CC BY
273
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Современные подходы к использованию глюкокортикоидных и цитотоксических препаратов при болезни Шегрена
В.И. Васильев1, М.В. Симонова1, Т.Н. Сафонова2, О.А. Логвиненко1
1ГУ Институт ревматологии РАМН, 2ГУ Институт глазных болезней РАМН, Москва
Цель исследования. Оценить эффективность длительной терапии болезни Шегрена (БШ) малыми дозами глюкокортикоидных (ГК) и алкилирующих цитотоксических (АЦ) препаратов.
Материалы и методы. В исследование включено 412 пациентов (406 женщин и 6 мужчин) с БШ, наблюдавшихся в Институте ревматологии в 1975 — 2007гг. Медиана наблюдения — 9 (5—15) лет. Средний возраст больных на начало наблюдения — 44,8 года. Медиана длительности БШ до первого поступления — 9 лет, медиана возраста дебюта БШ — 33 года. Эффективность длительной терапии малыми дозами ГК у 151 больного (медиана — 10лет), малыми дозами АЦ у 147больных (медиана — 5лет) оценена в сравнении с результатами лечения 94 больных, получавших только «офтальмологические» и «стоматологические» методы терапии. Результаты исследования. Показано, что терапия малыми дозами ГК и АЦ положительно влияла на некоторые железистые и внежелезистые проявления заболевания, однако к снижению вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний (р=0,036) и повышению выживаемости больных с БШ приводила только терапия АЦ (р=0,037). Разработаны и представлены методики локального использования ГК при тяжелых офтальмологических и стоматологических проявлениях БШ. У150 больных с БШ с тяжелыми системными проявлениями представлены показания и противопоказания для проведения пульс-терапии (ПТ), комбинированной ПТ, плазмафереза, криоафереза и двойной фильтрации плазмы в сочетании с комбинированной ПТ. Показано, что назначение малых доз ГК и ПТ у женщин с БШ с сохраненным менструальным циклом приводит к более раннему наступлению менопаузы и способствует развитию глюкокортикоидного и постменопаузального остеопороза в отдаленные сроки. Оценены наиболее значимые побочные проявления терапии ГК и АЦ при различных вариантах терапии БШ.
Болезнь Шегрена (БШ) — системная аутоиммунная экзокринопатия неизвестной этиологии, характеризующаяся одновременным поражением слюнных и слезных желез с развитием хронического паренхиматозного сиалоаденита и сухого кератоконъюнктивита (СКК). Основным морфологическим патогномонич-ным признаком БШ является очаговая или очаговодиффузная мононуклеарная инфильтрация, замещающая паренхиму и ведущая к деструкции протоковой системы секретирующих эпителиальных желез [1—3]. Часто инфильтрация принимает генерализованный характер, когда, помимо секретирующих эпителиальных желез, в процесс вовлекаются мышцы, легкие, сосуды, органы ретикулоэндотелиальной системы с развитием их функциональной недостаточности и трансформацией БШ в 4—16% случаев в злокачественные лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) [4,5]. При БШ наблюдается два основных аутоиммунных феномена: В-клеточная гиперреактивность, которая проявляется поликлональной В-клеточной активацией с образованием большого количества разнообразных аутоантител и/или олигомоноклональной В-клеточной экспансией, и очаговая мононуклеарная инфильтрация экзокринных желез [6, 7].
За последние 30 лет появилось большое число исследований, касающихся различных аспектов БШ. Данные этих исследований суммированы в монографиях
[7—9] и материалах 9 международных симпозиумов, посвященных БШ (1986—2006 гг.), однако использование при БШ гормональных, цитотоксических, экстракорпоральных методов терапии, широко применяемых при ревматических заболеваниях [10], практически не обсуждалось [11—13]. Методы лечения, применяемые в стоматологии и офтальмологии (обработка полости рта препаратами ЭНКАД, использование коммерческих препаратов-заменителей слюны и слезы, стимуляция саливации/лакримации иглорефлексотерапией и пилокарпином, новокаиновые блокады слюнных/слезных желез), при БШ дают кратковременный эффект и не останавливают прогрессирования функциональной недостаточности и развития системных проявлений [5, 7, 14, 15]. Предварительные данные об эффективности бром-гексина [16], сульфарлема [17], ингибиторов протеаз [18], плаквенила [19] не нашли подтверждения [23] или получен отрицательный результат при использовании двойного слепого метода исследования [22]. Имеются единичные сообщения об успешном применении глю-кокортикоидов (ГК) [23—26], цитотоксиков [20, 21], пульс-терапии (ПТ) высокими дозами метилпреднизо-лона (МП) и циклофосфамида (ЦФ) [27] и экстракорпоральных методов [28] у отдельных больных БШ с различными системными проявлениями. Однако широкое использование таких подходов сдерживается возможностью развития побочных эффектов и неоплазм [7, 29].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
Рентгенотерапия слюнных желез, которую проводят для предотвращения рецидивов паротита, увеличивает риск трансформации БШ в ЛПЗ [4,30].
Хотя ГК и алкилирующие цитотоксики (АЦ — хло-рамбуцил, ЦФ) давно используются при ревматических заболеваниях, остается немало вопросов, касающихся их адекватных доз, путей введения, длительности терапии и предотвращения побочных эффектов [10]. Проведенные нами в начале 80-х годов сравнительные исследования различных противоревматических препаратов [24] показали неэффективность аминохинолиновых и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) как базисных средств лечения БШ. Отчетливый положительный эффект и снижение иммунологической активности заболевания отмечены только при назначении в течение года малых доз пред-низолона/МП, комбинации малых доз преднизолона и АЦ (хлорамбуцил/ЦФ), ПТ высокими дозами МП или комбинированной ПТ (КПТ) высокими дозами МП и ЦФ, терапии эфферентными методами (карбогемо-сорбция, плазмаферез — ПФ, двойная фильтрация плазмы — ДФП, криоаферез — КФ) в комбинации с ПТ/КПТ и последующим длительным приемом малых доз гормональных препаратов и АЦ. Последняя комбинация была наиболее эффективной и позволила остановить прогрессирование заболевания у половины больных БШ [24, 27, 31].
Учитывая аутоиммунный генез заболевания, морфологические изменения в биоптатах слюнных/слезных желез и других органов, напоминающие таковые в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите (РА), после трансплантации чужеродных органов и тканей, синдроме приобретенного иммунодефицита и злокачественных ЛПЗ [7, 8, 9, 32], мы хотим поделиться 30-летним опытом использования гормональных и ци-тотоксических препаратов, оказывающих иммуносу-прессивное/иммуномодулирующее действие (малые дозы преднизолона/МП, комбинация малых доз пред-низолона и АЦ, мегадоз преднизолона и ЦФ), и сочетания ПТ с экстракорпоральными методами. Проанализирована частота побочных эффектов у больных БШ, длительно находившихся на гормональной и цитоток-сической терапии, разработаны показания и противопоказания для проведения того или иного лечения, а также уточнена степень риска развития малигнизации и ЛПЗ по сравнению с таковой у больных, получавших только «стоматологические» и «офтальмологические» методы лечения в течение всего периода заболевания.
Материалы и методы. Оценка эффективности терапии проведена у 412 больных БШ (406 женщин и 6 мужчин). Естественное течение БШ было у 94 больных, малые дозы ГК получал 151 пациент, малые дозы ГК и АЦ — 147. Из анализа терапии по группам исключены 16 больных, у которых на начало исследования диагностированы лимфомы, и 4 больных, погибших при первом стационарном обследовании и лече-
ИССЛЕДОВАНИЯ
нии. Диагноз, варианты течения и стадии БШ устанавливали на основании классификационных критериев, разработанных в Институте ревматологии РАМН [33, 34]. Эти критерии более специфичны для диагностики заболевания, чем Европейские критерии, так как позволяют исключить больных с «сухим синдромом» неуточненной этиологии или саркоидозом, НСУ-вирусной инфекцией и т.д., протекающих с поражением секретирующих эпителиальных желез. Обязательным критерием включения в исследование было наблюдение не менее 5 лет после первого обследования, установления диагноза БШ и назначения препаратов. Началом наблюдения считали первое обследование, при котором установлен диагноз БШ и начата соответствующая терапия, окончанием наблюдения — последнее обследование в Институте ревматологии РАМН или летальный исход. Пациенты ежегодно обследовались амбулаторно и не менее 1 раза в 5 лет — в стационаре Института.
Медиана наблюдения за больными БШ составила 10 лет (5—30 лет). Средний возраст на момент начала наблюдения — 44,8 года. Медиана длительности БШ до первого поступления в клинику была 9 лет (5—15 лет). В 94 случаях проводили только локальное лечение изменений глаз и слизистой оболочки полости рта из-за нежелания больных применять системную терапию ГК и АЦ (медиана наблюдения — 11 лет). 147 больных получали АЦ (ЦФ 400—800 мг/мес парентерально или хлорбутин/лейкеран 2—4 мг/сут) в сочетании с малыми дозами ГК (преднизолон 5 мг/сут/ МП 4 мг/сут или через день), медиана длительности терапии — 5 лет. У 34 (21,3%) из этих 147 больных при обострении заболевания использовали интенсивные методы терапии (экстракорпоральная терапия и/или ПТ ГК/АЦ) с последующим переходом на терапию, предшествовавшую обострению. 151 больной получал только малые дозы ГК (преднизолон 5 мг/сут/МП 4 мг/сут или через день); медиана длительности терапии — 11 лет. У 30 (19,9%) больных использовали интенсивные методы лечения (экстракорпоральная терапия и ПТ ГК) при обострении заболевания с последующим переходом на предшествующую обострению терапию. Эффективность местного применения ГК оценена у 20 больных БШ с выраженным увеличением околоушных слюнных желез и у 150 больных с тяжелым СКК. За все время наблюдения интенсивную терапию (ПТ, КПТ, сочетанную терапию эфферентными методами в комбинации с ПТ, КПТ) получили более 100 больных БШ.
