CC BY
74
Современные подходы к терапии осложнений костных метастазов при раке молочной железы
Л.Г. Жукова
ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Людмила Григорьевна Жукова zhukova.lyudmila@rambler.ru
При раке молочной железы метастазы в кости выявляются более чем у 60 % больных. Осложнения, связанные с костными метастазами (ОКМ) (хроническая боль, иммобилизация и нарушение тазовых функций вследствие компрессии спинного мозга), значимо ухудшают качество жизни больных. Использование внутривенных форм бисфосфонатов (золедроновой кислоты, памидро-ната, ибандроната и клодроната) позволило снизить риск развития ОКМ на 16—40 % и увеличить время до развития первого скелетного осложнения до 12—13 мес. Однако, несмотря на явную клиническую эффективность бисфосфонатов, очевидно, что только часть ОКМ может быть предотвращена благодаря их использованию. Деносумаб — полностью гуманизированное моно-клональное антитело к RANKL — подавляет образование и функциональную активность остеокластов, ингибируя, таким образом, процесс резорбции кости.
Результаты регистрационного исследования показали, что деносумаб не только не уступает по эффективности золедроновой кислоте, но и позволяет снизить риск развития и достоверно отсрочить время наступления первого и последующих скелетных осложнений, в том числе необходимости в проведении лучевой терапии, развития гиперкальциемии и патологических переломов. Деносумаб является эффективным хорошо переносимым препаратом, позволяющим увеличить шанс на предотвращение ОКМ при раке молочной железы.
Ключевые слова: деносумаб, осложнения костных метастазов, рак молочной железы
Current approaches to therapy for complications of bone metastases from breast cancer
L.G. Zhukova
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
In breast cancer, bone metastases are detectable in more than 60 % of patients. Bone metastasis-related complications (BMRCs), such as chronic pain, immobilization, and pelvic dysfunctions due to spinal cord compression, considerably worsen quality of life in patients. Intravenous formulations of bisphosphonates (zoledronic acid, pamidronate, ibondronate, and clodronate) could reduce the risk of BMRCs by 16-40 % and increase time to the first skeletal complication up to 12—13 months. However, despite the explicit clinical efficacy of bisphosphonates, the latter can seemingly prevent only some BMRCs. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, suppresses the formation and functional activity of osteoclasts, thus inhibiting bone resorption.
The results of a registration study have indicated that denosumab is not only as effective as zoledronic acid, but also can reduce the risk of BMRCs and significantly delay time to the first and further skeletal complications, including the need for radiotherapy, the development of hypercalcemia and pathological fractures. Denosumab is an effective, well-tolerated drug that can increase a chance of preventing BMRCs in breast cancer.
Key words: denosumab, complications of bone metastases, breast cancer
Цель данной статьи — описать результаты исследования, которые позволили одобрить деносумаб (Экс-джива) для профилактики осложнений со стороны костной ткани (патологические переломы, облучение кости, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на кости) у взрослых с солидными опу-з холями, метастазирующими в кость [1].
Характер поражения костной системы при зло-
^ качественных новообразованиях, в том числе и ра-
в ке молочной железы (РМЖ), многообразен и вклю-
5 чает в себя осложнения костной системы, г
связанные с проводимым противоопухолевым ле-^ чением (остеопения и остеопороз), само по себе ее поражение опухолью или метастазами, а также
осложнения, связанные с костными метастазами (ОКМ).
Кости скелета являются четвертой по частоте встречаемости областью метастазирования злокачественных опухолей, уступая лишь метастатическому поражению лимфатических узлов, легких и печени. При РМЖ метастазы в кости имеют > 60 % больных [2], причем преимущественно литического характера [3].
Медиана общей выживаемости больных после развития метастазов в кости составляет 2—3 года. Сами по себе метастазы в кости при РМЖ редко являются непосредственной причиной смерти. В то же время ОКМ (хроническая боль, иммобилизация и на-
рушение тазовых функций вследствие компрессии спинного мозга) значимо ухудшают качество жизни больных. И если большинство зарубежных авторов ставит в качестве основной цели лечения больных с метастатическим РМЖ улучшение качества оставшейся жизни пациенток, то в нашей стране терапия, направленная на предотвращение или снижение риска развития костных осложнений, возможно, влияет и на продолжительность жизни, так как их развитие приводит к иммобилизации, поэтому значительно снижает шанс на проведение адекватной противоопухолевой терапии вследствие проблем с транспортировкой в стационар и риском осложнений цитостати-ческого лечения.
