Научная статья на тему 'Современные подходы к вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья'

Современные подходы к вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
2227
324
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ / ПОКАЗАТЕЛЬ КАЧЕСТВА / СТАНДАРТИЗАЦИЯ / ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ/МОНОГРАФИЯ / ГАРМОНИЗАЦИЯ / GENERAL PHARMACOPOEIAL MONOGRAPH/MONOGRAPH / HERBAL SUBSTANCE / QUALITY PARAMETER / STANDARDIZATION / HARMONIZATION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Миронов А. Н., Сакаева И. В., Саканян Е. И., Корсун Л. В., Мочикина О. А.

В настоящее время под руководством ВОЗ продолжается процесс гармонизации стандартов качества на лекарственные средства, в соответствии с которыми осуществляются регистрация и последующий контроль качества субстанций и препаратов во всех странах мирового сообщества. В связи с этим достаточно актуальны исследования, проводимые в этом направлении в нашей стране. В данной статье представлены результаты сравнительного анализа требований отечественной и зарубежных фармакопей, предъявляемых к стандартам качества на лекарственное растительное сырье.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Миронов А. Н., Сакаева И. В., Саканян Е. И., Корсун Л. В., Мочикина О. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CURRENT APPROACHES TO STANDARTIZATIONOFHERBAL SUBSTANCES

At present the WHO leads the process of harmonization of drug quality standards that guide the authorization and postmarketing quality control of substances and products all over the world. This accounts for the topicality of relevant studies conducted in this country. The article compares requirements to quality standards for herbal substance that are contained in national and foreign pharmacopoeias and presents the results of this comparative analysis.

Текст научной работы на тему «Современные подходы к вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья»

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВОПРОСУ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

А.Н. Миронов, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян, Л.В. Корсун, О.А. Мочикина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Korsun@expmed.ru

Резюме: В настоящее время под руководством ВОЗ продолжается процесс гармонизации стандартов качества на лекарственные средства, в соответствии с которыми осуществляются регистрация и последующий контроль качества субстанций и препаратов во всех странах мирового сообщества. В связи с этим достаточно актуальны исследования, проводимые в этом направлении в нашей стране. В данной статье представлены результаты сравнительного анализа требований отечественной и зарубежных фармакопей, предъявляемых к стандартам качества на лекарственное растительное сырье.

Ключевые слова: лекарственное растительное сырье, показатель качества, стандартизация, общая фармакопейная статья/монография, гармонизация.

CURRENT APPROACHES TO STANDARTIZATIONOFHERBAL SUBSTANCES A. N. Mironov, I.V. Sakaeva, E.I. Sakanyan, L.V. Korsun, O.A. Mochkina

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: At present the WHO leads the process of harmonization of drug quality standards that guide the authorization and postmarketing quality control of substances and products all over the world. This accounts for the topicality of relevant studies conducted in this country. The article compares requirements to quality standards for herbal substance that are contained in national and foreign pharmacopoeias and presents the results of this comparative analysis.

Key words: herbal substance, quality parameter, standardization, generalpharmacopoeial monograph/monograph, harmonization,

Для российского фармацевтического рынка, как и для мирового рынка в целом, характерна тенденция к росту потребления лекарственных препаратов (ЛП) и БАД растительного происхождения, используемых в целях профилактики и лечения заболеваний различной этиологии. Это вызвано целым рядом причин: доступная по сравнению с синтетическими ЛП цена, безрецептурный отпуск большинства ЛП растительного происхождения, традиционное мнение широких слоев населения о низкой токсичности лекарственных растений, ЛП и БАД растительного происхождения и др. При этом объем этих лекарственных средств (ЛС) и их доля в общем объеме отечественного фармацевтического рынка составляет 11—12 млн долларов США (0,5—1,5%). В странах Евросоюза аналогичная продукция занимает до 10% от общего объема лекарственного рынка [1]. В Японии и странах Юго-Восточной Азии этот показатель достигает 40%. Стандарты качества на лекарственное растительное сырье (ЛРС) и лекарственные средства растительного происхождения включены практически во все действующие фармакопеи, включая Международную.

