CC BY
17
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.613-003.7:612.67
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
А.Н. Россоловский1, П.В. Глыбочко2, Б.И. Блюмберг, О.Л. Березинец3
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского,
Первый московский государственный университет им. И.М. Сеченова, Областной кардиохирургический центр, г. Саратов
Проанализированы результаты операций у 110 больных мочекаменной болезнью. Пациентам определяли содержание молекулярных медиаторов нефрофиброза в моче и степень нарушения почечной функции. Наиболее информативными неинвазивными маркерами тубулоинтерстициального фиброза оказались экскретирующиеся с мочой Р2-МГ, МСР-1 и IGF-1. Возможно, снижение функциональной способности почек у больных старшей возрастной группы обусловлено как тубулоинтерстициальными изменениями на фоне не-фролитиаза, так и инволюционным изменением интерстиция и клу-бочковых капилляров.
Ключевые слова: мочекаменная болезнь, маркеры нефрофиброза, почечная функция, тубулоинтерстициальные изменения Keywords: urolithiasis, mediators of nephrophibrosis, renal function, tub-ulointerstitial changes
Процесс физиологического старения человека, сопровождающийся прогрессирующим нарушением структуры и функции многих органов и систем организма, в том числе почек,
связан с повреждающим воздействием различных факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Считается, что после 40 лет в течение каждого последующего десятилетия
1 Россоловский Антон Николаевич, канд. мед. наук, доцент кафедры урологии, Саратовский медицинский университет. Тел.: 8-903-328-92-58. E-mail: rossol@list.ru.
2
Глыбочко Петр Витальевич, член-корр. РАМН, д-р мед. наук, профессор, ректор Первого московского государственного университета им. И.М. Сеченова. Тел.: 8 (499) 248-05-53. E-mail: rektorat@mma.ru.
3 Березинец Оксана Леонидовна, канд. мед. наук, врач-кардиолог, Областной кардиохирургический центр, г. Саратов. Тел.: 8-917-029-15-72. E-mail: oksy.b@mail.ru.
клубочковая фильтрация снижается примерно на 7% [11].
В то же время частота стойкого ухудшения функции почек, требующего дорогостоящих методов лечения, в частности заместительной почечной терапии, продолжает непрерывно возрастать [8]. По данным крупных международных регистров — NHANES (National Health and Nutrition examination Survey), хроническая болезнь почек встречается особенно часто именно у лиц старшей возрастной группы [15]. Согласно современным представлениям, старение почки характеризуется потерей почечной массы, артериальным склерозом, гиалинозом артериол, увеличением числа склеротических клубочков, потерей канальцев и интерстициальным фиброзом [23].
Одной из самых распространенных форм хронической прогрессирующей нефропатии у людей пожилого и старческого возраста, наряду с ате-росклеротическим поражением и диабетической нефропатией, является хронический пиелонефрит, фоном для которого нередко служит обструкция мочевых путей нефролитом [1].
Существовавшее в литературе на протяжении многих лет мнение о том, что возрастные изменения в почках имеют прежде всего сосудистый ге-нез, в настоящее время не находит убедительного подтверждения [11]. Согласно современным представлениям, патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности является накопление экстрацеллюлярного матрик-са и атрофия канальцев с формированием тубу-лоинтерстициального фиброза. Кроме того, сделан важный вывод, что тубулоинтерстициальные изменения коррелируют со снижением почечной функции более тесно, чем степень повреждения клубочков [3].
В то же время в процессе старения, даже при отсутствии артериальной гипертензии и атеросклероза, возникают и прогрессируют склеротические изменения внутрипочечных сосудов разного калибра, оказывая существенное влияние на инволюционные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации [11].
Для оценки степени выраженности и прогрес-сирования почечного повреждения в настоящее время предложено большое число прямых и непрямых маркеров [6]. При этом традиционные маркеры почечной недостаточности, такие как
экскреция белка с мочой, уровень сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации, определяемая по клиренсу креатинина, недостаточно точны, в том числе у больных старшей возрастной группы с хронической болезнью почек [13].
Даже при нормальном уровне сывороточного креатинина возможны значительные колебания скорости клубочковой фильтрации, особенно у пожилых. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и клиренс креатинина. При этом его сывороточный уровень остается прежним, но это не означает неизменную функцию почки. Таким образом, повышенный уровень креатинина сыворотки не является чувствительным показателем сниженной скорости клубочковой фильтрации. Только у 60% больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации уровень креатинина сыворотки повышен [22]. Измерение концентрации креатинина не всегда отражает объем и степень повреждения: этот показатель отстает по времени от момента повреждающего воздействия [19] и не позволяет дифференцировать острое почечное повреждение от хронической почечной болезни [14].