В зарубежной литературе проявления и осложнения метастатического поражения костей достаточно часто объединяют в группу, называемую skeletal-related events (SRE). В русскоязычной литературе до сих пор общепринятого эквивалента этого определения нет. Чаще всего используется термин «осложнения костных метастазов» или «скелетные осложнения». Однако необходимо помнить, что определение SRE может варьировать от исследования к исследованию. Например, в большинстве исследований, посвященных бис-фосфонатам, боль и гиперкальциемия не входили в определение SRE, зато потребность в проведении лучевой терапии или хирургических вмешательств, обусловленная проявлениями поражения костей, расценивалась как SRE.
В лечении больных с метастазами в кости могут быть задействованы системная противоопухолевая и лучевая терапии, хирургия и препараты, направленные на подавление костной резорбции. Конкретная роль каждого метода определяется распространенностью костных поражений, типом опухоли и предполагаемой продолжительностью жизни.
Системная противоопухолевая терапия при метастазах в кости основывается на тех же принципах, что и при других локализациях, и зависит от гистологического типа опухоли. Выбор конкретного режима терапии зависит от состояния пациента и предполагаемых дополнительных методов лечения.
Однако если при метастазах большинства других локализаций для достижения максимального лечебного эффекта (продление жизни и сохранение ее качества) требуется лишь проведение адекватной противоопухолевой терапии, то при метастазах в кости к ней должен быть добавлен целый спектр дополнительных специфичных именно для данной ситуации лечебных и диагностических мероприятий.
В течение последних лет бисфосфонаты являлись общепринятым компонентом лечения больных с метастазами в кости. Механизм действия бисфосфонатов основан на подавлении активности остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани. Резорбция
наблюдается не только в литических, но и в остеобла-стических очагах, в связи с чем бисфосфонаты с успехом использовались при поражении костей вне зависимости от типа метастазов. В исследованиях было показано, что использование внутривенных форм бис-фосфонатов (золедроновой кислоты, памидроната, ибандроната и клодроната) позволило снизить риск развития ОКМ на 16—40 % и увеличить время до развития первого скелетного осложнения до 12—13 мес [4—6]. Имеющиеся в настоящее время рекомендации предусматривают использование бисфосфонатов у всех больных РМЖ с метастазами в кости, подтвержденными рентгенологически (назначение на основании только данных сцинтиграфии не рекомендовано). Лечение должно начинаться с момента первичного выявления метастазов в кости и продолжаться непрерывно [7].
Однако, несмотря на явную клиническую эффективность бисфосфонатов, очевидно, что только часть ОКМ может быть предотвращена благодаря их использованию, и наоборот, у ряда пациентов, не получавших бисфосфонаты, такие осложнения не развиваются никогда. В настоящее время нет факторов, способных предсказать улучшение (или его отсутствие) от использования бисфосфонатов у конкретного пациента. Более того, их применение сопряжено с развитием таких нежелательных явлений, как почечная токсичность, некроз челюсти, гриппоподобный синдром. Несмотря на использование бисфосфонатов до 38—43 % больных все же имеют ОКМ [8—10]. В связи с этим были продолжены исследования, нацеленные на поиски иных путей подавления остеолиза.
Расшифровка ключевой роли лиганда рецептор-ных белков RANK и RANKL в процессах костной деструкции позволила использовать их в качестве мишени при создании препаратов соответствующей направленности.
Деносумаб (AMG-162) — полностью гуманизированное моноклональное антитело с высоким аффинитетом и специфичностью к RANKL, которое обладает способностью связывать и нейтрализовывать его активность подобно действию природного остеопроте-герина, являющегося своеобразной ловушкой для RANKL. Связываясь с RANKL, деносумаб подавляет образование и функциональную активность остеокластов, ингибируя, таким образом, процесс резорбции кости [11, 12].
