых европейских рекомендаций ЕАБ/ЕБС по дислипи-демиям ожидается во второй половине 2016 г
Активно обсуждались данные постерных докладов об исследовании по статинам DYSIS II из Германии и Кореи и других стран. По данным исследования DYSIS II, проведенного у пациентов с острым коронарным синдромом в Гонконге, было показано, что только 28,8% пациентов, получающих статины в этой стране, достигают целевого уровня ЛНП менее 70 мг/дл или < 1,8 ммоль/л. Что касается достижения второй цели, ХС-неЛНП, среди пациентов с ОКС из Гонконга, получающих статины, только 33,6% достигли уровня < 2,6 ммоль/л. Другое исследование DYSIS II было проведено в Греции среди пациентов с ОКС, принимающих статины: только 17,6% достигли целевого уровня ЛНП меньше 1,8 и 20% - уровня неЛНП < 2,6 ммоль/л.
К сожалению, по результатам исследования DYSIS-II достижение целевого уровня ХС-ЛНП < 1,8 ммоль/л в 2014 г. также не превысило 12% (R. Oranov, WCCL-2014).
Новые сведения по базе данных исследования «ВОЯЖЕР» были представлены в этом году на конгрессе EAS в Глазго в марте 2015 г. (об исследовании VOYAGER см. выше). Этот материал - анализ результатов VOYAGER в контексте метаанализа CTT 2010 г. В 2010 г. был проведен очередной анализ (Cholesterol Treatment Trialists Collaborations, CTT) среди большого количества пациентов из 26 рандомизированных исследований со статинами. Согласно этому метаанализу, снижение уровня холестерина низкой плотности только на 1 ммоль/л приводит к пропорциональному снижению риска больших коронарных событий на 22%, общей смертности - на 10% и смертности от ИБС - на 20%. Этот метаанализ считается ключевым в плане доказательной базы статинов при вторичной профилактике.
В постере, посвященном метаанализу VOYAGER, были представлены
Рисунок 5. Субанализ исследования «ВОЯЖЕР» - 2014
✓ Розувастатин: более выраженное снижение уровня ХС-ЛНП (41-56%), чем у аторва- (36-49%) и симвастатина (28-46%).
✓ Процент больных с субоптимальным ответом на терапию: розува- (2,7-7,8%), аторва- (2,8-10,2%) и симвастатином 4,2-12,7%).
✓ Лечение розувастатином 5 и 10 мг/сут снижает ХС-ЛНП (39 и 44%), как трехкратные дозы аторвастатина и семикратные дозы симвастатина.
✓ Лечение розувастатином 20 мг снижает уровень ХС-ЛНП (49%), как х3,5 доза аторвастатина.
Розувастатин 5-40 мг: гармонизация c АСС/АНА .13 и EAS/EAS .11
Stone N J et al. 2013 ACC/AHA Giudeline on the treatment http: //circ ahajournals .org/caontant/early/2013/11/11/01. circ0000347738.63853.7a Accessed 1 may 2014; Karlson B W et al Variability of LDL-C response with different doses of simvastatin,atorvastatin and rosuvasatin:results from VOYAGER.EAS Abstract.Karlson B w et al. Doses of rosuva-satin\, atorvasatin, Simvsatatin including an Equipotent effect on LDL-C:results from VOAYAGER. Abstract.
результаты изучения сравнительной эффективности Крестора 40 мг и оригинального аторвастатина 80 мг/сут. и влияние терапии статинами на снижение сердечно-сосудистых осложнений (экстраполяция на результаты СТТ 2010 г.). Предполагается, что в этой модели адекватное применение розувастатина (Крестор) в дозе 40 мг/сут более эффективно, чем лечение аторвастатином 80 мг/сут в отношении такого важного показателя, как общая и сердечно-сосудистая смертность. В соответствии с основными статистическими результатами этого анализа снижение уровня холестерина низкой плотности у пациентов, получающих интенсивную терапию статинами, составило: аторвастатин 40 мг/сут - 2 ммоль/л, аторвастатин 80 мг/сут - 2,3 ммоль/л; розувастатин (Крестор) 20 мг/сут -2,4 ммоль/л, розувастатин (Крестор) 40 мг/сут - 2,6 ммоль/л. По результатам этой работы были сделаны выводы, что интенсивная терапия статинами достоверно снижает риск сердечно-сосудистых событий, включая большие сосудистые события, общую смертность, смертность от ИБС и т. д. С учетом того, что многоцентровые контролируемые исследования по изучению эффективности монотерапии статинами к настоящему времени уже закончены (одно из последних исследование SATURN было доложено осенью 2011 г.), фармако-эпидемиологические исследования типа DYSIS-I, II, а также метаанализы больших баз данных больных (VOYAGER) могут служить важным референсным материалом для оценки эффективности и безопасности статинотерапии в повседневной клинической практике [18].
