CC BY
39
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ... 1 127
УДК 616.231-089.819.843-032(048.8)
М.В. Киселевский1, С.М. Ситдикова, Т.Х. Тенчурин2, А.Ю. Хомченко2 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ
И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ БИОИМПЛАНТАТА ТРАХЕИ
1ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» ФАНО, Москва 2Национальный исследовательский центр Курчатовский институт, Москва
Контактная информация
Киселевский Михаил Валентинович, д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей адрес: 115478, Москва, Каширское ш.,24; тел. +7(499)342-27-94; e-mail: kisele@inbox.ru
Статья поступила 17.07.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
В обзоре представлены современные данные о существующих подходах к трансплантации трахеи. Описаны различные стратегии трансплантации трахеи, с использованием гомо- и аллотрансплантации. Однако клиническое применение подобных имлантатов не позволяет достичь желаемого результата. Тканевая инженерия с использованием современных биосовместимых и биодеградируемых материалов может быть перспективной альтернативой гомо- и аллотрансплантации трахеи.
Ключевые слова: трахея, трансплантация, биосовместимые материалы.
M.V. Kiselevsky1, S.M. Sitdikova1, T.Kh. Tenchurin2, A.U. Khomchenko2 CONTEMPORARY APPROACHES
AND PERSPECTIVES TO CREATION OF TRACHEAL BIOIMPLANTS
1FSBSI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» FASO, Moscow
2Russian Scientific Center Kurchatov Institute, Moscow
Abstract
This review presents the current data on the approaches to the trachea transplantation. Several strategies have been described of the trachea homo- and allotransplantation. However, the clinical use of such implants can not achieve the desired result. Tracheal tissue engineering with the modern biocompatible and biodegradable materials may be a promising alternative to conventional homo- and allotransplantation.
Key words: trachea, transplantation, biocompatible materials.
Введение
Дефекты дыхательных путей, в частности -трахеи, связанные с врожденными аномалиями, травмами или хирургическими вмешательствами, представляют серьезную проблему из-за отсутствия эффективных методов лечения. Резектабельная длина трахеи ограничена 30 % от общей у детей и 6 см у взрослых, а замена больших фрагментов осуществима только при наличии безопасных и функциональных протезов. К сожалению, большинство попыток создания аутологичных, аллогенных или синтетических трансплантатов трахеи человека были разочаровывающими [5; 21].
Экспериментальные и клинические исследования трансплантации трахеи восходят еще к концу XIX века, однако, до сегодняшнего дня отсутствуют достаточно убедительные клинические результаты [30]. Основное внимание в разработке им-плантатов трахеи направлено на реэпителизацию протеза, так как реснитчатый эпителий и препятствует проникновению в легкие и, следовательно, в системный кровоток, микроорганизмов и микрочастиц, а также важен для удаления слизи из нижних дыхательных путей. В отличие от паренхиматозных органов, трахея кровоснабжается сетью мелких сосудов, с которыми невозможно сформировать анастомозы в организме реципиента для реваскуляризации имплантата. Поэтому даже непосредственная ортотропическая трансплантация ау-
№ 3/том 13/2014
тологичной трахеи при резекции ее фрагмента и его последующей имплантации не исключает фиброза имплантата. Несмотря на это, такой аутотрансплан-тат является гораздо более физиологичным, чем даже самые оптимальные ткане-инженерные им-плантаты трахеи. Капиллярная сеть может проникать в имплантат через два анастомоза (с обоих концов) не более чем на 2 см (4 см с двух сторон), и процесс реваскуляризации проходит несколько месяцев. То есть, имплантат длиной более 4 см, в срединной части неизбежно подвергается некротиза-ции. На месте некроза формируется грануляционная ткань, которая прорастает в просвет, вызывая деформацию и стеноз имплантата трахеи.
В 1950 R. Belsey уже определил основные критерии для замещения трахеи [4]. Протез должен быть гибкой упругой трубкой, с внутренней поверхностью, покрытой респираторным мерцательным эпителием. В дальнейшем, для предотвращения образования грануляционной ткани, хронического воспаления и развития инфекций или эрозий, Н. Grillo включены требования герметичности и интеграции имплантата трахеи с окружающими тканями [12]. Современные стратегии включают технологии, использующие бесклеточные матриксы или скаффолды, заселенные клетками реципиента. Бесклеточные матриксы стимулируют процесс регенерации тканей (регенеративная медицина), тогда как второе направление, предполагающее заселение имплантата клетками ex vitro, направлено на созда-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ...