Эффективность деносумаба по сравнению с вну- = тривенными формами бисфосфонатов была изучена в исследовании II фазы, включавшем больных РМЖ ^ с метастазами в кости, не получавших ранее бисфосфонаты (n = 255) [13]. В качестве маркера эффектив- s ности (основная цель) была принята степень сниже- я ния его уровня костной резорбции uNTX / Cr £ (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин)
к 13-й неделе лечения в сравнении с исходным уровнем; дополнительными целями были оценка доли пациентов со снижением иКТХ/Сг на > 65 % от исходного уровня и медианы времени до снижения этого показателя, а также доли больных, у которых в период исследования возникло по крайней мере одно ОКМ. Результаты исследования продемонстрировали равную эффективность деносумаба и внутривенных форм бисфосфонатов, причем оптимальной в данном исследовании оказалась доза 120 мг 1 раз в 4 нед, которая обеспечивала наиболее выраженное снижение уровня иКТХ/Сг к 13-й неделе исследования. Также в данном исследовании было отмечено, что частота серьезных нежелательных явлений в лечебных подгруппах была сопоставимой. Эпизодов остеонекроза челюсти в данном исследовании зарегистрировано не было. Частота развития ОКМ в группе терапии деносумабом составила 12 % (26 из 211 случаев), в то время как в группе терапии бисфосфонатами — 16 % (7 из 43 случаев) [14].
В клинических исследованиях не было показано образования нейтрализующих антител. Связывающие антитела, определявшиеся иммунологическим методом, были выявлены менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб. Не было выявлено изменений фармакоки-нетического и токсического профилей или клинического ответа, обусловленных образованием антител [15].
Характеристика больных, включенных в исследование
Полученные в исследованиях II фазы результаты позволили инициировать исследования уже III фазы по сравнению деносумаба и золедроновой кислоты при костных метастазах злокачественных опухолей (рак предстательной железы (n = 1901), РМЖ (n = 2046) и другие солидные опухоли и миеломные болезни (n = 1776)).
Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (регистрационный номер 20 050 136 (NCT00321464)) включало больных с морфологически подтвержденным РМЖ и рентгенологически доказанными метастазами в кости, ранее не получавших внутривенные или пероральные лекарственные формы бисфосфонатов (n = 2046). Каждые 4 нед больные получали подкожную инъекцию деносумаба в дозе 120 мг и внутривенную инфузию соответствующего золедроновой кислоте плацебо (n = 1026) или подкожную инъекцию соответствующего деносумабу плацебо и внутривенно инфузию золедроновой кислоты в дозе 4 мг (n =1020). Больные в группах были сбалансированы по возрасту, общему состоянию, частоте висцеральных метастазов, предшествующих ОКМ, и ряду других характеристик (таблица). У 72 % больных, включенных в исследование, опухоли являлись положительными по рецепторам эстрогена, у 18 % пациентов имелась гиперэкспрессия HER-2; 40 % больных в течение 6 нед до рандомизации получали химиотерапию. Соотно-
Характеристика Группа терапии
золедроновая кислота (n = 1020) деносумаб (n = 1026)
Медиана возраста > 65 лет, % 56 26 57 27
Постменопауза, п (%) 831 (82) 839 (82)
Общее состояние (ECOG), п (%): 0 1 2 488(48) 444(44) 82 (8) 504(49) 451(44) 68 (7)
Время от диагноза РМЖ до развития метастазов в кости, мес 35 33
Висцеральные метастазы, п (%) 525(51) 552(54)
Предшествующие ОКМ, п (%): без предшествующих ОКМ 1 и более ОКМ 647 (63) 373 (37) 648(63) 378 (37)
Предшествующая лучевая терапия на костные метастазы, п (%) 280 (28) 258 (25)
Уровень боли по шкале BPI-SF1, п (%): нет боли или уровень 0—4 балла умеренная или выраженная боль (> 4 баллов) 500(49) 451 (44) 542(53) 433 (42)
Уровень качества жизни по шкале FACT-G2, медиана, мес 74 74
£ Примечание. 1БР1-3¥ — шкала боли от 0 до 10, по уровню наибольшей интенсивности [16]. Исходная оценка уровня боли не была выполнена я у 69 (7%) больных в группе терапии золедроновой кислотой и у 51 (5 %) — в группе терапии деносумабом; 2¥ЛСТ^ — шкала оценки качества Е жизни от 0 до 108 [17, 18].
шение больных в группах, получавших уже во время исследования химио- и/или эндокринотерапию, также было пропорциональным.