Сравнение качественных переменных выполнено с помощью двустороннего точного критерия Фишера, критерия х2 Пирсона (для несвязанных групп), Мак-Немара (для связанных групп); количественных переменных — с помощью и-теста Манна-Уитни, критерия Краскела-Уоллиса (для независимых групп) и Вилкок-сона (для связанных групп). Связь признаков анализи-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ровали методом ранговой корреляции по Спирмену. Для идентификации факторов, которые значимо связаны с исходом (ЛПЗ, смерть), использовали одно- и многофакторный логистический регрессионный анализ, а также регрессионную модель пропорционального риска Кокса. Вероятности выживания и развития событий (ЛПЗ, васкулит) анализировали методом Каплана-Мейера. Лонг-ранговый критерий использовали для сравнения вероятностей выживания и развития событий в группах. Выбран обычный уровень значимости критериев — 0,05. В случае множественных сравнений использовали поправку Бонферрони. Вычислялся 95% доверительный интервал. Данные анализировали с помощью программы БШйзйса 6.0.
Результаты исследования. Основные клинико-лабораторные проявления у 412 больных БШ представлены в табл. 1 и 2. Как видно из этих таблиц, все больные имели паренхиматозный сиалоаденит (полости на сиало-грамме >1 мм), сухой конъюнктивит/СКК со снижением слезовыделения по стимулированному тесту Ширме-ра <10 мм/5 мин и обязательно хотя бы один из лабораторных признаков аутоиммунного заболевания: ревматоидный фактор (РФ) +, антинуклеарный фактор (АНФ) + или Ро/Ла + антиядерные антитела. Более 50% больным проведена биопсия малых слюнных желез нижней губы для подтверждения активности заболевания и правильного выбора терапии. Все больные имели очаговую, как минимум 2 фокуса (фокус >50 мононук-леарных клеток в поле зрения), лимфоидную инфильтрацию слюнных желез (среднее из 4 оцениваемых малых слюнных желез нижней губы) или очаговодиффузную (>4 фокусов лимфоидной инфильтрации). Для оценки эффективности терапии выполняли повторную биопсию малых слюнных желез нижней губы с последующим морфологическим и иммуноморфологическим анализом, а также общепринятые стоматологическое (стимулированная сиалометрия, подсчет функционирующих малых слюнных желез нижней губы, сиалогра-фия, измерение размеров околоушных желез и УЗИ слюнных желез) и офтальмологическое (стимулированный тест Ширмера, время образования «сухих пятен» на роговице, окраска бенгальским розовым и флюоресцеи-ном эпителия конъюнктивы/роговицы с последующей биомикроскопией) обследования, описанные нами ранее [33, 34]. Больные, удовлетворяющие критериям синдрома Шегрена, с различными аутоиммунными заболеваниями или с проявившимися в процессе длительного наблюдения четкими признаками аутоиммунного заболевания (РА, системная красная волчанка — СКВ, системная склеродермия, полимиозит и гепатобилиарные заболевания) исключены из исследования.
Локальное применение ГК при БШ
ГК остаются наиболее универсальными противовоспалительными препаратами, обладающими также иммуномодулирующей активностью. ГК-терапия подавляет активность нейтрофилов и моноцитов, вызывает лим-
Таблица 1. Клиническая характеристика
больных БШ на начало наблюдения
Признак Число
обследованных
абс. %
Поражение периферической нервной системы
Поражение ЦНС
Поражение черепных нервов
Невротические нарушения
Аутоиммунный тиреоидит, «=113
Неоплазмы/лимфомы
84/328 20,4/79,6 175 42,7
174/169 42,3/41,2 251 61,1
352 88,4
Сухой конъюнктивит/СКК
Нитчатый кератит
Увеличение ОУЖ І/ІІ степени
Рецидивирующий сиалоаденит
Ксеростомия, п=398
> 2 фокусов лимфоидной инфильтрации
в 4 мм2 гистологического препарата
МСЖ, п=208 199 95,7
Поражение суставов/мышц 282/8 68,5/1,9
Неспецифические кожные высыпания 59 14,3
Синдром Рейно 105 25,5
Гипергаммаглобулинемическая пурпура 56 13,6
Криоглобулинемическая пурпура 50 12,1
Смешанная пурпура 9 2,2
Язвенно-некротические высыпания 9 2,2
Повышение температуры тела >37,5°С 65 15,8
Регионарная лимфаденопатия 160 38,8
Генерализованная лимфаденопатия 74 18
Спленомегалия 26 6,3
Выпотной серозит 35 8,5
Интерстициальный пневмонит 236 57,3
Канальцевые поражения почек 90 21,8
Гломерулонефрит 15 3,6
ОПН /ХПН 4/12 0,9/2,9
Поражение желудочно-кишечного тракта 290 79,6
89 21,6
14 3,4
23 5,6
169 41
75 66,4
2/16 0,5/3,9
Примечание. Здесь и далее в таблицах: МСЖ — малые слюнные железы. ОУЖ — околоушные железы, ОПН — острая почечная недостаточность, ХПН — хроническая почечная недостаточность, п — число обследованных.
фопению и депрессию клеточных иммунологических реакций. Учитывая, что внутрисуставное введение ГК зна-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 2. Лабораторные показатели у больных БШ
Признак Число обследованных
всего абс. %
Анемия, НЬ <110 г/л 407
Лейкопения, <4000/мкл 408
Повышение СОЭ, >15 мм/ч 408
Тромбоцитопения, <100 000/мкл 406
Панцитопения 406
Гипопротеинемия,
общий белок <65,0 г/л 392
Гипергаммаглобулинемия, более 22% 377
Криоглобулинемия, >2+ 409
СМК 56
Поликлональная криоглобулинемия 56
Снижение уровня С3/С4 фракций комплемента, <0,5/0,2 мг/мл 50
РФ, >1/80 411
АНФ, >1/80 400
Ro/La-антиядерные антитела 147
АКЛ ^О/^М, >23 ОР^/>26 MPL 64
АКЛ, норма — до 22 ОРЕ, >2 норм/>4 норм
96
410
405
179
179
179
113
80
187
348
11
2
11
297
90
23
33
СРБ, >2 мг%
ЦИК, >130 ед. опт. пл. ібА, >235 МЕ/мл ^О, >250 МЕ/мл ^М, >405 МЕ/мл Ат-ТГ, норма до 50 Ед/ л, >2 норм Ат-ТРО, норма до 20 Ед/ мл,>2 норм 113
ТТГ, >4,0 МЕ/мл 113
Примечание. АКЛ — антикардиолипиновые антитела, Ат-ТГ — антитела к тиреоглобули-ну, Ат-ТРО — антитела к тиреоцитам, ТТГ — тиреотропный гормон.
6/16
405
325
132
4/5
24/8
101
310
107
88
26
60
75
28
19.7
45.8 85,3 2,7 0,5
Гиперпротеинемия,
общий белок >85,0 г/л 392 135 34,4
2,8
78.8 22 41,1
58.9
Моноклональные иммуноглобулины
в сыворотке и/или BJ в моче 123 4 3,3
Гипокомплементемия,
СН50, <35 ед/ мл 200 50 25
12/32
98.5 81,3 89,8 6/7,5
24/8
24.5
76.5 60 49
14.5 53 66
25
чительно улучшает течение абактериальных артритов (РА, псориатический, подагрический и т.д.), мы разработали новый метод внутрипротокового введения МП (ме-типред) в околоушные/поднижнечелюстные слюнные железы при БШ. 20 больным БШ со значительным уве-
личением околоушных желез (выраженная или поздняя стадия паренхиматозного паротита) выполнено внутрипротоковое введение ГК. МП был выбран из-за растворимости в физиологическом растворе и растворе новокаина, что позволяет избежать травмирования ГК слюнных желез. В каждую железу вводили 20—50 мг МП, растворенного в 0,5% 1,0 мл новокаина. На курс лечения — в среднем 6 (от 2 до 12) введений. Чтобы предотвратить попадание МП в рот, в течение 40 мин после введения препарата устья протоков обтурировали подобранными по диаметру зондами, затем тампонировали в течение 4 ч. При смене тампонов пациент прополаскивал рот, чтобы избежать всасывания препарата через слизистую оболочку полости рта. Значительное уменьшение размеров больших слюнных желез наблюдали у всех пациентов (р<0,001), увеличение саливации — у 15 (р<0,01), улучшение состояния слизистой оболочки полости рта — у 14 (р<0,01) и снижение лабораторной активности процесса (уменьшение СОЭ, повышение уровня лейкоцитов, снижение титров РФ) — у 12. Интересно, что при повторном офтальмологическом осмотре снижение степени дистрофии эпителия конъюнктивы/роговицы наблюдалось у 14 больных. В процессе лечения возникли осложнения в виде обострения паротита (у 2 больных) и повышения АД (у 5).
Мы считаем, что внутрипрото-ковый метод введения ГК (с учетом возможных осложнений [36]) можно использовать в комплексном лечении сиалоаденита у пациентов с БШ при исключении ЛПЗ слюнных желез [35]. Комбинация внут-рипротокового введения ГК и антибактериальной терапии способна заменить широко используемые в стоматологической практике при обострении паротита у больных БШ новокаиновые блокады и рентгенотерапию слюнных желез, которые дают тяжелые побочные эффекты [5 ]. После локальных введений ГК больные должны находиться на поддерживающих дозах ГК и АЦ до достижения стойкого терапевтического эффекта.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГК в лечении СКК
При БШ имеется хроническая воспалительная инфильтрация слезных желез. Чтобы добиться противовоспалительного эффекта и увеличения слезовыделе-ния, больным СКК вводят ГК [37, 38]. Как показали исследования, ГК более эффективно воздействуют на поверхностные повреждения эпителия конъюнктивы и роговицы, чем на слезовыделение. Улучшение офтальмологических проявлений заболевания на фоне такой терапии происходило даже без отчетливых признаков увеличения слезовыделения. ГК повышают продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фос-фолипазы А. Это в свою очередь тормозит образование арахидоновой кислоты и продуктов ее метаболизма — простагландинов, тромбоксана и др. ГК подавляют образование свободных радикалов кислорода, участвующих в образовании перекисей липидов, повреждающих клеточные мембраны. ГК способствуют уменьшению проницаемости сосудистой стенки благодаря ингибированию синтеза гиалуронидазы; предупреждают возможность краевого скопления нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата, а торможение миграции макрофагов вызывает уменьшение процессов инфильтрации и грануляции [39].