По мнению многих участников 83-го конгресса Европейского общества атеросклероза (83rd EAS Congress), много пленарных сессий, сателлитных симпозиумов и постерных докладов было посвящено оптимизации диагностики и лечения больных с тяжелыми, наследственными дислипидемиями, а также научным и клиническим аспектам интенсивной гиполипидемической терапии, в т. ч. и новыми классами препаратов: лометапидом, ингибиторами
PCSCK9, новыми CETP-ингибиторами. В частности, в одном из постерных докладов были представлены промежуточные результаты крупных исследований OSLER-I и OSLER-II по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии ингибитором PSCK9 эвалокумаб и интенсивной терапии статинами на «твердые» конечные точки. Согласно этим данным, терапия эвалокумабом и статинами у 4 465 больных очень высокого СС-риска по сравнению со стандартной терапией привела к снижению комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, госпитализация по поводу ОКС, операция реваку-ляризации коронарных артерий, инсульт, ТИА, госпитализация по поводу ХСН) на 53% за год наблюдения. Это лечение переносилось хорошо (M.S. Sabatine et al, ACC-2015). При сравнении показателей безопасности в когорте больных, достигших очень низких значений уровня ХС-ЛНП (<0,6 ммоль/л), процент таких осложнений, как повышение активности АСТ/АЛТ более 3 верхних пределов нормы (ВПН), КФК > 5 ВПН, а также любые серьезные побочные эффекты со стороны мышечной, нервной систем встречались не чаще, чем у лиц с уровнем ХС-ЛНП более 1 ммоль/л. Через 2-3 года будет интересно узнать основные результаты исследований с «кумабами» (алиро-кумаб, эвалокумаб) по влиянию на «твердые» конечные точки. Отдаленные перспективы использования этого нового класса препаратов в РФ будут существенно ограничены ценой этих лекарств. Возможно, сфера их применения будет ограничена лечением больных с наследственными дислипидемиями.
По мнению автора, своеобразной гармонизацией между американскими и европейскими рекомендациями по липидам может служить вновь выпущенные американские рекомендации под эгидой Национальной липидной ассоциации США, NLA (www.lipid.org). К моменту написания этой статьи вышло две части этих рекомендаций. В них вновь обсуждаются целевые уровни ХС-неЛНП, ХС-ЛНП и ApoB для пациентов высокого и очень высокого
СС-риска, а также особенность лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редук-тазы у чернокожих американцев, у испаноязычных жителей США, а также особенности лечения стати-нами пожилых, женщин и т. д. (рис. 7).
Для пациентов низкого, умеренного и высокого риска предлагается одна цифра - ХС-неЛНП не должен превышать 130 мг/дл (^3,4 ммоль/л), ХС-ЛНП - ^100 мг/дл (^2,6 ммоль/л); ApoB ^ 90 мг/дл. Для пациентов очень высокого риска предлагаются более жесткие целевые уровни липидов: ХС-неЛНП - ^2,6 ммоль/л, ХС-ЛНП -^1,8 ммоль/л, ApoB ^ 80 мг/дл. По мнению автора, рекомендации NLA в большей степени ориентированы на нужды повседневной клинической практики, чем на «академичные» рекомендации ACC/AHA-2013 [14].