На протяжении всего периода терапии все пациенты ежедневно дополнительно принимали препараты кальция (> 500 мг) и витамин D (> 400 МЕ). Продолжительность наблюдения за больными после завершения исследования составила 2 года. В анализ эффективности были включены все рандомизированные пациенты, а в анализ безопасности — все больные, получившие как минимум одну дозу исследуемых препаратов (в группе терапии деносумабом — 1020 больных, золедроновой кислотой — 1013) [19]. На момент анализа медиана длительности терапии в исследовании составила 17 мес. На этот момент прогрессирова-ние болезни было зарегистрировано у 12 % больных, умерли — 17 %, отозвали согласие на участие в исследовании — 12 %, продолжали терапию в рамках исследования — 45 %.
Первичной целью исследования было установить, что деносумаб не уступает золедроновой кислоте по времени до развития первого ОКМ (noninferiority). Вторичными целями было установить, превосходит ли деносумаб золедроновую кислоту по влиянию на время до первого и последующих ОКМ; оценить безопасность и переносимость деносумаба по сравнению с золедро-новой кислотой. Отдельно анализировались частота и время до развития первого ОКМ или гиперкальцие-мии (> 2,9 ммоль/л), время и риск их развития в зависимости от наличия предшествующих ОКМ, время и риск возникновения необходимости в проведении лучевой терапии, связанной с костными метастазами. Особое внимание было уделено изменению интенсивности болевого синдрома (с использованием 10-балльной визуальной шкалы BPI-SF), а также качеству жизни больных (с использованием опросников FACT-G).
Анализ данных показал, что деносумаб не только не уступает по эффективности золедроновой кислоте, но и позволяет достоверно отсрочить время наступления первого скелетного осложнения (HR = 0,82; 95 % ДИ 0,71—0,95; p < 0,001 noninferiority; p = 0,01 superiority). При этом медиана времени до наступления первого ОКМ в группе терапии золедроновой кислотой составила 26,4 мес, а в группе деносумаба достигнута не была. Также было продемонстрировано, что применение деносумаба позволяет снизить риск развития первого ОКМ на 18 %, а множественных ОКМ (первого и последующих) - на 23 % (HR = 0,77; 95 % ДИ 0,66-0,89; p = 0,001) [20].
Частота развития ОКМ у больных, получавших деносумаб, была достоверно ниже по сравнению с группой терапии золедроновой кислотой (31 и 36 % соответственно; р = 0,006), причем сопоставимые различия в частоте развития ОКМ отмечались вне зависимости от наличия или отсутствия предшествующих
скелетных осложнений (р = 0,021 и р = 0,085 соответственно). Множественные ОКМ чаще, хотя и статистически недостоверно, отмечались в группе терапии золедроновой кислотой (38 и 33 % соответственно; р = 0,16) [19].
Анализ динамики уровня маркера костной резорбции иКТХ/Сг показал, что применение деносумаба приводило к более значимому его снижению по сравнению с золедроновой кислотой. На 13-й неделе терапии уровень иКТХ/Сг у больных, получавших деносумаб, снизился на 80 %, в то время как в группе терапии золедроновой кислотой — только на 68 % (р < 0,001). Уровень костно-специфичной щелочной фосфатазы снизился на 44 % при терапии деносумабом и на 37 % у больных, получавших золедроновую кислоту (р < 0,001) [20].
Частота необходимости в проведении лучевой терапии на костные метастазы в группе терапии деносу-мабом составила 12 % (п = 162), в то время как в группе терапии золедроновой кислотой — 16 % (п = 162). Время до возникновения необходимости в проведении лучевой терапии у больных, получавших деносумаб, оказалось на 26 % больше (ЫЯ = 0,74; 95 % ДИ 0,58— 0,94; р = 0,012) [19].
Деносумаб позволил снизить риск развития ОКМ или гиперкальциемии на 18 % (ЫЯ = 0,82; 95 % ДИ 0,70—0,95; р = 0,007). Медиана времени до развития первого ОКМ или гиперкальциемии в группе терапии деносумабом на момент анализа достигнута не была, в то время как в группе терапии золедроновой кислотой составила 25,2 мес [19].
Частота развития патологических переломов (21 % в группе терапии деносумабом и 23 % — золедроновой кислотой), необходимость в проведении лучевой терапии на костные метастазы (8 и 12 % соответственно) как проявление первого ОКМ была несколько ниже в группе терапии деносумабом. А вот частота необходимости в хирургическом вмешательстве или развития компрессии спинного мозга была сопоставимой в обеих лечебных подгруппах [19].
Анализ отдаленных результатов лечения (общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования) не показал различий в подгруппах терапии деносума-бом и золедроновой кислотой (р = 0,49 и р = 0,93 соответственно) [20].