По нашим данным, основанным на 30-летнем использовании ГК, оптимальным методом лечения СКК следует считать комбинацию перорального применения малых доз преднизолона и цитотоксиков [5, 24, 38] и местные инстилляции ГК (гидрокортизон, дек-сазон, дексаметазон, софродекс) по 1 капле 3—4 раза в день короткими курсами по 3 дня с последующим 3-дневным перерывом (максимально — 3 курса). Ме-стно использовали ГК при выраженном воспалении слизистой оболочки глаза, которое сопровождается жалобами на чувство «жжения», «рези», «песка» и «инородного тела» в глазах. Перед назначением ГК необходимо провести посев с конъюнктивы и убедиться в отсутствии слизисто-гнойного отделяемого в ее полости. Если местная терапия не дает эффекта, возможно подконъюнктивальное введение препаратов по 0,2 мл через день (не более 5 инъекций). Такая схема оправдана при вовлечении в процесс роговицы (различная степень эпителиальной дистрофии, нитчатый или буллезно-нитчатый кератит), так как местные инстилляции могут ухудшить процесс эпителизации роговицы. Учитывая, что терапия ГК сопровождается развитием осложнений (задняя субкапсулярная катаракта, увеличение внутриглазного давления, глаукома и нарушение заживления ран роговицы [39]), местное лечение ГК при БШ проводится только в случаях тяжелого течения СКК и выраженных аллергических реакций на различные препараты, в том числе мази.
В конце 70-х годов мы разработали эффективный метод терапии нитчатого кератита и язв роговицы с помощью донорской сыворотки. Плазма донора смешивается во флаконе со стерильным физиологическим
раствором в соотношении 1:1. Флакон хранится в холодильнике. Смесь закапывают по 1 капле в каждый глаз каждые 60 мин. Через 30 мин после первого закапывания проводят инстилляцию бактерицидных капель (ле-вомицетиновые, ципромед и др.) в оба глаза. Такая терапия наиболее эффективна при тяжелых проявлениях СКК и чистых язвах роговицы при синдроме Шегрена и БШ. Ее недостатками являются длительность приготовления капель, малые сроки их хранения (не более 3 сут в холодильнике) и постоянный поиск доноров. Предложенный нами метод лечения СКК с различными модификациями описан в зарубежной литературе. Учитывая хорошие результаты местного применения циклоспорина А при синдроме Шегрена и БШ с тяжелым СКК и язвами роговицы [39], целесообразно проведение исследований препарата в нашей стране у больных с тяжелыми офтальмологическими проявлениями.
ГК и АЦ в системной терапии БШ Оценка терапии в группах больных, получавших малые дозы ГК («=151), малые дозы ГК+АЦ («=147), проведена в сравнении с группой больных с естественным течением заболевания («=94). При длительном наблюдении летальный исход зафиксирован у 27 (28,7%) больных с естественным течением заболевания, у 10 (6,8%) больных, длительно получавших ГК+АЦ, и у 24 (15,8%) находившихся на ГК. Характеристики 3 групп больных БШ на начало наблюдения представлены в табл. 3. За исключением более короткой продолжительности лечения АЦ, а также более частого обнаружения криоглобулинеми-ческого васкулита, интерстициального пневмонита у больных, леченных АЦ, на начало наблюдения статистически значимых различий между группами не было. Группы больных были сопоставимы, что позволяло провести корректный анализ эффективности терапии. В табл. 4. представлены основные клинические и лабораторные различия в группах больных в зависимости от проводимого лечения. После завершения исследования большинство стоматологических проявлений заболевания в группе больных, получавших только заместительную терапию, либо не изменялось, либо прогрессировало (снижение саливации, нарастание частичной/полной адентии и грибкового стоматита, а также стадии паренхиматозного паротита). Стоматологические и офтальмологические симптомы статистически достоверно улучшались только у больных, получавших терапию, при этом более значимо — у леченных ГК+АЦ. При естественном течении заболевания наблюдались прогрессирование интерстициального пневмонита, канальцевых поражений почек с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН) и нарастание полинейропатии. Уменьшение системных проявлений заболевания достоверно чаще отмечалось в группах больных, получавших терапию, причем более заметно в группе ГК+АЦ. Только в последней
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 3. Сопостовление групп больных с естественным течением заболевания, леченных малыми дозами ГК и малыми дозами ГК+малыми дозами АЦ
Признак Естественное Малые дозы Малые дозы р
течение БШ ГК АЦ+ГК
(и=94) (и=151) (и=147)
Возраст, годы Медиана 40,5 Медиана 45 Медиана 44 0,190
МКР 34—52 МКР 35—52 МКР 38—54
Длительность БШ, годы Медиана 8 Медиана 10 Медиана 8 0,196
МКР 4—15 МКР 5—15 МКР 4—14
Длительность лечения, годы Медиана 11 Медиана 10 Медиана 5 *
МКР 6—10 МКР 5—15 МКР 5—7
Интенсивная терапия — 30 (19,9) 34 (23,1) 0,586
Варианты течения:
подострый 64 (68,1) 103 (68,2) 100 (68) 0,999
хронический 30 (31,9) 48 (31,8) 47 (32)
Стадии БШ:
начальная 6(6,3) 8 (5,3) 7 (4,7)
выраженная 54 (57,5) 84 (55,6) 82 (55,8) 0,973
поздняя 34 (36,2) 59 (39,1) 58 (39,5)
Стадии СКК: Медиана 1 Медиана 1 Медиана 1 0,919
МКР 1—2 МКР 1—2 ИКР 1—2
кератит 39 (42,4) 59 (39,1) 69 (46,9) 0,388
увеличение ОУЖ ІІ степени 37 (39,8) 52 (34,4) 65 (44,2) 0,224
увеличение ОУЖ І степени 43 (46,2) 72 (47,7) 56 (38,1) 0,213
рецидивы паротита 54 (58,1) 92 (60,9) 91 (61,9) 0,834
грибковый стоматит 46 (50,6) 83 (55) 79 (53,7) 0,798
ретенционные боли 23 (25,3) 27 (17,9) 29 (19,7) 0,374
Адентия:
частичная 28 (30,4) 62 (41,1) 58 (39,5) 0,247
полная 17 (18,5) 15 (9,9) 17 (11,6)
Васкулит слизистой полости рта 5 (5,5) 14 (9,3) 20 (13,6) 0,119
Сиалометрия, мл Медиана 1 Медиана 0,95 Медиана 0,5 0,389
МКР 0—2,3 МКР 0—2,0 МКР 0—1,8
Биопсия МСЖ, фокусы инфильтрации Медиана 4 Медиана 4 Медиана 4 0,404
МКР 3—6 МКР 2—5,5 МКР 3—6
Поражение суставов 60 (63,8) 115 (76,2) 100 (68) 0,095
Криоглобулинемическая пурпура 5 (5,3) 17 (11,3) 23 (15,7) 0,049**
Гипергаммаглобулинемическая пурпура 9 (9,6) 20 (13,3) 24 (16,3) 0,324
Смешанная пурпура 2 (2,1) 4 (2,7) 3 (2) 1,0
Язвы голеней 1 (1,1) 4 (2,7) 4 (2,7) 0,693
Регионарная лимфаденопатия 33 (35,1) 56 (37,1) 53 (36,1) 0,951
Генерализованная лимфаденопатия 16 (17) 24 (15,9) 22 (15) 0,913
Интерстициальный пневмонит 40 (42,6) 83 (55) 96 (65,3) 0,002**
Канальцевые поражения почек 11(11,7) 36 (23,8) 34(23,1) 0,101
Гломерулонефрит 2 (2,1) 5 (3,3) 7 (4,8) 0,548
ОПН 0 1 (0,7) 1 (0,7) 0,952
ХПН 3 (3,2) 4 (2,7) 7 (4,8)
Полинейропатия 10 (10,6) 26 (17,2) 29 (19,7) 0,174
Поражение ЦНС 1 (1,1) 4 (2,7) 8 (5,4) 0,204
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Признак Естественное Малые дозы Малые дозы р
течение БШ ГК АЦ+ГК
(и=94) (и=151) (и=147)
Анемия
Лейкопения
Криоглобулинемия
12 (13,2) 46 (46,2) 15 (16,3)
31 (20,8) 67 (44,7) 30 (20)
29 (19,7) 71 (48,3) 38 (25,9)
0,307
0,821
0,189
СОЭ, мм/ч Медиана 30 Медиана 35 Медиана 35 0,091
МКР 20—40 МКР 23—48 МКР 20—45
Гипергаммаглобулинемия, % Медиана 28 Медиана 27,2 Медиана 28,5 0,695
МКР 23—31,9 МКР 23,4—33,6 МКР 23,5—33,2
Примечание. *— значимое различие (критерий Манна-Уитни, _р<0,001) отмечено в отношении длительности лечения АЦ, которая была меньше, чем длительность лечения ГК и длительность наблюдения за естественным течением БШ; ** — рецидивирующая криоглобули-немическая пурпура и интерстициальный пневмонит чаще наблюдались в группе больных , получавших АЦ.
В скобках — процент больных (здесь и в табл. 5, 6).
ИКР — интерквартильный, МКР — межквартильный размах.