ние функциональных скаффолдов для замещения тканей или органов и получило название тканевой инженерией [33].
Патологические состояния, вызывающие нарушения функционального состояния и целостности трахеи Широкий спектр патологии, от травм до злокачественных заболеваний, некоторые из которых потенциально опасны для жизни, может повлиять на функциональное состояние и целостность трахеи. Большинство нарушений функции трахеи связаны с сужением ее просвета, что, в конечном счете, приводит к обструкции и дыхательной недостаточности. Дефекты трахеи, вызванные травмой или формированием воспалительных свищей, также могут нарушать функцию дыхания и приводить к гибели (см. табл.) пациента [24].
Таким образом, методы реконструкции с использованием ауто- и аллотрансплантатов необходимы для лечения значительных дефектов ткани трахеи, возникающих вследствие патологических состояний различного генеза.
Аллотрансплантаты трахеи
Для трансплантации трахеи были предприняты попытки использования донорских органов с последующим проведением иммуносупрессивной терапии. Однако имплантаты подвергались фиброзу и требовали стентирования. Кроме того, доступность донорской трахеи весьма ограничена, и требуется длительного времени для подбора трахеи, соответствующей параметрам реципиента. Более доступны аллотрансплантаты, полученные на основе трупной трахеи человека. Для снижения имму-ногенности и предупреждения реакции отторжения, аллогенные трахеи децеллюляризировали обработкой формалином, тимеросалом и ацетоном [14]. Поскольку эти имплантаты не содержали жизнеспособных клеток и маркеров МНС, трансплантация не требовала проведения иммуносупрессивной терапии. Тем не менее, эти аллотрансплантаты нуждались в долгосрочном стентировании трахеи при замене больших сегментов. Несмотря на эпители-зацию просвета имплантированных трансплантатов, донорские трахеи не сохраняли жизнеспособности хряща и, следовательно, теряли упругость и эластичность, что приводило к стенозу и трахеома-ляции [12]. Очевидно, что процесс деградации био-имплантатов на основе деиммунизированной трупной трахеи обусловлен отсутствием проникновения клеток в толщу имплантата [25].
Для деиммунизации трахеи с сохранением хрящей, способных к репопуляции хондроцитами, оказались более подходящими неагрессивные воздействия, такие как повторяющиеся замораживание-оттаивание, лиофилизация и химическое обезвоживание [16]. Были предприняты попытки использования различных режимов криоконсервиро-вации. Посредством многократного замораживания и размораживания аллотрансплантатов трахеи удавалось добиться гибели клеток слизистой оболочки и базальной мембраны имплантата. Этот метод даже рассматривался в качестве перспективного для клинического применения, поскольку такие биотрансплантаты не требуют последующей иммуно-депрессии [31].
Однако значительных клинических результатов при использовании криоконсервированных биоимплантатов трахеи достичь не удалось.
Многие авторы отмечали, что бесклеточные матриксы, полученные с использованием детергент-ферментативных методов, могут применяться в качестве имплантатов, поскольку они способствуют клеточной адгезии и пролиферации, а также способны реконструироваться в живую ткань in vivo [24].
Присутствие клеток внутри конструкции представляет собой важный фактор, способный повысить биосовместимость имплантата [23]. После обработки донорской трахеи исчезают в основном эпителиальные клетки, в то время как хондро-циты остаются внутри хряща. В обработанных мат-риксах отсутствуют клетки, несущие на своей мембране MHC I и II классов. МНС класса II обычно экспрессированы на дендритных антиген-представ-ляющих клетках [26]. Таким образом, утрата клетками МНС класса II, имеющими важное значение для распознавания аллоантигена, может свести к минимуму отторжение трансплантата [2]. Таким образом, детергент-ферментативный метод позволил получить матрикс трахеи, способствующий адгезии как хондроцитов так и эпителиальных клеток органа.
В отличие от детергент-ферментного метода, использование фенола и ацетона для децеллюляри-зациии трахеи препятствует заселению бесклеточного матрикса клетками реципиента, что способствует развитию стеноза. Предполагается, что, даже при тщательной промывке этих матриц, используемые химические вещества могут остаться внутри и оказывать цитотоксическое действие и/или изменять состав матрицы с последующем ингибирова-нием адгезии и пролиферации клеток.