В Российской Федерации стандартизация ЛРС регламентируется требованиями отраслевого стандарта «Стандарты качества лекарственных средств» (ОСТ 91500.05.001-00), утвержденного Приказом Министерства здравоохранения Российской Федера-

ции от 01.11.2001 г. №388 и Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания (ГФ РФ) [4]. В соответствии с ОСТ 91500.05.001-00 контроль качества ЛРС проводят по следующим показателям: испытание на подлинность для цельного и измельченного сырья (внешние признаки; микроскопия, качественные и / или гистохимические реакции; хроматографические пробы); числовые показатели (содержание фармакологически активных веществ или биологическая активность, экстрактивные вещества, влажность, зола общая, зола нерастворимая в 10% растворе кислоты хлористоводородной, допустимые примеси, частицы сырья, изменившие окраску, другие части растения, не подлежащие заготовке, органическая примесь, минеральная примесь); измельчен-ность (ситовой анализ); микробиологическая чистота; радиационный контроль. Кроме вышеперечисленных показателей ОСТ 91500.05.001-00 регламентирует разделы «упаковка», «маркировка», «хранение», «срок годности».

С целью изучения современных подходов к стандартизации ЛРС проведен сравнительный анализ требований отечественной и зарубежных фармакопей к показателям качества ЛРС и методам их оценки. Для этого использованы монографии таких фармакопей как Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ), Государственная фармакопея СССР XI издания (ГФ XI), Государственная фармакопея

Российской Федерации XII издания (ГФ РФ) Государственная фармакопея Украины (ГФУ), Аюрведиче-ская фармакопея Индии (The Ayurvedic Pharmacopoeia of India, API), Британская фармакопея (The British Pharmacopoeia, BP), Европейская фармакопея (The European Pharmacopoeia, EurPh), Японская фармакопея (The Japanese Pharmacopoeia, JP), Фармакопея Народной Республики Китай (Pharmacopoeia of the People’s Republic of China, PC), Фармакопея США (The United States Pharmacopeia, USP).

Определение подлинности является одним из основополагающих этапов стандартизации ЛРС. Испытание на подлинность должно оптимально определять отличие от родственных видов и / или потенциальных примесей. Методы определения подлинности должны быть специфическими для ЛРС и, как правило, объединять три или более из нижеперечисленных методов: макроскопические характеристики, микроскопические характеристики, гистохимические реакции, хроматографические методы и др.

Монографии всех рассматриваемых фармакопей регламентируют проведение идентификации ЛРС на основании изучения основных макро- и микродиагно-стических признаков (таблица 1). В России и Республике Беларусь для этого используют в том числе метод «Люминесцентной микроскопии» [2, 6]. В некоторые фармакопеи включена монография «Устьица и устьич-ный индекс», требования которой также относятся к определению подлинности ЛРС [5, 6, 7, 8, 9, 11]. Вместе с тем есть монографии, определяющие процедуру идентификации ЛРС, которые содержатся только в одной из рассматриваемых фармакопей. Например, такие монографии как «Определение соотношения палисада», «Определение числа островков прожилок» включены лишь в Аюрведическую фармакопею Индии (API).

Кроме того, частные монографии отдельных фар-макопей регламентируют определение подлинности по определенным группам действующих веществ с использованием качественных реакций, хроматографических методик (например, ВЭЖХ, ТСХ, ГЭЖХ) или сочетание различных методов в одном испытании.

Числовые показатели. Фармакологические свойства лекарственных растительных препаратов обусловлены наличием в составе ЛРС, из которого они произведены, биологически активных веществ (БАВ). Содержание БАВ в ЛРС может существенно варьировать, поэтому одной из важнейших задач стандартизации являются разработка и внедрение современных методов их количественного определения. БАВ имеют разнообразный состав и относятся к различным классам химических соединений — алкалоиды, флавонои-ды, производные кумаринов, антраценпроизводные, витамины, полисахариды, ксантоны, эфирные масла, дубильные вещества и другие. Безусловно, только одна или две—три группы действующих веществ из всего комплекса БАВ обуславливают основные виды фармакологической активности, присущие конкретному лекарственному растению. Определение содержания различных групп БАВ нормируется как частными, так и общими монографиями/статьями. Проведенный анализ показал, что во всех фармакопеях содержатся общие монографии, регламентирующие методики определения этого показателя по определенным группам БАВ, например, «Определение содержания эфирного масла в ЛРС», «Определение содержания экстрактивных веществ в ЛРС», «Определение содержания дубильных веществ в ЛРС» (таблица 2).