Многие годы вопрос об атероген-ности триглицеридов считался спорным. По данным классических эпидемиологических исследований (Fra-mingham Study, PROCAM Study), ученые находили положительную корреляцию между повышением уровня триглицеридов и риском сердечнососудистых заболеваний (однофак-торный анализ), однако эта ассоциация теряла свою статистическую значимость при коррекции на уровень ХС-ЛВП. Метаанализ N. Sarwar et al. (2007) продемонстрировал достоверную положительную связь между повышением уровня ТГ (был взят натуральный логарифм) и возрастанием риска ИБС на 72% [20]. В соответствии с классификацией Европейского общества атеросклероза (2011), нормальный уровень тригли-
Рисунок 6. 83-й конгресс Европейского общества атеросклероза, 22-25 марта 2015 г., Глазго
Консенсус EAS по мышечным осложнениям на статинах Гармонизация Международных рекомендаций
EAS and AHA/ACC Guidelines Новые данные по достижению целевых уровней на статинах (Южная Корея, Германия, Греция) Обобщенный анализ по безопасности/эффективности алирокумаба (n = 4 533) и др.
члаллл/ асг лгл
Рисунок 7. Новые американские рекомендации (patient-centered): назад в будущее?
Категория Целевые уровни липидов
СС-риска ХС-неЛВП (мг/дл) ХС-ЛНП (мг/дл) АроВ (мг/дл)
Низкий < 130 < 100 < 90
Умеренный < 130 < 100 < 90
Высокий < 130 100 < 90
Очень высокий < 100 (< 2,6 ммоль/л) < 70 (< 1,8 ммоль/л) < 80 (< 2,0 ммоль/л)
www.Lipid.org; J. CLin.LipidoLogy 15 Sept 2014
церидов - не более 1,7 ммоль/л, диагноз гипертриглицеридемии правомерен при их значении в диапазоне 1,7-9,9 ммоль/л, выраженная гипертриглицеридемия считается, если уровень триглицеридов плазмы крови превышают 10 ммоль/л [3]. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению дислипидемий (2012 г., V пересмотр), для здоровых людей и лиц низкого риска рекомендованы следующие оптимальные липидные параметры: для общего холестерина ^ 5,5 ммоль/л, триглицеридов ^ 1,7 ммоль/л, ХС-ЛНП ^ 3,5 ммоль/л, Лп(а) < 30 мг/дл. Уровень ХС-ЛВП должен быть «чем выше, тем лучше» (>1,0 ммоль/л для мужчин и более 1,2 для женщин) [5]. Для больных очень высокого риска и пациентов с ИБС целевые уровни липидов следующие: общий ХС ^ 4,0 ммоль/л, Тг ^ 1,7 ммоль/л, ХС-ЛНП ^ 1,8 ммоль/л, уровни «хорошего ХС» такие же, как и у здоровых людей. Достаточно ли этих показателей для адекватного контроля липидных факторов риска? В качестве дополнительных биохимических маркеров из липидных показателей в российских рекомендациях представлен низкий уровень ХС-ЛВП и, для лиц с уровнем ТГ £ 2,3 ммоль/л, ХС-неЛВП, а также такие показатели, как Лп(а), АпоВ и АпоА1. Ремнантный ХС - это сумма концентрации холестерина в триглицерид-богатых липопротеинах, которая состоит из эндогенных Тг в составе ЛОНП и ЛПП, если анализ крови сдается натощак [16]. Если анализ крови сдается после еды, то ремнантный ХС - это сумма двух классов эндогенных ЛП (ЛОНП + ЛПП) в сочетании с холестерином, входящим в состав ремнантов (хиломикрон). Повышение уровня Тг не натощак (постпранди-альная гипертриглицеридемия) - это индикатор повышения в плазме крови ремнантных частиц. Повышенный уровень триглицеридов per se вряд ли напрямую связан с развитием атеросклероза. В проспективных исследованиях повышение уровня Тг теряло статистическую связь с сердечно-сосудистыми событиями после коррекции по другим липидным факторам риска, особен-
Рисунок 8. Консенсус Европейского общества атеросклероза по гипертриглицеридемии (2014): назад в будущее?