Таблица 4. Результаты длительной терапии малыми
терапии при завершении исследования
дозами ГК, ГК+АЦ и только заместительной
Признак Естественное течение Малые дозы дозы ГК Малые дозы р*
(и=94) ГК (и=151) АЦ+ГК (и=147)
Увеличение ОУЖ II степени Увеличение ОУЖ І степени
Нет изменений То же
и на 19,2% |на 14,6%
|на 39,5% і на 19,7%
0,001
0,244
Рецидивы паротита |на 56,3% |на 61,2% 0,391
|на 30,1% іна 56,3% <0,001
Грибковый стоматит Ретенционные боли ОУЖ Васкулит слизистой полости рта Сиалометрия Биопсия МСЖ (фокусы)
\частоты Нет изменений То же
| саливации Нет изменений
|на 13,9%
Нет изменений То же
|на 25,2%
|на 14,3%
|на 8,2%
] саливации | числа фокусов
0,014
Стадия заболевания Прогрессирование у 48,3% Прогрессирование у36,3% 0,064
Прогрессирование у 28,0% 0,002
То же То же То же 0,140
Адентия Прогрессирование у 72% Прогрессирование у 61,8% Прогрессирование у 38,5% 0,103
<0,001
То же То же То же <0,001
Стадия СКК Нет изменений Медиана 1-й стадии Медиана 0-й стадии 0,025 **
(МКР 0—1-й стадии) (МКР 0—1 стадии)
Нитчатый кератит То же |на 13,2% |на 33,3% Сравнение
95% ДИ 24,6—42% 95% ДИ 4,1—22,3% ДИ
Поражение суставов |не значимо
Криоглобулинемическая пурпура |не значимо
Гипергаммаглобулинемическая пурпура |не значимо
Генерализованная лимфаденопатия |не значимо
|на 50,3% |не значимо |на 11,3% |не значимо
|на 58,5% |на 8,8% |на 16,3% |на 11,6%
0,156
0,211
Регионарная лимфаденопатия |не значимо |на 16,6% |на 27,2% 0,02
Интерстициальный пневмонит |на 35,1% |на 33,1% 0,736
То же |на 13,6 <0,001
Рецидивы пневмоний
І не значимо
І не значимо
|не значимо
«
— « —
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Признак Естественное течение Малые дозы дозы ГК Малые дозы Р*
(п=94) ГК (п=151) АЦ+ГК (п=147)
Канальцевое поражение почек [на 24,5%
ХПН, связанная с канальцевым поражением [на 7,4% Полинейропатия '[на 16%
Анемия [на 15,4%
Лейкопения |не значимо
Криоглобулины нет изменений
[на 22,5% [на 5,3%
[на 15,2% і не значимо |на 15,4%
| не значимо
То же
не появилась [не значимо | не значимо і на 19,2% |на 17,8%
0,719
0,505
0,833
0,361*
у -Глобулины То же Медиана 24,9% Медиана 21,8% < 0,001 **
МКР 20,3—30,2% МКР 19,2—24,8%
СОЭ — « — Медиана 25 мм/ч Медиана 18 мм/ч < 0,001 **
МКР 16—37 МКР 11—27
Примечание. * — различие между двумя пропорциями, двусторонний критерий, ** — критерий Манна—Уитни.
Таблица 5.
Частота побочных эффектов лекарственной терапии у больных БШ
Возможные побочные Естественное течение Малые дозы ГК ГК+хлорбутин ГК+ЦФ
эффекты лекарственной БШ (п = 94) (п = 151) 2—4 мг/сут 400—800 мг/мес
терапии (п = 80) (п=67)
Респираторные вирусные инфекции 20 (21)
Рецидивирующая герпетическая инфекция 10 (10,5)
Обострение паротита 54 (57)
Ангулярный стоматит 57 (60,4)
Обострение синусита 6 (6,4)
Фурункулез, гнойничковая сыпь 1 (1)
АГ 2 (2,1)
Синдром Кушинга —
Анемия, < 80 г/л 2 (2,1)
Лейкопения, < 2000/мкл 5 (5,3)
Тромбоцитопения, <50 000/мкл 1 (1)
Гипертрансаминаземия 2 (2,1)
Глюкозурия —
Гипергликемия —
Остеопоротические переломы позвонков —
Перелом шейки бедренной кости 2 (2,1)
10 (6,6) 4 (2,6)
7 (4,6) 62 (41) 4 (2,6)
1 (0,6)
12 (8)
13 (8,6)
1 (0,6)
2 (1,3)
2 (1,3)
3 (2)
2 (1,3) 16 (10,6) 2 (1,3)
14 (17,5) 20 (25)
2 (2,5)
16 (20)
14 (17,5) 10 (12,5) 4 (5)
2 (2,5)
1 (1,2)
20 (25)
2 (2,5)
2 (2,5)
11 (16,3) 19 (28,3)
1 (1,5)
21 (31)
10 (15)
4 (5,9)
10 (15)
11 (16,3)
5 (7,4)
10 (15)
3 (4,5)
10 (15)
7 (10,4)
4 (5,9)
2 (3)
группе снижалась частота рецидивов криоглобули-немической пурпуры и значительно реже выявлялась генерализованная лимфаденопатия, медленнее прогрессировали поражения легких и почек. Анализ лабораторных данных в конце исследования показал нарастание частоты анемии и отсутствие изменений других параметров. Улучшение лабораторных показателей наблюдалось лишь у леченых больных, при этом более значимым оно было у получавших
ГК+АЦ, криоглобулинемия выявлялась существенно реже только в последней группе.
Частота побочных эффектов терапии у больных БШ представлена в табл. 5. Рецидивы респираторной инфекции, ангулярного стоматита и паротита значительно чаще развивались в группе с естественным течением заболевания, в то время как рецидивы герпетической инфекции, синусита, фурункулеза и гнойничковая сыпь — у больных с длительным приемом
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
=— АЦ
- - Без
Длительность наблюдения, годы
терапии
ГК
Рис. 1. Кривые Каплана—Мейера, показывающие вероятность выживания больных БШ, получавших различное лечение. Выживаемость (в %) в трех группах больных БШ за период наблюдения: за 10 лет за 15 лет за 20 лет
естественное течение БШ 90,9 7,7 64,4
получавшие АЦ 97,5 88,5 77,8
получавшие ГК 88,4 8,1 63,4
Рис. 2. Кривые Каплана—Мейера, показывающие выживаемость больных БШ, получавших («Да») и не получавших («Нет») АЦ
АЦ. Артериальная гипертензия и синдром Кушинга чаще отмечались у леченных малыми дозами ГК и ГК+АЦ, что было связано с проведением у трети больных интенсивной терапии. Снижение уровня лейкоцитов <2000/мкл чаще было связано с приемом хлор-бутина, тогда как анемия, тромбо-цитопения чаще встречались у получавших ЦФ. Снижение дозы АЦ или их отмена быстро приводили к нормализации лабораторных показателей. У 7 (8,7%) больных потребовалась отмена хлорбутина и у 8 (12%) — ЦФ по объективным причинам.
Выживаемость больных БШ в зависимости от терапии, оцененная методом Каплана—Мейера, представлена на рис. 1, 2. Выживаемость в 3 группах больных за 10—
15—20 лет наблюдения была выше у получавших лечение и значительно ниже у нелеченых АЦ.
Имеется статистически значимая разница между вероятностью выживания в этих двух группах больных БШ (лог-ранговый критерий Х2=2,089, р=0,037).
Эффективность терапии БШ представлена в табл. 6. Как видно из этой таблицы, при естественном течении заболевания наблюдалось неуклонное его прогрессирование более чем у половины больных; другой половине пациентов требовалась интенсивная терапия. Высокая частота летальных исходов в этой группе связана с развитием злокачественных ЛПЗ и проведением курсов полихимиотерапии. Более трети больных при естественном течении заболевания инвалидизирова-лись. У получавших малые дозы ГК и ГК+АЦ наблюдались улучшение соответственно в 30 и 55% случаев и прогрессирование заболевания в 45 и 30%. Трети больных в этих группах проводили интенсивную терапию, наиболее часто связанную с развитием тяжелых системных осложнений (выпотной серозит, гломерулонефрит, язвенно-некротический васкулит, полиневрит и энцефаломиелополирадикулоневрит). В массивной гормональной и цитотоксической терапии, включавшей ПТ, КПТ, ПФ, КФ и ДФП+ПТ, нуждалась треть больных, получавших лечение, и более половины больных с естественным течением заболевания.
Интенсивная терапия БШ
За последние 30 лет значительно возрос интерес к применению ударных доз (ПТ) МП для лечения наиболее тяжелых форм ревматических заболеваний [40]. Другим весьма перспективным направлением является использование комбинации мегадоз ЦФ и МП. В лечении наиболее тяжелых форм ревматических заболеваний ПТ ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь с использованием ЦФ, так как только комбинированная терапия реально позволяет улучшить прогноз [41].
При ревматических заболеваниях нередко встречаются так называемые кризовые состояния. При БШ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
Таблица 6. Результаты лечения больных БШ ГК
и цитотоксическими препаратами
Результат Естественное ГК ГК+АЦ
течение(и=94) (п=151) (п=147)
Значительное улучшение — 10 30
Незначительное улучшение 10 20 25
Без изменения 25 25 15
Прогрессирование 65 45 30
Инвалидизация 40 25 10
Усиление терапии 65 45 30
Летальный исход 27 (28,3) 24 (15,8) 10 (6,8)
такими кризовыми состояниями являются: генерализованный язвенно-некротический васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунные панцитопении, цереброва-скулит и миелополирадикулоневрит вследствие некро-тизирующего васкулита. Эти состояния протекают скоротечно и, как правило, без использования интенсивных методов лечения (ПТ, КПТ, сочетание экстракорпоральных методов с КПТ) заканчиваются летально или приводят к тяжелой инвалидизации. Начатое в середине 80-х годов изучение методов терапии кризо-вых состояний при БШ позволило отработать схемы, показания и противопоказания для интенсивной терапии, оценить частоту и тяжесть ее побочных эффектов.
Одним из важнейших эффектов ПТ является подавление активности нейтрофилов и моноцитов. Стойкое снижение продукции иммуноглобулинов, уменьшение образования аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) происходят благодаря тормозящему действию ПТ на В-лимфоциты. Проведенные нами в середине 80-х годов исследования по использованию ПТ и КПТ по классической схеме [27] у больных БШ показали высокую эффективность такой терапии при язвенно-некротическом васкулите, полисерозите, полиневрите и других тяжелых системных проявлениях заболевания. Клиническое улучшение сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов трех классов, ЦИК, криоглобулинов, титров РФ и повышением уровня комплемента. Интересно, что у 10 больных, которым проводили биопсию слюнных желез до и через 7 дней после ПТ, в биоптатах слюнных желез уменьшалась степень лимфоидной инфильтрации, а также снижалось или полностью исчезало свечение иммуноглобулинов, фибриногена и С3-фракции комплемента при использовании иммунофлюоресцентного метода.