Определение количественного содержания ядовитых и сильнодействующих групп БАВ нормируют лишь ГФ РФ и API. Это ОФС «Биологические методы оценки активности лекарственного растительного сырья и лекарственных препаратов, содержащих сердечные гликозиды» [4, стр. 141] и монография «Специальные процедуры, используемые при анализе алкалоидов» [11, прил. 2.2, стр. 217]. Определение показателя «Горечи» регламентирует общая монография <20815> Европейской фармакопеи (EurPh) [8] и Британской фармакопеи (ВР) [9], которые в целом идентичны, аналогичные общие фармакопейные статьи Государственных фармакопей Республики Беларусь (ГФ РБ) [6] и Украины (ГФУ) [5] гармонизированны с EurPh. Регламентирует определение указанного по-

Таблица 1

ПЕРЕЧЕНЬ ОБЩИХ СТАТЕЙ/МОНОГРАФИЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНЫХ ФАРМАКОПЕЙ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИХ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ ЛРС НА ОСНОВАНИИ МАКРО- И МИКРОДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

№ п/п Наименование ОФС ГФ XI ГФУ ГФ РБ USP EurPh BP JP API СР

1. Определение подлинности, измель-ченности и содержания примесей в ЛРС + - - - - - - - -

2. Техника микроскопического и микрохимического исследования ЛРС + + + + + + + + +

3. Люминесцентная микроскопия + - + - - - - - -

4. Определение соотношения палисада - - - - - - - + -

5. Определение числа островков прожилок - - - - - - - + -

6. Устьица и устьичный индекс — + + + + + — +

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

Таблица 2

ПЕРЕЧЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА,

НОРМИРУЕМЫХ ОБЩИМИ СТАТЬЯМИ/МОНОГРАФИЯМИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНЫХ ФАРМАКОПЕИ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ В ЛРС

№ п/п Наименование ОФС ГФ XI, ГФ РФ ГФУ ГФ РБ и8Р ЕигРЬ ВР JP 1Р, АР1 СР

1. Определение содержания эфирного масла в ЛРС + + + + + + + + +

2. Определение содержания экстрактивных веществ в ЛРС + + + + + + + + +

3. Определение содержания дубильных веществ в ЛРС + + + + + + + + +

4. Определение сердечных гликозидов + - - - - - - + -

5. Определениесодержания крахмала - - - + - - - - -

6. Показатель горечи - + + - + + - - +

Таблица 3

ПЕРЕЧЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА, РЕГЛАМЕНТИРУЕМЫХ ОБЩИМИ СТАТЬЯМИ/МОНОГРАФИЯМИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНЫХ ФАРМАКОПЕЙ ДЛЯ ЛРС. ЧИСЛОВЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

№ п/п Наименование показателя ГФ XI, ГФ РФ ГФУ ГФ РБ ШР ЕигРЬ ВР JP 1Р, АР1 СР

1. Допустимые примеси/ Посторонние примеси + + + + + + + + +

2. Потеря в массе при высушивании/ Вода/ Влажность + + + + + + + + +

3. Зола общая + + + + + + + + +

4. Зола, нерастворимая в НС1 + + + + + + + + +

5. Зола, растворимая в воде - - - + - - - + -

6. Общая клетчатка - - - + - - - - -

7. Коэффициент набухания ЛРС - + + - + + - - +

казателя в ЛРС также и общая монография Китайской фармакопеи (СР) [13].

Некоторые методы определения БАВ в ЛРС нормируются общей монографией только одной из рассматриваемых фармакопей. Так испытания на содержание крахмала в ЛРС регламентирует лишь общая монография Фармакопеи США (USP) [7].

При стандартизации ЛРС не менее важно определение и других числовых показателей (таблица 3).

Все рассматриваемые фармакопеи содержат требования к проведению испытания ЛРС на допустимые примеси. При этом в некоторых фармакопеях (например, EurPh, BP, ГФУ, JP) установлены одинаковые пределы содержания допустимых примесей в ЛРС — не более 2% [8, 9, 10]. В некоторых случаях при подозрениях о фальсификации или подмене ЛРС может быть проведено соответствующее специфическое испытание.

Как отечественная, так и зарубежные фармакопеи регламентируют определение в ЛРС содержания «Общей золы» и «Золы, нерастворимой в 10% растворе кислоты хлористоводородной». Помимо указанных показателей USP и CP регламентируют определение

такого показателя, как «Зола, растворимая в воде», методика определения которого изложена в соответствующих монографиях [7, 13].

В ряде фармакопей такие показатели, как «Потеря в массе при высушивании» или «Вода», если нет иных указаний в частной статье или других требований, обоснованных и согласованных с регуляторным органом, определяют путем оценки потери в массе при высушивании. Для ЛРС с высоким содержанием эфирного масла вместо определения потери в массе при высушивании проводят определение воды [5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13]. В РФ осуществляют испытания в соответствии с ОФС «Определение влажности в лекарственном растительном сырье» [3].

Некоторые числовые показатели качества ЛРС регламентируются монографиями лишь одной из рассматриваемых фармакопей. Так, только USP содержит общую монографию «Общая клетчатка», в которой описана методика ее определения в ЛРС [7].