Было показано, что 18 циклов детергент-ферментативной обработки матриц трахеи свиней гарантирует качественное снижение экспрессии МНС антигенов. После трансплантации заселенного такого имплантата, одной из основных проблем является низкий уровень выживаемости клеток из-за отсроченной неоваскуляризации [25].
Для ускорения процессов эпитализации и ре-васкуляризации используют технологии тканевой инженерии, заселяя матриксы трахеи стволовыми (мультипотентными мезенхимальными) и терминально дифференцированными (эпительиальными) клетками. В других экспериментах на животных, матрикс трахеи был получен из децеллюляризиро-ванной донорской трахеи, обработанной детергентом и ферментом (ДНК-аза) для уменьшения экспрессии MHC. Полученный скаффолд in vitro заселялся хондроцитами и эпителиальными клетками реципиента [1; 7; 16].
Были также исследованы имплантаты трахеи, ex vivo заселенные хондроцитами и эпителиальными клетками, имплантированными в дефект цервикальной трахеи крыс. Животные, как отмечали авторы, после трансплантации заселенного клетками реципиента биоимпланта трахеи, были в состоянии дышать без искусственной вентиляции легких, и имплантаты имели структуру напоминающие интактную трахею [17].
Регенеративная медицина является быстро развивающимся полидисциплинарным научным направлением, включающим в себя материаловедение, клеточные культуры, терапевтическое клонирование, стволовые клетки и инжиниринг. Цель этого направления - изготовление функциональных биологических структур, способствующих регенерации и восстановлению органов или создание биологических протезов [3; 11].
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ... | 129
Основные заболевания, требующие восстановления трахеи
Заболевание Частота Смертность
Врожденные доброкачественные трахеомаляции 1:2100 новорожденных Крайне редко. Часто наблюдается дыхательная недостаточность и обструкция дыхательных путей
Врожденный стеноз <1:200000 28%, после операций
Приобретенный стеноз Выраженный стеноз: 4,9 млн/случаев/ год 2-3% после операции
Врожденный трахеопищеводный свищ 1:2000 - 4000 новорожденных Обычно фатальна
Приобретенные неонкологические заболевания 0,5% больных после трахеостомии 10.3%
Онкологические заболевания 4,5% опухолей пищевода 31-63%
Первичные опухоли трахеи 0,1 /100.00 Медиана выживаемости 6 мес.
Первое клиническое применение биоинженерного трансплантата, изготовленного из аутоло-гичных мышечных клеток и фибробластов, заселенных на коллагеновый матрикс, было успешно проведено для восстановления дефектов дыхательных путей. Имплантат размером 2*2 см, был наложен на анастомоз после пневмонэктомии и заселился эпителием дыхательных путей [22]. В 2008 г Macchiarini P. et all. провели первую успешную операцию замены биоимплантом пораженного туберкулезом фрагмента главного бронха с использованием модифицированного метода деиммуниза-ции матрикса трахеи и его заселения мезенхималь-ными стволовыми и эпителиальными клетками реципиента. У пациентки нормализовалась функция дыхания, в течение нескольких месяцев признаков дыхательной недостаточности не отмечалось. При исследовании имплантата были обнаружены признаки его реваскуляризации и эпителизации. Однако в последующем биоимпланат, очевидно, вследствие деградации хрящевых полуколец, потерял каркасность, и сформировалось сужение просвета из-за коллапса трансплантата. Эта ургентная ситуация вынудила авторов прибегнуть к использованию стента для открытия просвета главного бронха. Для поддержания адекватной вентиляции легкого стент в области биоимпланта в течение 5 лет приходилось неоднократно заменять. Несмотря на восторженные высказывания P. Macchiarini о том, что «... благодаря регенеративной медицине, она (пациентка) до сих пор имеет оба легких и превосходное качество жизни» этот случай трансплантации вряд ли можно признать удачным. Вполне очевидно, что через несколько месяцев биоимплант подвергся трахеомаляции и потерял свои каркасные свойства, заместившись соединительной тканью реципиента [32].