Несмотря на успешное использование ПТ в лечении тяжелых системных проявлений БШ, у трети больных (наиболее часто с моноклональной криогло-булинемией, рецидивирующей крио- и гипергаммаг-лобулинемической пурпурой) достичь стойкого кли-
ИССЛЕДОВАНИЯ
нического эффекта не удается, что послужило поводом для использования эфферентных методов гемокоррекции (мембранная, центрифужная, сорбционная и др.) в комплексном лечении. Экстракорпоральная терапия, как показано в некоторых исследованиях, помимо механического удаления из кровотока патологических макромолекул, оказывает иммуномодулирующее действие, улучшает микроциркуляцию, способствует деблокированию ретикулоэндотелиаль-ной системы, усиливает фагоцитоз, повышает чувствительность клеток к ГК, а также приводит к изменению физико-химических свойств ЦИК [42]. Наш первый опыт использования эфферентных методов (гемосорбция, криоадсорбция, ПФ, КФ, ДФП) в сочетании с КПТ [31] продемонстрировал высокую эффективность такого лечения у больных с тяжелыми криогло-булинемическими васкулитами, гломерулонефритами, энцефаломиелополирадикулоневритами и др.
У 50 женщин с БШ с медианой возраста 48,4 года (20—65 лет) проводили комбинированную ПТ (в/в ка-пельно по 1,0 г МП в течение 3 дней, на 2-й день к 1,0 г МП добавляли 1,0 г ЦФ по классической схеме) [27]. После окончания КПТ больные получали поддерживающие дозы преднизолона/МП (5—40 мг/сут) и АЦ (хлорбутин/лейкеран 2—6 мг/сут или ЦФ 200—1600 мг в/м в месяц) в зависимости от тяжести системных проявлений. Эффективность терапии оценивали на 1— 14—20-й день после курса КПТ. Срок наблюдения за больными, получавшими КПТ, составил от 5 до 22 лет. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне КПТ представлена в табл. 7, 8. Уменьшение размеров околоушных желез и лимфатических узлов, исчезновение лихорадки, обратное развитие выпотного се-розита наблюдались у большинства больных БШ. У 3 больных с псевдолимфомой и у 2 с МЛЕГ-лимфомой, кроме значительного уменьшения слюнных/слезных желез и периферических лимфатических узлов, отмечено уменьшение внутригрудных лимфатических узлов и фокусов лимфоидной инфильтрации в легких по данным повторных рентгенологических исследований. Отчетливый положительный эффект наблюдался у больных БШ с полиневритом, цереброваскулитом, энцефаломиелополирадикулоневритом, язвенно-некротическим васкулитом и нефритом на фоне поликлональной/моноклональной криоглобулинемии. Однако у ряда больных этот эффект был нестойким и требовалось усиление терапии (повторные курсы КПТ или использование эфферентных методов в сочетании с КПТ). Кратковременный и нестойкий эффект чаще отмечался у больных БШ с моноклональной криогло-булинемией, гипергаммаглобулинемической или смешанной пурпурой, чувствительной полиневропатией и интерстициальным пневмонитом. Наиболее тяжелым больным проводили до 3—4 курсов КПТ в течение месяца (до 9—12 г МП и 3—4 г ЦФ). Как правило, это были больные с цереброваскулитом, энцефаломи-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 7. Динамика клинических проявлений у больных БШ,
получавших комбинированную ПТ (п=50)
Клинические проявления
Число больных Положительная динамика Результат 1-й день 14—20-й день
Значительное увеличение слюнных желез 35
Лихорадка, >38°С 20
Лимфаденопатия 15
Псевдолимфома 3
МЛЕГ-лимфома 2
Криоглобулинемическая пурпура 12 Некротизирующий васкулит 18
Выпотной серозит
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Легочный фиброз Гломерулонефрит Почечная недостаточность Полинейропатия Полиневрит
5
3
2
8
8
10
10
Цереброваскулит
2
25
20
10
1
1
4
8
3
1
1
2
2
4
6
2
32
20
14
3
2
6
12
5
3 1
4 4
3
9
2
+ + + + + + + + + +++ + + +
Гипергаммаглобулинемическая
пурпура 18 2 6 +
++
++
+ + + +++ ++ ++ ++
+
+ + +
Энцефаломиелополи-
радикулоневрит 2 1 1 ++
+++
Примечание. + удовлетворительный результат, ++ хороший, +++ отличный.
Таблица 8. Динамика лабораторных показателей у больных
БШ на фоне комбинированной ПТ (М±т; п=50)
Показатель
До КПТ
После КПТ
НЬ, г/л 98,8+5,0
Лейкоциты, тыс/мкл 4,4+0,4
СОЭ, мм/ч 50,7+5,3
у-Глобулины, % 29,8+2,4
Титры РФ (латекс-тест) 4,73+0,4
ЦИК, ед. опт. пл. 0,63+0,8
116,6+4,2
8,8±0,8
27,7+3,2
22,7+1,6
2,0±0,4
0,27+0,3
< 0,05
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Суточная протеинурия,
г/л 1,67+0,7 0,4±0,2 < 0,005
елополирадикулоневритом, генерализованным язвенно-некротическим васкулитом с ДВС-синдро-мом и криоглобулинемическим гломерулонефритом с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью. Клиническое улучшение у больных БШ на фоне КПТ сопровождалось отчетливой положительной динамикой лабораторных показателей (см. табл. 8). Значительное повышение уровня гемоглобина, лейкоцитов, снижение СОЭ, уровня гамма-глобулинов,
^О/^М, титров РФ и суточной протеинурии наблюдалось в большинстве случаев. У некоторых пациентов зафиксировано снижение уровня АНФ, криоглобулинов, повышение уровня ^А, общего комплемента и С3/С4 его фракций.
Если у больных с поликлональной криоглобулинемией удавалось добиться исчезновения криоглобулинов из сыворотки крови, то моноклональные криоглобулины постоянно обнаруживались в крови, несмотря на уменьшение частоты или исчезновение рецидивов пурпуры. Обращало на себя внимание ухудшение кожной и мышечной микроциркуляции у многих больных непосредственно после проведения КПТ, что послужило поводом для разработки реокорригиру-ющей терапии и использования эфферентных методов для лечения сосудистых нарушений у больных БШ.
Карбогемосорбция, криоадсорбция,
ПФ, КФ, ДФП в сочетании с комбинированной ПТ при БШ
Проведенная нами ранее сравнительная оценка различных эфферентных методов терапии [31] показала, что ПФ и ДФП более эффективны при тяжелых формах БШ, чем сорбционные методы. Гемосорбция и криоадсорбция хорошо купировали лекарственные дерматиты, ХПН и у ряда больных — офтальмологические проявления заболевания [38].
У 50 женщин 20—70 лет, страдающих БШ, проводили курсы ПФ в сочетании с комбинированной ПТ по стандартным программам, описанным ранее
[28, 31]. Для ДФП использовали аппарат КМ-8500 («Кигагау», Япония) и фильтры «Р1а$шаеиге» и «БуаАих». МП (250—1000 мг) и ЦФ (200—1000 мг) вводили после каждого сеанса ПФ и ДФП в зависимости от тяжести системных проявлений. Сроки на-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 9. Динамика основных системных проявлений у больных БШ после ПФ + КПТ (п=50)
Клинические проявления Число Положительная динамика Результат
случаев сразу после лечения через год
Лихорадка 18 18 16 +++
Псевдолимфома 3 3 3 +++
Гипергаммаглобулинеми-
ческая пурпура 15 7 13 +++
Криоглобулинемичес-
кая пурпура 20 14 10 ++
Смешанная пурпура 5 3 5 +++
Язвенно-некротический
васкулит 8 8 6 +++
Полиневрит 10 5 6 +++
Энцефаломиелополиради-
кулоневрит 1 1 1 +++
Криоглобулинемический
нефрит 10 10 10 +++
Лекарственный дерматит 3 3 3 +++
Альвеолит 4 2 2 ++
Примечание. ++ хороший, +++ отличный результат.
блюдения составили от 1 года до 25 лет. Динамика основных системных проявлений у больных БШ после ПФ и ДФП в сочетании с КПТ представлена в табл. 9. Как видно из этой таблицы, отчетливый по-
ложительный эффект получен у больных БШ с продуктивным и продуктивно-деструктивным вас-кулитом: уменьшение либо исчезновение рецидивов гипергамма-, криоглобулинемической или смешанной пурпуры, эпителизация васкулитных язв, полное исчезновение криоглобулинемическо-го нефрита. Только у 1 больной, несмотря на значительное улучшение, после 3 курсов ПФ+КПТ не удалось полностью купировать криоглобулинемический гломерулонефрит, и через 4 года у нее стали нарастать признаки ХПН. У части больных БШ с моноклональной криоглобулинемией потребовалось проведение регулярных курсов экстракорпоральной терапии, что говорит о необходимости разработки у них программных методов ПФ, ДФП. У 4 больных удалось полностью справиться с тяжелой ишемией сосудов голени и предотвратить развитие гангрены нижних конечностей. Исследование центральной и периферической гемодинамики с использованием 1311 и 133Хе выявило значительное улучшение этих показателей после комбинированной терапии (ПФ, ДФП+КПТ). Клиническое улучшение у больных БШ с генерализованным васку-литом после лечения коррелировало с нормализацией показателей иммунопатологической активности заболевания (табл. 10). Как видно из данных табл. 10, использование экстракорпоральной гемокоррекции в сочетании с КПТ сопровождалось достоверной положительной динамикой большинства лабораторных показателей, отражающих воспалительную и иммунологическую активность заболевания (СОЭ, уровень фибриногена, а2-глобулина, СРБ, уменьшение содержания АНФ, РФ, иммуноглобулинов, ЦИК и повышение уровня общего комплемента). Кроме того, у больных БШ и криоглобулинеми-ческим нефритом нормализовался повышенный уровень креати-нина в крови, значительно уменьшалась суточная протеинурия.