При необходимости ЛРС может выдерживать и другие испытания, например, определение коэффициента набухания ЛРС, регламентируемого общей монографией EurPh и гармонизированными с нею

Таблица 4

ПЕРЕЧЕНЬ ОБЩИХ СТАТЕЙ/МОНОГРАФИЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНЫХ ФАРМАКОПЕЙ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИХ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧИСТОТЫ В ЛРС

№ п/п Наименование общей статьи/монографии ГФ XI, ГФ РФ ГФУ ГФ РБ USP EurPh BP JP IP, API СР

1. Определение содержания тяжелых металлов - + + - + + + + +

2. Определение содержания пестицидов в ЛРС - + + + + + - - +

З. Определение содержания радионуклидов в ЛРС + + + - + + - + -

4. Определение афлотоксина В1 в ЛРС - + + + + + - - +

5. Определение охратоксина А в ЛРС - + - - + + - - -

б. Испытание ЛРС на аристолохиевые кислоты - - - - + + + - -

У. Микробиологическая чистота + + + + + + + + -

S. Определение степени зараженности ЛРС амбарными вредителями + - - - - - - - -

9. Определение чистоты в ЛРС с помощью генетической информации - - - - - - + - -

монографиями ВР, ГФУ, ГФ РБ [8, 9, 5, 6], а также общей монографией СР [13].

Токсичность ЛРС и препаратов на их основе может быть связана с рядом факторов. Например, она может быть вызвана контаминацией патогенными микроорганизмами, загрязнением окружающей среды и, как следствие, повышенным содержанием радионуклидов, тяжелых металлов, пестицидов. Как известно, тяжелые металлы и пестициды обладают широким спектром токсических эффектов, в т.ч. канцерогенным, мутагенным, тератогенным и др. Поэтому определение их наличия в ЛРС и лекарственных средствах растительного происхождения является важным показателем безопасности.

Согласно требованиям зарубежных фармакопей, таких как EurPh, ВР, ГФУ, ГФРБ, ШР и СР, качество ЛРС должно соответствовать требованиям по содержанию остаточных количеств пестицидов (таблица 4). Эти требования применяются с учетом происхождения растения, препарата, в производстве которого оно будет использоваться, и имеющихся данных о полной обработке определенной партии сырья [8, 9, 5, 6, 7, 13]. Предельно допустимые концентрации для более чем 70 наименований пестицидов установлены EurPh, для более чем 30 — Ш.Р и ВР, а также другими зарубежными фармакопеями [14].

Проведенный анализ материалов действующих фармакопей показал, что в соответствующих монографиях регламентируется содержание тяжелых металлов в ЛРС [5-13]. Для свинца, кадмия, ртути и некоторых других тяжелых металлов частными монографиями EurPh, ^Р, JP и фармакопеями ряда других стран установлены их предельно допустимые концентрации [15]. ГФ РФ в настоящее время не регламентирует испытание ЛРС на пестициды и тяжелые металлы.

Рекомендации по требованиям к микробиологической чистоте ЛРС содержат все анализируемые фарма-

копеи, кроме СР. В нашей стране испытание проводится в соответствии с требованиями ОФС ГФ РФ XII издания, часть 1 «Микробиологическая чистота» (таблица 4).

Большинство зарубежных фармакопей регламентируют предельное содержание токсических веществ (микотоксинов) — афлатоксинов и охратоксина А (таблица 4). Микотоксины — плесневые грибы, произрастающие на зернах, семенах и плодах растений с высоким содержанием масла (таблица 5) [16].

Хотелось бы отметить, что USP, в отличие от EurPh и других фармакопей, содержит методику определения содержания 4 видов афлатоксинов.

Кроме того, EurPh, ВР и JP содержат общие монографии, регламентирующие испытание ЛРС на аристолохиевые кислоты. Аристолохиевая кислота (C1flnNO7 _ 8-Methoxy-3,4-methylenedioxy-10-nitrophe-nanthrene-l-carboxylic acid) — содержится в листьях травы Кирказон (Aristolochia clematitis/Aristolochiaceae) (рис. 1), которая насчитывает около 350 видов в тропическом, реже в умеренном поясах (лишь несколько видов). На территории РФ произрастает 5 видов (в европейской части, на Северном Кавказе и Дальнем Востоке). В начале 1990-х годов в результате применения группой бельгийских женщин препаратов для похудения на основе аристолохиевой кислоты было установлено ее канцерогенное действие. Группой американских ученых были исследованы ДНК больных, страдающих раком верхнего отдела мочевыводящих путей (почки, почечная лоханка и мочеточники). У 55% пациентов были обнаружены мутации, вызванные ари-столохиевой кислотой. Аристолохиевая кислота не запрещена в Китае и других азиатских странах, входит в состав ЛС, применяемых при фитотерапии [17, 18].