Группа P. Macchiarini провела еще 14 трансплантаций трахеи, однако оценить их эффективность и отдаленные результаты не представляется возможным, поскольку операции выполнялись вне рамок контролируемых клинических исследований. Использование донорской трупной трахеи имеет ряд недостатков. В частности, на приготовление аллотрансплантата, согласно рассматриваемой авторами методике, требуется 6 недель, что ограничивает возможность применения данной технологии у пациентов с декомпенсированным стенозом трахеи/бронхов, нуждающихся в незамедлительном хирургическом вмешательстве, например, у онкологических больных. Этот подход ограничивается дефицитом донорских органов, что может значительно задержать изготовление биологических скаффолдов и увеличить для пациентов время ожидания. Кроме того, процесс децеллюляризации мо-
жет вызывать серьезные структурные изменения поверхности донорской трахеи, влияя, таким образом, на биомеханичесие характеристики биотрансплантата [10]. Кроме того, возникают сложности в подборе адекватного по размеру и качеству донорского материала, а также в контроле за отсутствием контаминации трансплантата микроорганизмами. Очевидно, в связи с этими обстоятельствами Р. МассЫайш отказался от использования трупного материала, и для реконструкции трахеи и стал применять синтетические протезы.
Альтернативным подходом для адаптации биоимпланта является метод, предложенный Бе1аеге Р. [9], заключающийся в дополнительном этапе префабрикации донорской трахеи в течение 9 месяцев при подкожной имплантации.
Этот подход достаточно трудоемок и требует длительного времени, а также проведения иммуно-супрессивной терапии, что неоптимально для онкологических больных. Кроме того, после префабрикации происходит разрушение мембранозной части донорской трахеи, что снижает качество имплантата и для поддержания его каркасности требует применения стентов.
Технологии тканевой инженерии могут использовать для создания скаффолдов биодегради-руемые синтетические полимеры, такие как поли-гликолевые кислоты, полилактидные кислоты, кислоты, связанные с коллагеновым матриксом (композитный скаффолд) или производные натуральных материалов, таких как альгинат и коллаген. За последние два десятилетия было предпринято множество попыток конструирования синтетических трахей, которые могут быть использованы при различных патологических состояниях, но они встретились с серьезными трудностями [13; 21].В опытах на животных использовались также им-плантаты, заселенные эпителиальными клетками слизистой носа реципиента, но, к сожалению, эти конструкции быстро коллабировали [18; 19].
Группа исследователей из Каролинского института (Швеция) описала получение индивидуального трахеобронхиального трансплантата на основе синтетического нанокомпозитного полимера [15]. Этот скаффолд вначале был заселен аутологичны-ми мононуклеарными клетками костного мозга и затем, перед имплантацией, инкубировался в биореакторе в течение 36 часов. Для получения скаффолдов трахеи используют технологии прототипи-рования, которые дают возможность изготовления трехмерных форм непосредственно на основе компьютерной 3Б-модели. Такие структуры могут быть разработаны в точном соответствии с размерами заменяемого участка трахеи пациента [20]. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
#
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ...
в области аллотрансплантации, идеальный имплан-тат трахеи до настоящего времени не создан.
Перспективные
биосовместимые материалы
для создания трансплантатов трахеи
В настоящее время ведется интенсивный поиск новых полимеров медицинского назначения, предназначенных для замещения дефектов органов и тканей и способных длительное время контактировать с внутренней средой организма. Предлагаемые материалы не должны вызывать аллергических и воспалительных реакций, обладать свойствами, близкими к таковым нативных тканей и характеризоваться механической прочностью, а также соответствовать требованиям клеточной и тканевой инженерии, т.е. обладать необходимыми свойствами для заселения клетками потенциального реципиента.
Полимерные материалы широко используются в медицине, в том числе для замещения дефектов органов тканей. Полимеры по своему происхождению подразделяются на природные и синтетические и могут быть биодеградируемыми или биологически стабильными.
Биологически стабильные полимеры
К числу биостабильных полимеров относятся полиэтилен, полипропилен, полиэтилентерефта-лат, политетрафторэтилен, полиметилметакрилаты, нейлон и др. полимеры этого типа не гидролизуют-ся в жидких средах, не разрушаются под воздействием клеток, ферментов крови и тканей и предназначены для изготовления имплантатов длительного функционирования [8].