Показатель качества жизни, оцениваемый по шкале FACT-G, на момент начала исследования был сопоставим в обеих подгруппах и составил 74 балла. На про- а тяжении 18 мес терапии в исследовании в среднем на 10 % больше пациентов в группе деносумаба имели клинически значимое улучшение качества жизни (> 5 баллов по шкале FACT-G). В то же время снижение 5 показателей качества жизни в период исследования в группе деносумаба имели на 7 % меньше пациентов. ^ Улучшение качества жизни в группе деносумаба на-
блюдалось вне зависимости от выраженности болевого синдрома на момент включения в исследование [19]. Медиана времени до появления/усиления болевого синдрома у больных с исходным уровнем боли 0—4 балла была достоверно больше в группе терапии деносу-мабом — 32,4 мес против 25,1 мес в группе терапии золедроновой кислотой (HR = 0,78; 95 % ДИ 0,67-0,92; p = 0,0024). Медиана времени до развития умеренного или выраженного болевого синдрома (по шкале Worst Pain Score > 4) у больных, получавших терапию дено-сумабом, была практически на месяц больше по сравнению с группой терапии золедроновой кислотой (88 и 64 дня соответственно) (HR = 0,87; 95 % ДИ 0,790,97; р = 0,009) [20].
Статус по ECOG поддерживался неизменным на протяжении исследования у 59 % пациентов, получавших деносумаб, и у 55 % в группе золедроната. Ухудшение статуса по ECOG было отмечено у 36 % в группе деносумаба и у 41 % в группе золедроновой кислоты [19].
Согласно требованиям инструкции по использованию золедроновой кислоты, доза препарата была снижена в 13 % случаев, введение препарата временно прекращалось в связи с увеличением уровня креати-нина в 56 %. Деносумаб ни разу не потребовал изменения или задержки дозы в связи с почечной токсичностью. В целом частота нежелательных явлений, ассоциированных с почечной токсичностью, была значимо ниже в группе деносумаба (4,9 % против 8,5 %; р = 0,001). Острые инфузионные реакции с гриппоподобным синдромом в течение первых 3 дней после введения препарата (гипертермия, слабость, боль в костях, артралгии) значимо чаще наблюдались в группе золедроновой кислоты (27,3 %) по сравнению с группой терапии деносумабом (10,4 %) (р < 0,0001). Переносимость деносумаба в целом была хорошей. Частота остеонекроза челюсти составила 2,0 и 1,4 % в группах деносумаба и золедро-новой кислоты соответственно. Инфузионные реакции, а также почечная токсичность в группе деносу-маба встречались гораздо реже, в то время как гипокальциемия несколько чаще отмечалась у больных, получавших терапию деносумабом, по сравнению с использованием золедроновой кислоты (5,5 и 3,4 % соответственно) [19].
Особый интерес вызывает способность деносу-маба снижать уровень кальция. Гиперкальциемия з еще совсем недавно являлась наиболее частым из жиз-неугрожающих метаболических осложнений злокаче-
О
^ ственных опухолей. В связи с потенциальной угрозой в для жизни гиперкальциемия всегда должна присутст-s вовать в дифференциально-диагностическом ряду я при резком «немотивированном» ухудшении состоя-g ния (слабость, летаргия, тошнота и рвота, полиурия, полидипсия, дезориентация, дегидратация) больных
с метастатическим поражением костей. В 80-90-е годы прошлого века до 10—20 % больных метастатическим РМЖ проходили через этап гиперкальциемии, однако после внедрения в рутинную клиническую практику бисфосфонатов в целях профилактики ОКМ частота развития этого осложнения значительно снизилась [21]. Как было показано в регистрационном исследовании, применение деносумаба позволило не только существенно увеличить время до развития гиперкальциемии, но и снизить риск ее развития как таковой (в группе терапии золедроновой кислотой было зарегистрировано 58 случаев гиперкальциемии, в то время как в группе терапии деносумабом — только 28, р = 0,036) [19]. Более того, в исследовании M.I. Hu et al. на примере 15 больных с гиперкальцие-мией III и более степени (уровень альбумин-корриги-рованного кальция составлял > 13,6 ммоль/л), рефрактерной к терапии бисфосфонатами, было показано, что деносумаб по 120 мг подкожного введения в 1-й, 8-й, 15-й, 29-й дни и далее каждые 4 нед позволяет полностью нормализовать уровень альбу-мин-корригированного кальция уже к 10-му дню у 67 % больных, а снизить его уровень до безопасных значений (< 2,9 ммоль/л, I степень токсичности) — у 80 % [22]. Также в этом исследовании было показано, что медиана времени достижения безопасного уровня альбумин-корригированного кальция составляет 9 дней, а длительность поддержания эффекта — 26 дней. Результаты этого пилотного исследования дают основание рассматривать деносумаб как высокоэффективный препарат терапии гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях.