Таблица 10. Динамика лабораторных показателей у больных
БШ после ПФ + КПТ (М±т)
Показатель До ПФ+КПТ После 3-х сеансов р
ПФ+КПТ
НЬ, г/л 92,8+4,9 116+0,8 < 0,05
Лейкоциты, тыс/мкл 4,2+0,4 9,2+0,8 < 0,001
СОЭ, мм/ч 52,4+5,3 26+4,3 < 0,001
Фибриноген, г/л 5,2+0,37 3,2+0,4 < 0,001
а 2-Глобулины, % 13,4+1,2 10,1 + 1,1 < 0,05
у-Глобулины, % 29,8+2,3 22,7+1,5 < 0,001
СРБ, мг 2,9+0,3 1,4+0,4 < 0,05
Общий комплемент 28,7+5,2 39,4+5,1 < 0,001
Титры РФ (латекс-тест) 5,86+0,5 2,1+0,6 < 0,001
Титры АНФ (Нер 2) 12,1+2,3 3,2+1,5 < 0,001
ЦИК, ед. опт. пл. 0,62+0,8 0,24+0,5 < 0,001
Креатинин,мкмоль/л 140+8,4 62+7,2 < 0,001
Суточная протеинурия, г/л 2,4+0,8 0,3+0,2 < 0,001
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 11. Клинико-лабораторные показатели
у больных БШ с СМК до и после КФ (М±т; п=34)
Клинические проявления
До КФ
После КФ
Лихорадка ++
Полинейропатия ++ +
Лимфаденопатия ++
Рецидивы пурпуры ++
Язвенно-некротический васкулит ++
Интерстициальный пневмонит ++ +
Интерстициальный нефрит +
Гепатоспленомегалия +
Увеличение ОУЖ II степень 0—І степень
Криоглобулины, мкг/мл ( до 60) 1200,7+217,3 219+98,8
Фибриноген г/л (2—4) 5,0+1,1 3,3+0,6
СРБ, мг% (до 2,0) 4,3+2,4 1,7+1,0
Серомукоид,ед. (0,21—0,27) 0,5+0,18 0,37+0,09
ЦИК,ед.опт.пл. (до 130) 424,8+225,1 201,4+86,9
СОЭ, мм/час (2—15) 40,9+7,3 20,7+9,9
С3-компонент комплемента, мг% (>55) 45,7+12,3 60,8+8,4
С4-компонент комплемента, мг% (>12) 8,3+4,7 16,3+3,8
НЬ, г/л (115—150) 100,7+14,1 116,8+10,3
Суточная протеинурия, г/с 1,6+0,8 0,15+0,1
Криоглобулинемия наблюдается у трети больных БШ. У половины из них отмечается смешанная моноклональная криоглобу-линемия (СМК). Установлено, что наличие криоглобулинемии, особенно СМК, сопровождается более выраженными клиническими симптомами и является плохим прогностическим признаком [5,
43, 44]. В структуре летальности больных БШ криоглобулинемиче-ский васкулит занимает первое место [5]. СМК — основной предиктор развития злокачественных ЛПЗ у больных БШ.
ДФП — наиболее эффективный метод терапии криоглобули-немических васкулитов [31], однако из-за высокой стоимости фильтров она практически не используется. Недостатком ПФ является то, что вместе с патологическими компонентами крови удаляются и нормальные, обеспечивающие жизненно необходимые физиологические процессы (белки, электролиты). Хотя доказано, что перечисленные компоненты быстро восстанавливаются и их активность даже повышается, определить порог безопасного удаления их из крови при длительных курсах ПФ трудно [42]. Применение для ПФ донорских компонентов крови (свежезамороженная плазма, альбумин) может отчасти решить эту проблему, но сопряжено с опасностью передачи гемотрансмис-сивных инфекций (гепатит, ВИЧ, цитомегаловирусы и др.), аллергическими реакциями, проблемами аллоиммунизации, иммуносупрессии, нарушениями микроциркуляции, функции печени, почек и т.д. Стоимость лечения при этом значительно возрастает. Интенсивность и длительность ПФ у больных с СМК зависят от наличия гипопротеинемии, а также степени ослабления иммунной системы.
В последние 10 лет мы активно используем КФ в терапии криоглобулинемических васкулитов при БШ. Он позволяет избирательно удалять из плазмы патологические компоненты (криоглобулины), участвующие в патогенезе криоглобулинемических васкулитов, и переливать обратно очищенную плазму. Это дает возможность проводить интенсивные курсы лечебного ПФ без применения донорской плазмы и альбумина, не боясь развития глубокой гипопротеинемии и связанных с ней осложнений. Метод гепаринокриофракциониро-вания плазменных белков не уступает по эффективно-
сти ДФП, но значительно дешевле и доступнее. Методика проведения КФ описана нами ранее [42].
Больным с СМК (п=34) и поликлональной кри-оглобулинемией (п=15) проводили процедуры КФ. Клинико-лабораторные показатели у больных со II типом криоглобулинемии до и после проведения КФ представлены в табл. 11. Улучшение этих показателей наблюдалось при 11/111 типе криоглобули-немического васкулита и сопровождалось исчезновением криоглобулинов при III типе и значительным снижением уровня криоглобулинемического белка при II типе.
Несмотря на исчезновение рецидивов СМК-пур-пуры, моноклональный ^Мк сохранялся в крови. Это позволяет предположить, что синтезирующие моноклональный белок лимфоидные клетки не элиминируются полностью с помощью КФ+КПТ. Следовательно, необходимы новые подходы к терапии криоглобулине-мических васкулитов. Возможно, использование моноклональных антиСБ20-антител улучшит прогноз у больных с тяжелыми формами криоглобулинемиче-ских васкулитов [45, 46].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
Таблица 12. Побочные эффекты КПТ
и экстракорпоральных методов (ПФ, ДФП, КФ)+КПТ
Побочный эффект МП 3,0 г ПФ, ДФП,
+ ЦФ 1,0 КФ + КПТ
(и=50) (и=50)
Тахикардия 20 16
Гиперемия лица 10 8
Эмоциональное возбуждение 20 12
Артриты коленных суставов 8
Геморрагический цистит 4 2
Брадикардия 2
АГ 18 2
Нарушение мозгового
кровообращения 4
Синдром Кушинга 2 10
Повышение уровня
сахара в крови 4 2
Глюкозурия 6 2
Гипертрансаменаземия 10 4
Побочные эффекты КПТ и экстракорпоральных методов лечения в сочетании с КПТ представлены в табл. 12. Побочные эффекты КПТ — тахикардия, гиперемия лица, эмоциональное возбуждение, быстропроходящие артриты, преимущественно коленных суставов; редко наблюдались брадикардия, повышение уровня сахара в крови и глюкозурия. Такие нежелательные явления, как геморрагический цистит и гипертрансаменаземия, были связаны с использованием ЦФ в комбинированной ПТ. При использовании ПФ, ДФП наряду с присущими ПТ побочными эффектами значительно чаще наблюдался синдром Кушинга, у 1 больной через 8 ч после ПФ развилась клиническая картина острого нарушения мозгового кровообращения с гемипарезом, потерей речи и неврологическими признаками стволовой симптоматики. Диагностирован ишемический инсульт. Только в этом случае наблюдалось значительное повышение АД, в то же время в группе больных, получавших только КПТ, частота артериальной гипертензии составила 18%.
Влияние лечения ГК и АЦ на развитие злокачественных ЛПЗ и остеопороза при БШ Лечение ГК и АЦ у больных БШ, оказывая положительное действие на течение заболевания, в отдаленные сроки может приводить к различным негативным последствиям. Среди известных побочных эффектов длительного приема малых доз преднизолона (<10 мг) — повышение аппетита, увеличение массы тела, задержка жидкости, развитие синдрома Кушинга, артериальная гипертензия, диабет, атеросклероз,
ИССЛЕДОВАНИЯ
образование заднекапсулярной катаракты, повышенная чувствительность к инфекциям — особое место занимает индуцированный ГК. При длительном приеме АЦ на первый план выходит их способность стимулировать развитие неоплазм и ЛПЗ.
У большинства больных РА уже на ранней стадии заболевания определяется умеренная или значительная потеря костной массы [47]. При этом она наиболее выражена у больных, получавших малые дозы ГК (<10 мг/сут). По данным [48, 49], прием низких доз преднизолона не оказывал существенного влияния на минеральную плотность костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При проведении ПТ у больных РА не обнаружено существенных изменений МПК [50 ].
У больных с ревматическими заболеваниями (СКВ, РА), длительное время получавших хлорбутин или ЦФ, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований влагалища, шейки матки, мочевого пузыря и ЛПЗ. Оба препарата обладают сходными клинической эффективностью и спектром побочных явлений, различие состоит лишь в том, что при использовании ЦФ чаще развиваются геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, а при лечении хлорбутином — супрессия костно-мозгового кроветворения [10, 51]. Прослеживается отчетливая тенденция к использованию у больных с ревматическими заболеваниями интер-миттирующих высоких доз ЦФ для внутривенного введения в связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с таковыми при длительном пе-роральном приеме препарата. По данным последних исследований, при лечении АЦ частота развития злокачественных новообразований и ЛПЗ зависит от дозы препарата и длительности терапии [51, 52].
Работ, посвященных изучению данной проблемы при БШ, нет, за исключением проведенного нами исследования [5, 53, 54]. Поскольку иммунопатологические процессы при БШ и РА во многом похожи, мы изучили влияние ГК на развитие остеопороза у больных БШ, а также частоту развития злокачественных новообразований у пациентов, длительно принимающих АЦ.
Обследовали 120 женщин с достоверным диагнозом БШ без других диффузных заболеваний соединительной ткани. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от того, получали они ГК или нет, а также от наличия или отсутствия менопаузы как наиболее значимого фактора развития остеопороза.