Полигенная (часто) 28%
Mucigenic:
LPL, A PQA5, GCJÍK, ДРОВ, LMF3, GPIHBPI, СКЕВМ, ДРОСЗ, АРОЕ, ard small-effectvariants
Моногенная (редко) 0,1 %
Can be monogenic: Ш.АИЭС?, АЯ1А5, LMF1, GP1HBPI, and GPD1
28«
от
0-2 ммоль/л - норма
2-10 ммоль/л - риск ИБС
> 10 ммоль/л - риск панкреатита
5 6 7 8 9 10 Non-fasting plasma triglycerides (mmol/L)
I
11
-Г"
14
* Mild-to-moderate triglycerides increase
* Increased CVD risk
* Severe triglycerides Increase
* Chrylornicronaemia
* Pancreatitis risk
* Increased CVD risk likely
HegeLe R, Ginsberg HN, Chapman M J et at. The polygenic nature of hypertriglycerideamia: Implications for definition, diagnosis and management. Lancet Diabetes Endocrinology 2014; 2: 655-66.
но с уровнем ХС-ЛВП. Исследования «интервенции» (см. выше) пока не смогли подтвердить гипотезу, что медикаментозное повышение уровня концентрации ХС-ЛВП связано со снижением СС-риска. Наиболее вероятно, что увеличение в плазме крови концентрации ремнантных частиц как раз и повышает СС-риск [16].
Триглицерид-богатые частицы крупнее ЛП низкой плотности и переносят от 5 до 20% больше холестерина, чем ЛНП, что определяет их повышенную атерогенность при прохождении через эндотелий и при последующем накоплении холестерина в сосудистой стенке артерий. В соответствии с международными рекомендациями [16] пациентов с уровнем Тг 2,0-9,9 ммоль/л, относящихся к категории больных высокого или очень высокого СС-риска, следует лечить комбинацией статины + фибраты, при этом основной приоритет в лечении - достижение целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП, второй приоритет - снижение уровня Тг до 2 ммоль/л и ниже.
В последнее время появилось много интересных данных, касающихся эффективности и безопасно-
сти новых омега-3 полиненасыщенных ЖК: Амарила и Эпановы [18]. В отличие от препарата Омакор эти новые лекарства обладают более высокой биодоступностью и способностью снижать уровень ТГ на 50-70% в суточной дозе около 1 г. В настоящее время в России стартовали международные рандомизированные исследования REDUCE-IT (Амарил) и STRENGTH (Эпанова), в которых будет проверяться гипотеза о клинической эффективности по «твердым» конечным точкам комбинации статинов и новых омега-3 ПНЖК в течение последующих 4-5 лет. По мнению автора, пищевые добавки, содержащие омега-3 ПНЖК, которые продаются в аптеках, включают недостаточное количество эйкозапентаеновой и доко-загексаеновой жирных кислот (около 40-50%) и не могут всерьез рассматриваться для профилактики СС-заболеваний.
В контексте вопросов об особенностях применения статинов в азиатских популяциях хотелось бы обратить внимание врачей на проект южно-корейских рекомендаций по липидам (они пока не опубликованы). Важен тот факт, что смерт-
Рисунок 9. Корейские рекомендации по липидам (KSLA/KSC 2014-2015). пока обсуждаются
Смертность на 100 тыс. в Южной Корее (KNSO, 2013):
М Ж
Онкология 184,4 103,5
ССЗ 51,3 53,2
Инсульты (геморрагический > ишемический) 49,2 53,1
Назначение высоких доз статинов -5%
^тегории рисм Целевые уровни
ЛНП ХС-неЛВП
Очень высокий СС-риск <70 или -50% <100
Высокий СС-риск <100 <130
Промежуточный риск (? 2 факторов риска) <130 <160
Низкий риск (0-1 фактор риска) <160 <190
Dr. Soung-Hyun Kim, ESC-2014, персональные контакты, 2014.
ность в Южной Корее повышена в основном за счет новых случаев онкологии, тогда как болезни сердца в этой стране встречаются не так часто. Кроме того, в стране достаточно распространены геморрагические инсульты. Назначение статинов в высоких дозах в этой стране превышает 5%. И в новых корейских рекомендациях ожидаются уже знакомые цифры - уровень ХС-ЛНП у больных высокого СС-риска не должен превышать 1,8 ммоль/л и не более 2,6 ммоль/л для показателя ХС-неЛНП (рис. 9).