Биодеградируемые полимеры
В медицинской практике широко применяются резорбируемые синтетические материалы. Стоимость синтетических материалов, как правило, ниже полимеров природного происхождения, из них легко формировать трехмерные структуры. В частности, для создания биоимплантов трахеи могут быть использованы полилактид и его сополимеры. Полилактид относится к семейству алифатических полиэфиров, представленных в основном а-гидроксикислотами, а также полигликолидом, по-ли-е-капролактоном. Эти полимеры способны к биодеградации. Полилактид отличается высокой прочностью и большим модулем упругости.
В современной медицине используют также природные полисахариды, такие как хитозан, получаемый гидролизом хитина, и альгинат, которые по
Литература
своим морфологическим характеристикам сходны с гликозаминогликанами, находящимися в соединительной ткани в виде комплексов с белками и связаны с ними слабыми и прочными межмолекулярными взаимодействиями. Хитин и его производные самостоятельно, а также в сочетании с другими природными материалами (желатином, гепарином, альгинатом) используют достаточно широко. Среди полисахаридов особое внимание привлекает хитозан, выделенный из панцирей ракообразных. Хитозан - полисахарид естественного происхождения, является одним из наиболее привлекательных материалов благодаря своему естественному происхождению, ферментативной резорбции, антибактериальной активности и тем, что хорошо поддается обработке [29]. Хитозан не токсичен, его ЬБ50 составляет 16 г/кг для крыс, что эквивалентно токсичности сахарозы [6; 28]. Хитозан и его производные обладают антимикробными, антибактериальными и антигрибковыми свойствами, способностью к биодеградации и биосовместимостью, имея, тем самым, огромный билогический потенциал для применения в медицине, в клеточной и тканевой инженерии в качестве матриксов для выращивания клеток [27].
Заключение
Таким образом, существует большое количество материалов и технологий, направленных на создание биосовместимых имплантатов трахеи, однако ни один из них не внедрен в клиническую практику, а единичные пилотные испытания не позволяют оценить их качество. Учитывая высокую социальную значимость данного направления и отсутствие методов замещения дефектов трахеи, возникающих вследствие хирургических операций по поводу онкологических заболеваний, травм и стенозов различного генеза, возникает острая необходимость в конвергенции исследований, включающих разные дисциплины для создания новых поколений усовершенствованных биоматериалов медицинского назначения. Успехи в микро и нано-инженерии делают возможным создание структур, мимикрирующих под натуральные ткани и позволяющих создавать имплантаты с различными каркасными и конфигуративными свойствами.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (ГК 14.512.11.0103)
1.
2.
3.
4.
5.
6. 7.
Alberti C. Tissue engineering technologies: just a quick note about transplantation of bioengineered donor trachea and augmentation cystoplasty by de novo engineered bladder tissue // G. Chir. - 2009. - 30. - P. 514-9.
Allman A.J., McPherson T.B., Badylak S.F. et al. Xenogeneic extracellular matrix grafts elicit a Th2-restricted immune response // Transplantation. - 2001. - 71. - P. 1631-40.
Atala A. Tissue engineering for the replacement of organ function in the genitourinary system // Am. J. Transplant. - 2004. - 4. - P. 58-73.
Belsey R. Resection and reconstruction of the intrathoracic trachea // Br. J. Surg. - 1950. - 38. - P. 200-5. BirchallM., Macchiarini P. Airway transplantation: a debate worth having? // Transplantation. - 2008. - 85. - P. 1075-80.
Chandy, T.; Sharma, C.P. Chitosan as a biomaterial // Artif. Cells Nanomedicine Biotechnol. - 1990. - 18. -P. 1-24.
Conconi M.T., De Coppi P., Di Liddo R. et al. Tracheal matrices, obtained by a detergent-enzymatic method, support in vitro the adhesion of chondrocytes and tracheal epithelial cells // Transpl. Int. - 2005. -18. - P. 727-734.
Cosson M., Debodinance P., Boukerrou M. et al. Mechanical properties of synthetic implants used in the re-
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ...
pair of prolapse and urinary incontinence in women: which is the ideal material? // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. - 2003. - 14. - P. 169-78.