С помощью денситометрии (QDR-1000 Plus, «Hologic», США) у всех пациенток оценивали МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке левой бедренной кости. Оказалось, что у пациенток с сохраненным менструальным циклом МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости достоверно снижалась как при использовании малых доз, так и при массивной терапии ГК (р<0,05) по сравнению с таковой у женщин, не получавших
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 3. Кривые Каплана—Мейера, показывающие вероятность развития ЛПЗ у больных БШ, стратифицированных лечением
'О
Ж
3
у
к
1
10 15 20 25
Длительность наблюдения, годы
30
— Нет
Да
Рис. 4. Кривые Каплана—Мейера, показывающие вероятность развития ЛПЗ у больных БШ, получавших («Да») и не получавших («Нет») АЦ
5
ГК. Причем интенсивная терапия высокими дозами ГК приводила к достоверно большему (р<0,05) снижению МПК в шейке бедренной кости, чем лечение малыми дозами ГК. В то же время величина снижения МПК в поясничном отделе позвоночника при использовании высоких и низких доз гормонов существенно не различалась (^>0,05). Независимо от лечения у больных с сохраненным менструальным циклом МПК была выше, чем у женщин постменопаузального периода, но при этом следует учитывать воз-растзависимую потерю костной массы, вычленить которую в данном исследовании не удается. Достоверных различий в значении МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости в группах больных постменопаузального периода не получено.
Несмотря на очевидную потерю костной массы, при использовании малых доз ГК не только в первой, но и во второй группе ни у одной больной не развился ос-теопороз. Лишь использование ПТ приводило к появлению ос-теопороза у женщин с сохраненным менструальным циклом. В постменопаузальном периоде гормональная терапия как в малых, так и в высоких дозах приводила к достоверному увеличению частоты остеопороза (р<0,05) в поясничном отделе позвоночника. В шейке бедренной кости нарастание явлений остеопороза отмечено лишь при использовании ПТ (р<0,05). Интересно, что средний возраст наступления менопаузы также изменялся в зависимости от дозы ГК: по мере увеличения дозы отмечалось более раннее наступление менопаузы. Остеопоротиче-ские переломы позвонков при длительном наблюдением за больными (медиана — 10 лет) значительно чаще возникали при лечении малыми дозами ГК, однако переломы обнаружены у 6 больных, которые в течение 6—12 мес неоправданно получали 20—30 мг преднизолона или ПТ МП до начала наблюдения в Институте ревматологии РАМН. Только у 3 больных, более 20 лет принимавших малые дозы ГК и не имевших тяжелых системных проявлений БШ и сопутствующих поражений щитовидной железы, развилась
гормональная спондилопатия с патологическими переломами позвонков. Переломы шейки бедренной кости наблюдались у 2 больных с естественным течением БШ и выраженной гипергаммаглобулинемией на протяжении всего периода наблюдения и у 2 больных, принимавших малые дозы ГК. Очевидно, что ожидаемая при длительной гормональной терапии более ранняя менопауза, а также ГК-зависимая потеря костной массы требуют профилактики остеопо-роза с первого дня лечения.
Развитие различных неоплазм выявлено за время наблюдения у 10 (2,6%) из 392 больных БШ: у 2 (2,2%), получавших заместительную терапию (рак легкого — у 1, рак желудка — у 1), у 5 (3,3%), принимавших малые
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
дозы ГК (рак желудка — у 3, легкого — у 1, позвоночника — у 1), и у 3 (2%), длительно лечившихся ГК+АЦ (рак желудка — у 1, языка — у 1, щитовидной железы — у 1). Статистических различий в частоте развития неоплазм между группами не наблюдалось (двусторонний точный критерий Фишера, р=0,518). Анализ однофакторной логистической регрессии проведен для уточнения соотношения между развитием неоплазм (зависимая переменная) и приемом АЦ (независимая переменная). Пронализированы данные 147 больных, получавших АЦ, и 245 больных, принимавших малые дозы ГК и только заместительную терапию. Результаты анализа свидетельствуют об отсутствии связи между приемом АЦ и развитием неоплазм (Ь-коэффици-ент 0,0039, X2 Вальда 0,250, р=0,617, ОШ 0,962, 95% ДИ 0,826—1,120). У 2 (0,5%) больных причиной летального исхода стали побочные эффекты лекарственной терапии (остеопоротические переломы позвонков с развитием пневмонии — у 1 и травматического миелита с присоединением сепсиса — у 1).
Анализ вероятности развития ЛПЗ в трех группах больных, оцененный методом Каплана—Мейера, представлен на рис. 3. Вероятность развития ЛПЗ была значительно выше в группе нелеченых больных. На рис. 4 показана вероятность развития ЛПЗ у больных БШ в зависимости от лечения АЦ. Вероятность развития ЛПЗ в группе принимавших АЦ была значительно ниже, чем в группах больных, такого лечения не получавших. С помощью лог-ран-гового критерия показано, что имеется существенная разница в вероятности развития ЛПЗ между группами больных БШ, леченных и не леченных АЦ (Х2=2,093, р=0,036).
Таким образом, длительное наблюдение за больными БШ, получавшими малые дозы ГК, АЦ, короткие курсы высоких доз ГК и АЦ при обострении заболевания, не выявило повышения частоты развития неоплазм. Более частое обнаружение рака желудка и легкого, по-видимому, имеет тесную связь с БШ. Наличие ахиллического и атрофического гастрита у большинства больных БШ с длительным течением заболевания является фактором риска развития рака желудка. Лимфоидная инфильтрация ме-жальвеолярных перегородок с развитием МАЕГ-тка-ни может привести к возникновению первичной лимфомы легких, хотя метастатический вариант поражения легких встречается при этом заболевании значительно чаще [5]. Вероятность развития неоплазм легких и их связь именно с БШ требуют дальнейшего изучения. Связь с другими типами неоплазм у больных БШ в данном исследовании четко не прослеживается. Длительный прием малых доз ГК и АЦ не способствовал развитию в будущем ЛПЗ,
а, возможно, даже предотвращал или сдерживал их развитие многие годы. Отсутствие критериев злокачественности при обычном морфологическом иссле-
ИССЛЕДОВАНИЯ
довании биоптатов лимфатических узлов, околоушных слюнных желез или паренхиматозных органов, при котором диагностируется «псевдолимфома» или «доброкачественная лимфоидная инфильтрация при БШ», не позволяет полностью исключить злокачественную лимфопролиферацию. По нашим данным, у половины больных БШ с диагностированной псев-долимфомой или доброкачественной лимфоидной инфильтрацией, смешанной опухолью околоушных слюнных желез при тщательном обследовании, в том числе на моноклональные иммуноглобулины в лимфоидных инфильтратах слюнных/слезных желез, паренхиматозных органах и лимфатических узлах выявлены лимфомы МАЕГ-типа низкой степени злокачественности. У части больных, у которых до введения в практику иммуноморфологических методов исследования диагностировалась псевдолимфома, развились в последующем ЛПЗ, чаще всего крупноклеточные лимфомы.
В конце 70-х годов трансформация в злокачественные ЛПЗ наблюдалось у 5% больных БШ [55], не получавших цитотоксическую терапию. В настоящем исследовании при более длительном наблюдении у 11% больных выявлены различные ЛПЗ [5], однако у 147 больных, получавших более 5 лет АЦ, обнаружено 2% лим-фом, тогда как у 265 больных, никогда не принимавших АЦ, - 10 ,2%. Терапия АЦ снижала вероятность развития ЛПЗ за 10, 15 и 20 лет наблюдения (р=0,036).
Таким образом, наше исследование наряду с тенденцией к увеличению частоты ЛПЗ у больных БШ, не леченных или леченных только ГК, продемонстрировало уменьшение числа случаев возникновения лимфом у пациентов, длительно получавших малые дозы ГК и АЦ.
Выводы:
1. Результаты нашего исследования свидетельствуют о необходимости назначения малых доз ГК+АЦ в ранние сроки при БШ с железистыми проявлениями. В некоторых случаях такая терапия эффективна при системных проявлениях заболевания, не несущих угрозу для жизни больного. У больных БШ длительный прием малых доз ГК+АЦ не стимулирует развитие малигнизации и снижает частоту возникновения злокачественных ЛПЗ.
2. Локальные инстилляции ГК применяются при тяжелых офтальмологических проявлениях СКК короткими курсами по 3 дня с перерывом в 3 дня (не более 3 курсов).
3. При вовлечении в патологический процесс роговицы (эпителиальная дистрофия роговицы, нитчатый и буллезно-нитчатый кератит) оправданы под-конъюнктивальные введения ГК по 0,2 мл через день (не более 5 инъекций).
4. Местное внутрипротоковое введение ГК можно использовать при абактериальном обострении сиало-аденита и исключении МАЕГ-лимфомы.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
5. Интенсивная терапия показана при кризовом течении БШ для купирования высокой воспалительной и иммунологической активности, оптимизации течения и прогноза заболевания.
6. Показания к проведению ПТ при БШ: выпотной серозит, аллергические реакции.
7. Показания к КПТ при БШ: массивное увеличение слюнных желез с диффузной инфильтрацией (>400 клеток в поле зрения), псевдолимфома, МАЕГ-лимфома (I — НЕ стадии), альвеолярный легочный фиброз, гематологические нарушения (аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, тромботическая тромбопеническая пурпура), генерализованный язвенно-некротический васкулит, интерстициальный нефрит, криоглобулинемический гломерулонефрит, мононеврит, полиневрит, цереброваскулит, энцефаломиелополирадикулоневрит, поперечный и восходящий миелит.
8. Абсолютные показания к проведению экстракорпоральной терапии (гемосорбция, ПФ, КФ и ДФП) в сочетании с КПТ: генерализованный васку-лит на фоне смешанной моноклональной криоглобу-линемии, энцефаломиелополирадикулоневрит, демие-
линизирующая нейропатия, полиневриты, ишемия верхних и нижних конечностей на фоне некротизиру-ющего васкулита; относительные показания: гипергамма-, криоглобулинемическая и смешанная пурпура, лекарственный дерматит, уртикарный васкулит, крапивница, сенсорно-моторные полиневропатии, мононеврит, альвеолиты, канальцевые поражения с гиперпротеинемией.