Альтернативные методы определения почечных функций в настоящее время не получили широкого распространения, в связи с чем в клинических условиях рекомендуются к использованию два наиболее близких к истинным значениям уравнения для оценки скорости клубочковой фильтрации — Cockroft—Gault и формула, полученная в исследовании Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD). Проба Реберга— Тареева не имеет преимуществ в сравнении с расчетом по формулам [2].
Поскольку основное значение в формировании нефрофиброза принадлежит повышенной продукции ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста [5,7], изучение данных показателей у больных мочекаменной болезнью пожилого и старческого возраста может представлять интерес для практической медицины.
Одним из надежных индикаторов тубулоинтер-стициального повреждения в настоящее время является р2-микроглобулин (р2-МГ) [21]. В сравнительном исследовании, оценивающем прогностические возможности некоторых маркеров в диагностике повреждения клеток проксимальных почечных канальцев, уровень р2-микро-глобулина оказался более значимым по срав-
нению с другими маркерами почечного повреждения [18].
В настоящее время предложен ряд новых перспективных биомаркеров почечного фиброза. Так, в большинстве исследований, посвященных данной проблеме, доказана роль моноцитарного хемоатрактантного протеина-1 (MCP-1) как активатора моноцитов и натуральных киллеров, стимулятора адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и потенциального маркера степени атрофии канальцев при гидронефрозе [25]. Сохранение высокого уровня МСР-1 в моче на фоне лечения указывает на высокий риск быстрого прогрессирования хронического почечного заболевания [27].
Одним из наиболее значимых профибротичес-ких маркеров, показавшим в исследованиях выраженную корреляцию с площадью интерстици-ального фиброза, является трансформирующий фактор роста р (TGF-p) [9]. Данный цитокин получил свое название благодаря способности стимулировать рост клеток и вызывать их трансформацию in vitro.
Прогресс любого интерстициального процесса в конечном счете ведет к развитию фиброза, который сопровождается изменением концентрации выделяющегося с мочой инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Существуют доказательства взаимодействия между IGF и другими провоспалительными медиаторами и факторами роста в качестве потенциального модулятора каскада клеточных взаимодействий. В многочисленных исследованиях повышение концентрации IGF-1 связывают c угнетением почечной функции, протеинурией и фиброзом [24]. Вместе с тем увеличение продукции IGF-1 может указывать на его репаративные возможности [17].
Таким образом, цель нашего исследования — оценить клиническое значение традиционных маркеров почечной недостаточности и ряда медиаторов клеточного ответа у больных мочекаменной болезнью пожилого возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 110 пациентов с нефролитиазом, находящихся на лечении в клинике уронефрологии клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 60 больных в возрасте старше 60 лет, 2-ю — 50 пациентов с нефролитиазом до 60 лет, 3-ю груп-
пу — сравнения — 30 практически здоровых лиц, средний возраст 47 ± 8,4 года.
Из исследования исключены пациенты с острым пиелонефритом, полной обструкцией мочевых путей с нарушением функции почки и гидронефротичес-кой трансформацией, больные с почечной недостаточностью в острой и терминальной стадии, пациенты с тяжелой сопутствующей патологией и выраженным ожирением.
Всем пациентам в образцах мочи методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов фирмы «Вектор — Бест» (Россия, Новосибирск) на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2010 (США) исследовано содержание МСР-1, TGF-ß, IGF-1, а также ß2-Mr.
Концентрация креатинина в сыворотке крови измерялась с использованием стандартных лабораторных методов. Расчет СКФ проводился с использованием пробы Реберга, уравнения Cockroft-Gault и формулы MDRD.
Статистический анализ проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов StatSoft Statistica 7.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате ретроспективного анализа составлена исходная характеристика больных в группах по ряду параметров (табл. 1).
Из таблицы следует, что у большинства пациентов 1-й группы ранее уже были конкременты в мочевых путях, хотя у многих из них болезнь в течение многих лет протекала бессимптомно. Кроме того, у 80% пациентов 1-й группы и у 50% 2-й отмечена артериальная гипертензия II—III ста-
Таблица 1
Клиническая характеристика больных (М ± m)
Показатель 1-я группа (n = 60) 2-я группа (n = 50) Контроль (n = 30)
Возраст 64,7 ± 4,8 42,5 ± 6,8 47 ± 8,4
Пол, м, % 63,7 57,3 55,2
Анамнез > 5 лет, % 66** 38 —
Коралловидный нефролитиаз, % 33 30 —
Рецидивный нефролитиаз, % 25 34 —
Артериальная гипертензия II—III ст., % 80** 50
Примечание. * — р < 0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения. ** — р < 0,05 между группами.