Delaere P. Tracheal transplantation // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2012. - 18(4). - P. 313-20. Del Gaudio C., Baiguera S., Ajalloueian F. et al. Are synthetic scaffolds suitable for the development of clinical tissue-engineered tubular organs? // J Biomed. Mater. Res. A. - 2013. - V.102. - P. 2427-47. Furth M.E., Atala A. Producing organs in the laboratory. A composite tissue-engineered trachea using sheep nasal chondrocytes and epithelial cells // Curr. Urol. Rep. - 2008. - 9. - P. 433-6. Grillo H.C. Tracheal replacement: a critical review // Ann. Thorac. Surg. - 2002. - 73. - P. 1995-2004. GrilloH.C. Tracheal replacement // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003. - 125. - P. 975-6. Heberhold C., Franz B., Breipohl W. Chemisch-konservierte menschliche trachea als prothesenmaterial zur decking trachealer defekte // Laryng Rhinol. - 1980. - 59. - P. 453. 15. Jungebluth P., Alici E., Baiguera S. et al. Tracheobronchial transplantation with a stemcell-seeded bioartifi-cial nanocomposite: a proof-of-concept study // Lancet. - 2011. - 378. - P. 1997-2004. Kelley T.F., Sutton F.M., Wallace V.P., Wong B.J. Chondrocyte repopulation of allograft cartilage: a preliminary investigation and strategy for developing cartilage matrices for reconstruction // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2002. - 127. - P. 265-70.
Kojima K., Bonassar L.J., Roy A.K. et al. A composite tissue-engineered trachea using sheep nasal chondrocytes and epithelial cells // FASEB J. - 2003. - 17. - P. 823-8.
Kojima K., Ignotz R.A., Kushibiki T. et al. Tissue-engineered trachea from sheep marrow stromal cells with TGF-B2 released from biodegradable microspheres in a nude rat recipient // J Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004. - 128. - P. 147-53.
Kojima K., Vacanti C.A. Generation of a tissue-engineered tracheal equivalent // Biotechnol. Appl. Bio-chem. - 2004. - 39. - P. 257-62.
Landers R., Pfister A., Hubner U. et al. Fabrication of soft tissue engineering scaffoldsby means of rapid prototyping techniques // J Mater. Sci. - 2002. - 37. - P. 3107-16.
Macchiarini P., Jungebluth P., Go T. et al. Clinical transplantation of a tissue-engineered airway // Lancet. -2008. - 372. - P. 2023-30.
Macchiarini P., Walles Th., Biancosino Ch. andMertshingH. Firsthuman transplantation of a bioengineered airway tissue // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2004. - 128. - P. 638-41.
Marzaro M., Conconi M.T., Perin L. et al. Autologous satellite cell seeding improves in vivo biocompatibil-ity of homologous muscle acellular matrix implants // Int. J Mol. Med. - 2002. - 10. - P. 177-82. Meezan E., Hjelle J.T., Brendel K. A. Simple, versatile, non disruptive method for the isolation of morphologically and chemically pure basement membranes from several tissues // Life Sci. - 1975. - 17. - P. 172132.
25. Mooney D.J., Mikos A.G. Growing new organs // Sci. Am. - 1999. - 280. - P. 60-5.
26. Nelson D.J., McMenamin C., Mc William A.S. et al. Development of the airway intraepithelial dendritic cell network in rat from class II major histocompatibility(Ia)-negative precursors: differential regulation of Ia expression at different levels of the respiratory tract // J Exp. Med. - 1994. - 179. - P. 203-12. Park B.K., Kim M.M. Applications of Chitin and Its Derivatives in Biological Medicine // Int. J Mol. Sci. -2010. - 11. - P. 5152-64.
Raftery R., O'Brien F.J., Cryan S-A. Chitosan for Gene Delivery and Orthopedic Tissue // Engineering Applications Molecules. - 2013. - 18. - P. 5611-47.
Rinaudo M. Chitin and chitosan: properties and applications // Prog. Polym. Sci. - 2006. - 31. - P. 603-32. Tan Q., Steiner R., Hoerstrup S.P., Weder W. Tissue-engineered trachea: History, problems and the future // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. - 30. - P. 782-6.
Tanaka H., Maeda K., Okita Y. Transplantation of the cryopreserved tracheal allograft in growing rabbits // J. Ped. Surg. - 2003. - 38. - P. 1707-11.
Vogel G. Trachea transplants test the limits // Science. - 2013. - 340. - P. 266-8.
Zhang Y. Bladder reconstruction by tissue engineering with or without cells? // J. Urol. - 2008. - 180. - P. 10-1.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ
MHC
- главный комплекс гистосовместимости
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
131