9. Длительный прием малых доз ГК не влияет на развитие остеопороза при БШ у женщин с сохраненным менструальным циклом. При использовании интенсивной терапии у таких пациенток значительно возрастает частота остеопороза в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника.
10. Длительный прием малых доз ГК и интенсивная терапия увеличивают частоту развития остеопо-роза в поясничном отделе позвоночника при БШ в постменопаузальном периоде, возможно, вследствие более раннего наступления менопаузы.
11. При планировании терапии ГК необходимо учитывать возможность раннего наступления менопаузы, ГК-зависимую потерю костной ткани и проводить профилактику остеопороза.
1. Симонова М.В. Болезнь и синдром Шегрена: клиника, диагностика, лечение поражения слюнных желез и полости рта. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1982.
2. Daniels T.E., Fox P.C. Salivary and oral components of Sjogren’s syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 571-89.
3. Мануйлова Л.С. Клинико-морфологические изменения сосудов при болезни Шегрена. Дис. ... канд. мед. наук. М.,
1992.
4. Bloch K.J., Buchanan W.W., Wohl M.J. et al. Sjogren’s syndrome: a clinical, pathological and serological study of sixty-two cases. Medicine (Baltimore) 1965; 44: 187-231.
5. Васильев В.И. Болезнь Шегрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологи-ческие проявления и прогноз. Дис. . докт. мед. наук. М., 2007.
6. Tapinos N.I., Polihronis M., Tzioufas A.G. Immunopathology of Sjo gren’s syndrome. Ann Med Intern 1998; 149: 17-24.
7. Talal N., Moutsopoulos H.M., Kassan S.S.(eds). Sjogren’s syndrome. Clinical and immunological aspects. Berlin: Springer-Verlag, 1987.
8. Shearn M.A. Sjogren’s syndrome. In Major problems in internal medicine. W.B.Saunders Co., Philadelphia,1971; 2: 1-262.
9. Eriksson P. Renal disease in primary Sjogren’s syndrome.State of the Art lectures on Sjogren’s syndrome. Eds. P. Eriksson,
R. Jonsson. Hygiea, 1999; 108, part 1.
10. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. М.: М-СИТИ, 1996.
ЛИТЕРАТУРА
11. Homma M., Sugai S., Tojo T. et al. (eds). Sjo gren’s syndrome. State of the Art. Amsterdam: Kugler Publications, 1994, 1-619.
12. Vlachoyiannopoulos P.G., Moutsopoulos H.M. Therapy of Sjogren’s syndrome. Rheumatology in Europe 1995; 24(2): 60-4.
13. Jonsson R., Haga H.J., Gordon T.P. Editorial review. Current concepts on diagnosis, autoantibodies and therapy in Sjogren’s syndrome. Scand J Rheumatol 2000; 29: 341-48.
14. Reijden W.A, Vissink A., Veerman E.C.I. et al. Treatment of oral dryness related com-plaints( xerostomia) in Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1999; 58: 465-73.
15. Fox R.I., Michelson P., Tornwall J. Approaches to the treatment of Sjogren’s syndrome. In Textbook of Rheumatolog. Kelly W.N., Harris E.D.,Ruddy S.(eds). Philadelphia, 6th , 2001:1027-38.
16. Frost-Larsen K., Isager H., Manthorpe R. Sjo gren’s syndrome treated with bromhexine: a randomised clinical study. Br Med J 1978;
1: 579-81.
17. Schiodt M., Oxholm P., Jacobsen A. Treatment of xerostomia in patients with primary Sjogren’s syndrome with Sulfarlem. Scand J Rheumat 1986; Suppl. 61: 250-2.
18. Матвейков Г.П., Сорока Н.Ф., Палий Л.И. Лечение синдрома Шегрена ингибиторами протеаз. Тер арх 1988; 4: 72-5.
19. Fox R.I. Treatment of primary Sjogren’s syndrome with hydroxycloroquine. Ann In Med 1988; 85: 62-7.
20. Drosos A.A., Scopouli F.N.,
Constopoulos J.S. et al.Cyclosporin A in primary Sjogren’s syndrome:a double blind pilot study. Ann Rheum Dis 1986; 45: 732-5.
21. Skopouli F.N., Jagiello P., Tsifetaki N. et al. Methotrexate in primary Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996; 14:
555-8.
22. Kruize A.A., Hene R.J.,
Kallenberg C.G.M. et al. Hydroxychoroqune treatment for primary Sjogren’s syndrome:a two year double blind crossover trial. Ann Rheum Dis 1993; 52: 360-4.
23. Tabbara K.F., Frayha R.A. Alternate-day steroid therapy for patients with primary Sjogren’s syndrome. Ann Ophthalmol 1983; 15: 358-61.
24. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Сравнительная оценка лечения болезни Шегрена противоревматическими препаратами. Тер арх 1988; 4: 67-72.
25. Иванова А.В., Безуглов М.Ф. Сравнительная оценка различных методов лечения с болезнью и синдромом Шегрена на этапах стационар-поликлиника. Тер арх 1988; 4: 80-1.
26. Fox P.C., Datiles M., Atkinson J.C. et al. Prednisone and piroxicam for treatment of primary Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rhematol 1993; 11: 149-56.
27. Васильев В.И., Соловьев С.К., Симонова М.В. и др. Пульс-терапия в комплексном лечении тяжелых форм синдрома и болезни Шегрена. Тер арх 1986; 7: 117-22.
28. Васильев В.И., Соловьев С.К., Чик-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ликчи А.С. и др. Положительное воздействие комбинированной терапии (плазма-ферез в сочетании с пульс-терапией) на течение криоглобулинемического гломе-рулонефрита и язвенно-некротического васкулита у больной болезнью Шегрена. Тер арх 1987; 11: З4—9.
29. Linardaki G., Moutsopoulos H.M. The uncertain role immunosuppressive agent in Sjogren’s syndrome. Cleve Clin J Med.1997; б4: З2—4.
30. Васильев В.И., Симонова М.В., Фино-генова И.Ф. и др. Лимфопролиферативные заболевания и синдром Шегрена. Тер арх 1978; 9: 108—14.
31. Чикликчи А.С. Экстракорпоральная терапия в комплексном лечении тяжелых форм болезни Шегрена. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1990.
32. Janin A. Pathological features of Sjogren’s syndrome. Rheumatology in Europe 199З;
24, 2: З3—З.
33. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Болезнь Шегрена. В кн.: Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.) Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997; 19б—210.
34. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена. В кн.: Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.). Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001; 112—32.
ЗЗ. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупи-цин Н.Н. и др. MALT-лимфомы при болезни Шегрена. Тер арх 200б; 1, 4З—9.
Зб. Simonova M.V.,Vasilyev V.I., Safonova T.N. Лечение сиалоаденита при болезни Шегрена, синдроме Шегрена, болезни Микулича внутрипротоковыми введения-
ми метипреда. Clin Exper Rheumatol 1991;
9 (3): 339.
37. Юдина Ю.В. Диагностика, клиника и лечение поражений органа зрения при синдроме Сьегрена. Дис. . канд. мед. наук. М., 1975.
38. Сафонова Т.Н. Лечение сухого керато-конъюнктивита при синдроме и болезни Шегрена. Дис. ... канд. мед. наук М., 1993.
39. Zierhut M., Stern M.E., Sullivan D.A.(eds). Immunology of the lacrimal gland, tear film and ocular surface. Taylor&Francis, London and New York,
2005; 1-288.
40. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В.,
Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. М., 1998.
41. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. М.: МИК, 2001.
42. Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е. и др. Клиническая эффективность криоафереза у больных с криогло-булинемиями . Тромбоз гемостаз и реология 2004; 4 (20): 45-55.
43. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупи-цын Н.Н. и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология 2007; 3: 16-26.
44. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной кри-оглобулинемии при болезни Шегрена. Тер арх 2004; 8: 61-8.
45. Васильев В.И., Соловьев С.К., Логвиненко О.А. и др. Успешное применение Ритуксимаба при «катастрофическом» течении системной красной волчанки в сочетании с синдромом Шегрена. Научно-практич ревматол 2006; 3: 33-7.
46. Serror R., Sordet C.,Guillevin L. et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum B cell biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2007; 66 (1): 351-7.
47. Насонов Е.Л, Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: СТИН, 1997; 1-429.
48. Buckley C., Leib E.S., Cartulago K.S. et al. Effect of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J Rheum 1995; 22: 1055-9.
49. Sambrook P.N., Eisman J.F., Champion G.D. et al. Osteoporosis in rheumatoid arthritis safety of low dose corticosteroids. Ann Rheum Dis 1986; 45: 950-3.
50. Laussadi S., Bauer-Vinnassac D., Galimard E. et al. Effects of corticosteroid therapy on bone mineral content in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1991; 34: 127-34.
51. Luqmani P., Gordon C., Bacon P.
Clinical pharmacology and modification of autoimmunity and inflammation in rheumatoid disease. Drugs 1994; 47(2): 260-85.
52. Аmerican college of rhematology ad hoc committee on clinical guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1996 ; 39 (5) : 713-22.
53. Шорникова Н.С., Васильев В.И., Смирнов А.В. Минеральная плотность костной ткани при болезни Шегрена. Научно-практич ревматол 2002; 3: 8-12.
54. Шорникова Н.С.Поражение костносуставного аппарата при болезни Шегрена. Дис. ... канд. мед. наук М., 2004.
55. Васильев В.И. Клинико-иммунологические нарушения при болезни Шегрена. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1980.
Уважаемые коллеги!
Издательский дом «ИМА-ПРЕСС» предлагает Вам бесплатную подписку на первые четыре номера журнала «СОВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ».
В 2GG8 г. журнал выходит раз в квартал.
Чтобы получать журнал, необходимо отправить заявку по адресу: 1231G4, Москва, а/я 68, ООО «ИМА-ПРЕСС» или по e-mail: info@ima-press.ne