Кроме вышеперечисленных показателей фармакопеи регламентируют предельное содержание радионуклидов в ЛРС. В России этот показатель нормируется действующей ОФС 42-0011-03 «Определение

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

Таблица 5

МИКОТОКСИНЫ. ПРОИСХОЖДЕНИЕ. ВИДЫ АНАЛИЗА. ВИДЫ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Афлатоксины Охратосины

Виды гриба Аспергилл Аспергилл и Пенициллин

Виды токсина 13 видов, В1 — наиболее токсичный А, В, С, D А — наиболее токсичный

Где содержится Арахис, кукуруза и другие зерновые и масличные культуры зерно пшеницы, ячменя, овса, кукурузы, семена фасоли, земляные орехи

Оказываемое действие Гепатоканцерогенное, а также мутагенное, тератогенное Нефротоксическое, канцерогенное, тератогенное, эмбрио-токсическое, нейротоксиче-ское и иммунотоксическое

Метод определения Жидкостная хроматография Жидкостная хроматография

содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов», утвержденной в 2003 году.

Требование по определению степени зараженности ЛРС амбарными вредителями регламентируется только отечественной фармакопеей (общей статьей ГФ СССР XI издания).

Хотелось бы отметить, что JP содержит общую монографию «Определение чистоты в ЛРС с помощью генетической информации». Метод разработан с учетом достижений современного прогресса в области методов молекулярной биологии, а также накопления генетической информации по лекарственным растениям и представляет собой методику, предназначенную для анализа ЛП из необработанного сырья на основе определенных генотипов (таблица 4).

Таким образом, при создании отечественных стандартов качества для лекарственного растительного сы-

ЛИТЕРАТУРА

1. http://www.marketcenter.ru/content/doc-2-10792.html

2. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа /

МЗ СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.

3. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/ МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издания, часть 1 // М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.

5. Государственная фармакопея Украины. Дополнения 1.0-1.4 // Харьков: Научно-экспертный фармакопейный центр. 2012 г.

6. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Том 1-3 // Минск: УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2009.

7. United States Pharmacopeia, 35th edition // United States Pharmacopeial Convention: [сайт]: 2012. URL: http://www.uspnf.com/uspnf/login. Доступ по подписке.

8. European Pharmacopoeia. Seventh Edition. Vol. 1, Vol. 2, Supplement 7.1-7.8// EDQM, 2011-2012.

9. British Pharmacopoeia. V. 1-4 // British Pharmacopoeia Commission, 2009. P. 10952.

рья и лекарственных средств растительного происхождения, предназначенных прежде всего к включению в Государственную фармакопею Российской Федерации, следует гармонизировать их требования с таковыми зарубежных фармакопей.

В первую очередь это относится к монографиям, вводимым в ГФ РФ, в частности таким как «Тяжелые металлы» и «Остаточные пестициды», что будет способствовать повышению качества отечественных лекарственных средств и их конкурентоспособности на мировом фармацевтическом рынке.

10. The Japanese Pharmacopeia Sixteenth Edition// Pharmaceuticals and medical devices agency, 2011. P. 2320

11. Ayurvedic Pharmacopoeia of India. V. 1-6 // New Delhi: Department of Ayurveda, Yoga & Naturopathy, Unani, Siddha and Homoeopathy, 2008 (электронный ресурс)

12. Indian Pharmacopoeia. Sixth Edition (6.0). V. 1-3 // Ghaziabad: The Indian Pharmacopoeia Commission, 2010. P. 2829

13. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. V. 1, V. 2 // Beijing: China Medical Science Press, 2010. - 2970.

14. Гравель И. В., Иванова Е.А. Требования зарубежных фармакопей к качеству лекарственного растительного сырья по содержанию пестицидов. - Фармация, 2010. №7. С. 50-53

15. Терешкина О.Н., Рудакова И.П., Гравель И.В., Самылина И.А. Проблемы нормирования тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье // Фармация. 2010. №2. С. 7-11.

16. Тутельян В.А., Кравченко Л.В. Микотоксины (медицинские и биологические аспекты). М: Медицина, 1985. 320 с.

17. Grollman A.P., Shibutani S., Moriya M. et al. (2007). «Aristolochic acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (29): 12129-34. D0I:10.1073/pnas.0701248104.

18. http://oncoportal.net/novosti/kantserogennie-travi.html

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.