Таблица 2
Лабораторные маркеры почечной функции и провоспалительные цитокины у больных (М ± m)
Показатель 1-я группа (п = 60) 2-я группа (п = 50) Контроль (п = 30)
сКр, мкмоль/л 101 ± 24,3 93 ± 16,3 87 ± 14,7
МСР-1, пг/мл 637 ± 187* 766,2 ± 76* 303 ± 34
ТОР-Р1, пг/мл 475,3 ± 75 420 ± 58,6 387,6 ± 45
ЮР-1, нг/мл 15,3 ± 3,7* 18,4 ± 3,2* 3,7 ± 5,4
Р2-МГ, мкг/мл 0,51 ± 0,08* 0,44 ± 0,07* 0,2 ± 0,08
Примечание. * — р < 0,05 между пациентами и группой сравнения. ** — р < 0,05 между группами.
дии (р < 0,05). При этом коралловидный нефро-литиаз и рецидивное течение заболевания были в обеих группах примерно у 30% больных. Таким образом, клинически группы в целом были сопоставимы.
При изучении лабораторных маркеров почечной функции и нефрофиброза получены следующие данные (табл. 2).
Средние значения уровня сывороточного кре-атинина у больных в группах были сопоставимы и составили 101 ± 24,3 мкмоль/л в 1-й группе и 93 ± 16,3 мкмоль/л у пациентов 2-й. Данные показатели несколько превышали контрольный уровень, однако различия были статистически не достоверны (р > 0,05).
При оценке скорости клубочковой фильтрации у пациентов использование расчетной формулы СоскгоЙ—Саи11: показало более высокие результаты по сравнению с уравнением МОИО. Значения скорости клубочковой фильтрации, измеренные по формуле СоскгоЙ—СаиИ, практически не различались в группах и не имели достоверного снижения по сравнению с контролем (р > 0,05). В то же время, по данным уравнения МОИО, у больных 1-й группы скорость клубоч-ковой фильтрации была достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы (р < 0,05).
Экскреция с мочой молекулярных биомаркеров нефрофиброза, концентрация МСР-1 и 1СР-1 достоверно превосходили контрольный уровень (р < 0,05) у пациентов обеих групп. При этом уровень ТСР-р практически не превышал нормальные значения у больных (р > 0,05). Кроме того, уровень такого показателя тубулоинтерсти-циального повреждения, как р2-микроглобулин
в группах, также в 2 раза превышал нормальный уровень. Таким образом, подобные изменения свидетельствуют о более высокой активности процесса тубулоинтерстициального фиброза у больных по сравнению с группой контроля.
Корреляционный анализ ряда медиаторов клеточного ответа (МСР-1, 1СР-1), уровня р2-мик-роглобулина и скорости клубочковой фильтрации, измеренной различными методами, не выявил достоверной взаимосвязи (г = 0,3; р > 0,05).
Высокая распространенность стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации и неблагоприятный общий прогноз, свойственный пациентам старшей возрастной группы, определяют необходимость ранней диагностики и, по возможности, предупреждения хронической почечной недостаточности.
Измерение концентраций ряда медиаторов клеточного ответа, в том числе основных маркеров нефрофиброза, наряду с использованием традиционных методов исследования позволяет более детально оценивать существующее почечное повреждение [10].
Уровень сывороточного креатинина — основного маркера почечной дисфункции в клинической практике у пожилых пациентов может сохраняться близким к нормальному, несмотря на снижение почечных функций. Процесс склерозирования нефрона обычно начинается с гиали-ноза клубочковых капилляров, оказывая существенное влияние на инволюционные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации. В проведенном исследовании скорость клубочковой фильтрации, определяемая по формуле СоскгоЙ—СаиН: и пробе Реберга, не имела достоверных различий по сравнению с контролем. Общим недостатком данных методов является их неточность при нормальном или незначительно сниженном значении скорости клу-бочковой фильтрации [4,26]: формула СоскгоЙ— СаиИ была разработана для определения клиренса креатинина, а не для оценки скорости клубоч-ковой фильтрации. Кроме того, проба Реберга в настоящее время не рекомендована для широкого клинического применения, ее использование ограничено особыми клиническими ситуациями [12]. В проведенном исследовании при использовании пробы Реберга получены сопоставимые значения скорости клубочковой фильтрации у пожилых пациентов и лиц контрольной группы.
Единственной формулой, более достоверно отражающей снижение функциональной способности почек у больных старше 60 лет, была формула MDRD (p < 0,05).