Осложнения со стороны костей скелета, обусловленные их метастатическим поражением при РМЖ, часто требуют агрессивного лечения, включая лучевую терапию для контроля болевого синдрома или предотвращения патологических переломов. Более редкое использование лучевой терапии на костные метастазы в группе деносумаба является объективным свидетельством лучшего контроля боли у этих пациентов и позволяет больным избежать дискомфорта, связанного с лучевой терапией, а бюджету клиники — связанных с этим расходов.
С появлением бисфосфонатов ситуация, когда практически каждая пациентка с метастазами в кости при РМЖ имела патологический перелом, требовала проведения лучевой терапии или хирургического вмешательства, безвозвратно ушла в прошлое. Однако, как оказалось, результаты, достигнутые благодаря внедрению бисфосфонатов, могут быть улучшены. Использование деносумаба позволяет значимо снизить риск развития ОКМ или отодвинуть сроки их возникновения.
Предупреждение или отсрочка возникновения ОКМ может играть важную роль в отношении пред-
отвращения развития болевого синдрома и способности пациента более длительное время вести полноценную жизнь. Помимо этих клинических преимуществ лечение деносумабом снижает риск развития почечной токсичности и реакций острой фазы, а также позволяет использовать более комфортный
путь введения препарата в виде подкожной инъекции.
Деносумаб (Эксджива) представляет собой эффективный, хорошо переносимый препарат, позволяющий увеличить шанс на предотвращение ОКМ при РМЖ.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эксджива (XGEVA) в Российской Федерации. РУ ЛП-000871Б http://www.webvidal.ru/DescrDrug. aspx?ID=32105.
2. Coleman R.E. Metastatic bone disease: dinical features, pathophysiology, and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27(3):165-76.
3. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2(8):584-93.
4. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Lipton A. et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin
Oncol 1998;16(6):2038-44.
5. Lipton A. Bisphosphonates and breast carcinoma Present and future. Cancer 2000;88(12 Suppl):3033-7.
6. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion.
Cancer 2004;100(1):36-43.
7. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(21):4042-57.
8. Rosen L.S., Gordon D., Tchekmedyian N.S. et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung
ЛИТЕРАТУРА
carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100(12):2613-21.
9. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion.
Cancer 2004;100(1):36-43.
10. Saad F., Gleason D.M., Murray R.J. et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96(11):879-82.
11. Roodman G.D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64.
12. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423(6937):337-42.
13. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J. et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases.
J Clin Oncol 2007;25(28):4431-7.
14. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J. et al. Extended efficacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not receiving prior bisphosphonate therapy. J Clin Cancer Res 2008;14(20):6690-6.
15. Lewiecki E.M. Safety and tolerability of denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:79-91.
16. Chung K.C., Barlev A., Braun A.H. et al. Development of the analgesic quantification
algorithm (AQA): a new scale to assess analgesic use. Eur J Can Suppl 2009;7: 186 (abstr P-3037).
17. Webster K., Cella D., Yost K. The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation. Health Qual Life Outcomes 2003;1:79.
18. Eton D.T., Cella D., Yost K.J. et al.
A combination of distribution- and anchor-based approaches determined minimally important differences (MIDs) for four endpoints in a breast cancer scale. J Clin Epidemiol 2004;57(9):898-910.
19. Martin M., Bell R., Bourgeois H. et al. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from
a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res 2012;18(17):4841-9.
20. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et.al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-9.
21. Brown J.E., Neville-Wfebbe H., Coleman R.E. The role of bisphosphonates in breast and prostate cancers. Endocr Relat Cancer 2004;11(2):207-24.
22. Hu M.I., Glezerman I., Leboulleux S. et al. Denosumab for patients with persistent or relapsed hypercalcemia of malignancy despite recent bisphosphonate treatment. J Natl Cancer Inst 2013;105(18):1417-20.