Также обращают на себя внимание достаточно радикальные южноафриканские рекомендации по лечению дислипидемии (рис. 10). Еще в 2012 г., в то же время как вышел 5-й пересмотр российских рекомендаций [5], эксперты - кардиологи и липидологи из ЮАР установили принципы агрессивной терапии статинами для больных ИБС и пациентов очень высокого СС-риска. Согласно этим рекомендациям, если пациенту требуется снижение уровня «плохого» холестерина больше чем на 60-70% от исходного, реко-
мендуются стартовые дозы розува-статина 40 мг/сут или аторвастатина 80 мг/сут. Если требуется меньшее снижение уровня ЛНП на 50-60% от исходных значений, можно назначать розувастатин (Крестор) по 20 мг/сут или оригинальный аторваста-тин по 40 мг/сут. При необходимости снижения уровня «плохого» холестерина на 40-50% можно назначать розувастатин 10 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут или симвастатин 40 мг/сут.
Много вопросов у российских врачей вызывают категорические высказывания некоторых российских специалистов о том, что из-за недостаточной доказательной базы розува-статина его нельзя назначать во вторичной профилактике. Хотелось бы дать несколько научных комментариев на эту тему. Некоторые спорные вопросы, которые будут обсуждаться далее, - это доказательная база розу-вастатина (Крестор) в исследовании JUPITER [23], вопросы регрессии и стабилизации коронарного атеросклероза, а также влияния розувастатина и аторвастатина на маркеры синтеза и абсорбции. Если мы вспомним критерии включения в исследование JUPITER, одно из них было довольно жестким и касалось отсутствия показаний к лечению статинами. В этой ситуации конечный результат исследования JUPITER, который общеизвестен, -Крестор 20 мг/сут показал 44%-ное снижение по первичной и конечной
Рисунок 10. В ЮАР основные статины - аторва- и розувастатин
South African DysLipidaemia Guideline Consensus Statement A joint statement from the South African Heart Association (SA Heart) and the Lipid and Atherosclerosis Society of Southern Africa (LASSA)
Table 5. Practical guide to initiating statins depending on baseline LDL-C and target LDL-C values
Starting LDL-С (mmol) Goal: <1,8 mmol/l Goal: <2,5 mmol/l
% reduction required Statin dose % reduction required Statin dose % reduction required
>6,2 >70 Rosuvastatin 40 mg Atorvastatin SO mg >60 Rosuvastatin 40 mg Atorvastatin SO mg >55
5,2-6,2 65-70 Rosuvastatin 40 mg Atorvastatin SO mg 50-60 Rosuvastatin 20 mg Atorvastatin 40 mg 40-55
4,4-5,2 60-65 Rosuvastatin 40 mg Atorvastatin SO mg 40-50 Rosuvastatin 10 mg Atorvastatin 20 mg Simvastatin 40 mg 30-45
South African Dislipidaemia Guidelines Consensus Statement. S.Afr Med 2012;102:177-188.
Рисунок 11. JUPITER - основные результаты
Время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального э инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации
Соотношение рисков 0,56
(95% CI 0,46-0,69),P<0.00001
44%
Розувастатин 2G мг
Нуждалось в лечении через 2 года = 95 через 5 лет* = 25
Количество пациентов с риском осложнений
Розувастатин 8,901 8,631 8,412 6,540
Плацебо 8,901 8,621 8,353 6,508
*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method
2 З
^ды наблюдения
З,89З 1,958 1,З5З
З,872 1,96З 1,ЗЗЗ
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Ridker PM, DanieLson E, Fonseca FA, et al Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646. Epub 2008 Nov 9.
Рисунок 12. Розувастатин 40 мг/сут (ASTEROID)
n %
АЛТ>3 ВПН 9 1,8%
АЛТ > 3 ВПН х 2 визита 1 0,2%
КФК > 5 ВПН 6 1,2%
КФК > 5 ВПН х 2 визита 1 0,2%
КФК > 10 ВПН 0 0%
КФК > 10 ВПН х 2 визита 0 0%
Отмена препарата 62 (12,2%):
мышечные жалобы - 19 (3,7%), ЖКТ - 2 (0,4%), неоплазмы - 2 (0,4%), КФК - 2 (0,4%), АЛТ - 2 (0,4%)
Nissen SEI, NichoLLs SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006 Apr 5;295(13):1556-65. Epub 2006 Mar 13.
Рисунок 13. Эффекты аторвастатина и розувастатина на маркеры синтеза/ абсорбции холестеринА (STELLAR)
Poзyваcтати н 40 мг ( n = 66)
Атopваcтатин 80 мг (n = 69)
so
20 -
+ 72%
+ 52% P<0,001
P<0,001 p<0,001
- 64% P<0,001 - 68% P<0,001
Важна не нижняя часть, а
латocтеpoл/хoлеcтеpин кампocтеpoл/хoлеcтеpин
van Himbergen et al J Lipid Res 2DD9; 5D: 73D-9
Van Himbergen TM, Matthan NR, Resteghini NA et al Comparison of the effects of maximal dose atorvastatin and rosuvastatin therapy on cholesterol synthesis and absorption markersJ Lipid Research 2009 Apr;50(4):730-9.
doi: 10.1194/jlr.P800042-JLR200. Epub 2008 Nov 30.
точке (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт, нестабильная стенокардия) по сравнению с плацебо. Автор убежден, что результаты исследования JUPITER, которые впервые были опубликованы в 2008 г. (рис. 11), являются «лицензией» для более активного применения розувастатина именно во вторичной профилактике.
Следующий вопрос, который обсуждается в этой статье, - регрессия и стабилизация коронарного атеросклероза в исследованиях ASTEROID [24] и REVERSAL [25]. Исследование ASTEROID, которое проводилось в середине 2000-х гг., продемонстрировало возможность обратного развития (регрессии) коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвука при интенсивной терапии Крестором в дозе 40 мг/сут за 24 мес. наблюдения. Это исследование имеет ряд методических ограничений. Вместе с тем главный исследователь профессор Стивен Ниссен в клинике кардио-васкулярной медицины г. Кливленда, Огайо, показал на отдельных пациентах, что средний объем атеромы при терапии Крестором может снижаться с 10,1 до 5,81 мм2.
Кроме того, в исследовании ASTEROID монотерапия розувастати-ном 40 мг/сут (Крестор) хорошо переносилась всеми больными (рис. 12). Повышение АЛТ более 3 верхних пределов нормы было выявлено у 9 человек (1,8%), а повышение АЛТ более 3 верхних пределов нормы в двух визитах - лишь у одного пациента (0,2%). Повышение КФК более 5 верхних границ нормы было у одного пациента (0,2%). В целом лечение переносилось хорошо. Справедливости ради надо сказать, что общее количество исследований с применением высоких доз розувастатина все-таки пока недостаточно для более активного его внедрения в повседневную клиническую практику.
Следует отметить, что целесообразность назначения того или иного статина зависит от многих факторов. В частности, от влияния конкретных статинов на маркеры синтеза и абсорбции. На этом рисунке 13 продемонстрированы разнонаправлен-
lol
4
98З 955
544 5З4
0
ные эффекты высоких доз розува-статина (40 мг/сут) и аторвастатина (80 мг/сут) на соотношение лате-стерол/холестерин - маркеры синтеза и на соотношение кампосте-рол/холестерин - маркеры абсорбции [24] (рис. 13). В соответствии с этими данными, опубликованными в 2009 г., при прочих равных условиях предпочтителен тот статин, который в большей степени снижает маркеры синтеза и в меньшей степени повышает маркеры абсорбции. В данном случае предпочтительно применение розувастатина 40 мг/сут по сравнению с аторвастатином 80 мг/сут.
Таким образом, за прошедший год было опубликовано много новых рекомендаций по диагностике и лечению дислипидемий у разных категорий больных. Обращают на себя внимание прогрессивные английские рекомендации NICE Lipid Guidelines, новые американские рекомендации липидной ассоциации США 2014 г., а также новые подходы к диагностике и лечению дислипиде-мий. Основные препараты из класса статинов, которые обладают максимальной активностью в снижении «плохого» холестерина, - розуваста-тин и аторвастатин. Симвастатин, пре-
парат этого класса 1-й генерации, может применяться для лечения больных в первичной и вторичной профилактике в суточной дозе не менее 40 мг/сут. Много внимание уделяется международным и национальным инициативам по лучшему выявлению, организации каскадного скрининга пациентов с наследственными гиперхолестеринемиями. Определенные перспективы в улучшении качества лечения этой тяжелой категории пациентов имеют ингибиторы про-конвертазы РСБК9 - их появление в клинической практике РФ ожидается уже в 2016 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19): 2486-2497.
2. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De Bacquer D, Ducimetiere P, Jousilahti P, Keil U, Njolstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham IM; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur. Heart J. 2003; Jun; 24(11): 987-1003.
3. Catapano A, Reiner Z, De Backer G, et al. EAS/ EAS Guidelines for the management of dyslipi-demias. The Task Force for the management of dyslipideamias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217S:S1-S44.
4. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005. Apr 7; 352(14): 1425-35.
5. Диагностика и коррекция нарушений липид-ного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, 5 пересмотр. Российский кардиологический журнал, 2012; 5 (97): 2-32.
6. Демографический ежегодник России. 2013; Росстат, 2013. 543.
7. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004 Sep 11-17; 364(9438): 937-52.
8. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Blaha N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753):1670-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. Epub 2010 Nov 8.
9. Cholesterol Treatment Trialist Collaborators, The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular
disease: meta-analysis of Individual data from 27 randomised trials Lancet. 2012 (11); 380(9841): 581-590.
10. Игонина Н.А., Журавлева Е.А., Кондрашева Е.А. Уровень холестерина у взрослого населения России в возрасте 20-70 лет Атеросклероз и дислипидемии. 2012; 4: 68-72 .
11. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Арутюнов Г.П. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипиде-мией, получающих статины в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 11(4): 1-11.
12. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov Av, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. J Clin Lipidol. 2014 Mar-Apr;8(2):148-72. doi: 10.1016/j.jacl.2014.01.002. Epub 2014 Jan 16. PMID:24636175.
13. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia-full report. J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb; 8(1):29-60. doi: 10.1016/j. jacl.2013. 12.005. Epub 2013 Dec 17. PMID: 24528685.
14. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; Jul 1;63 (25 Pt B):2889-934. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. Epub 2013 Nov 12.
15. Anderson TJ, Gregoire J, Hegele RA et al. 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipideamia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J. Cardiol 2013, Feb 29(2):151-67.
16. Hegele R, Ginsberg HN, Chapman M J et al. The polygenic nature of hypertriglycerideamia: Implications for definition, diagnosis and management. Lancet Diabetes Endocrinology 2014;2:655-66.
17. Stroes E, Thompson P D, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms : impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society
Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and management. Eur Heart J. 2015 May 1; 36(17):1012-1022. Epub 2015 Feb 18. Review.
18. Karlson B, Palmer M, Nichols S et al. To what extent do high-intensity statins reduce low-density lipoprotein cholesterol in each of the four statin benefit groups identified by the 2013 American College of Cardiology /American Heart Association guidelines& A Voyager metaanalysis. Atherosclerosis 2015; 241: 450-454.
19. Сусеков А.В. Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) и ремнатный холестерин неЛВП: нужна ли рокировка для оценки сердечно-сосудистого риска? Медицинский совет 2013; 50-55.
20. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115(4): 450-8.
21. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011 Jun; 32(11): 1345-61.
22. Kastelein JJ, Maki KC, Susekov A, Ezhov M, Nordestgaard BG, Machielse BN, Kling D, Davidson MH. Omega-3 free fatty acids for the treatment of severe hypertriglyceridemia: the EpanoVa fOr Lowering Very high triglyceridEs (EVOLVE) trial. J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb; 8(1): 94-106. doi: 10.1016/j.jacl.2013. 10.003. Epub 2013 Oct 14. PMID:24528690.
23. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646. Epub 2008 Nov 9.
24. Nissen SE1, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006. Apr 5; 295(13):1556-65. Epub 2006 Mar 13.
25. Nissen SE1, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004. Mar 3;291(9):1071-80.
26. Van Himbergen TM, Matthan NR, Resteghini NA et al Comparison of the effects of maximal dose atorvastatin and rosuvastatin therapy on cholesterol synthesis and absorption markersJ Lipid Research 2009 Apr;50(4):730-9. doi: 10.1194/jlr. P800042-JLR200. Epub 2008 Nov 30.