При измерении концентрации экскретирую-щихся с мочой основных маркеров нефрофиб-роза наблюдалось значительное повышение их уровня. Полученные результаты свидетельствуют о значительной выраженности тубулоинтерс-тициального фиброза у больных. При этом наибольшей значимостью среди исследуемых маркеров в данной работе обладали такие показатели, как уровень МСР-1, IGF-1 и ß2-Mr (p < 0,05).
Отсутствие высокой концентрации мочевого TGF-ßi при наличии других признаков тубулоин-терстициального фиброза, вероятно, объясняется его наибольшим значением в развитии гломе-рулосклероза [10, 16].
Анализ полученных данных показал, что концентрация IGF-1 не претерпевает существенных изменений в зависимости от клиренса креати-нина и скорости клубочковой фильтрации [20]. В то же время в 1-й группе концентрация IGF-1 оказалась несколько ниже, чем у больных 2-й группы, что может отражать более низкие репа-ративные возможности у пациентов старшего возраста.
Исследование не подтверждает достоверного увеличения активации нефрофиброза у пациентов старшей возрастной группы по сравнению с больными среднего возраста. Вероятно, подобная тенденция обусловлена особенностью течения патологического процесса при мочекаменной болезни, связанной с преимущественным поражением тубулоинтерстициального аппарата. В результате неоднократных рецидивов болезни у пациентов среднего возраста также возникают стойкие и необратимые изменения почечной паренхимы с развитием тубулоинтерстициального фиброза.
ВЫВОДЫ
1. Снижение функциональной способности почек у больных мочекаменной болезнью старшей возрастной группы обусловлено как тубуло-интерстициальными изменениями на фоне не-фролитиаза, так и инволюционным изменением интерстиция и клубочковых капилляров.
2. Уровень маркеров нефрофиброза, отражающий степень тубулоинтерстициальных из-
менений, у больных старшей возрастной группы и пациентов среднего возраста сопоставим (p > 0,05).
3. Расчетной формулой, позволяющей с большей степенью достоверности определять скорость клубочковой фильтрации при мочекаменной болезни, является уравнение MDRD.
4. Наиболее информативными маркерами для оценки тубулоинтерстициальных изменений при мочекаменной болезни являются МСР-1, IGF-1 и ß2-микроглобулин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. Хроническая болезнь почек у пожилых: особенности диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 12. С. 111-117.
2. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер. архив. 2007. № 6. С. 5-10.
3. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирова-ния тубулоинтерстиция и возможности нефропротек-ции при гломерулонефрите // Вестник Российской АМН. 2005. № 1. С. 3-8.
4. Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 4. С. 83-90.
5. Пекарева Н.А., Чупрова А.В., Лоскутова С.А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 3. С. 23-27.
6. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. и др. Острое повреждение почек — новое понятие в нефрологии // 2009. № 1. С. 11-15.
7. Томилина Н.А., Багдасарян А.Р. Механизмы не-фросклероза и фармакологическая ингибиция внутри-почечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 3. С. 226-234.
8. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. арх. 2005. Т. 77. № 6. С. 87-92.
9. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 1. С. 26-35.
10. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотак-сического протеина-1 и трансформирующего фактора роста ß1 у больных хроническим гломерулонефритом как метод оценки процессов фиброгенеза в почке // Клиническая нефрология. 2010. № 3. С. 51-55.
11. Чиж С. Нефрология в терапевтической практике. М.: Медицина. 1998. 365 с.
12. Шилов Е.Н., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек // Тер. архив. 2007. № 6. С. 75-78.
13. Aucella F., Guida C.C., Lauriola V., Vergura M. How to assess renal function in the geriatric population // J. Nephrol. 2010. Vol. 23. Suppl. 15. P. 46-54.
14. Bonventre J.V., Weinberg J.M. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure // J. Amer. Soc. Nephrol. 2003. № 14. P. 2199-2210.
15. Coresh J., Astor B.C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Amer. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 41. № 1. P. 1-12.
16. De Muro P., Faedda R., Fresu P., Masala A., Cigni A. Urinary transforming growth factor-beta 1 in various types of nephropathy // Pharmacol Res. 2004. Vol. 49. №3. P. 293-298.
17. Hammerman M.R. The growth hormone—insulin-like growth factor axis in kidney re-revisited // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14. P. 1853-1860.
18. Hofstra J.M., Deegens J.K.J., Willems H.L. et al. Beta-2-microglobulin is superior to N-acetyl-beta-glucosamini-dase in predicting prognosis in idiopathic membranous ne-phropathy // Nephrology Dialysis Transplantation. 2008. Vol. 23. № 8. P. 2546-2551.
19. Lameire N., Hoste E. Reflections on the definition, classification, and diagnostic evaluation of acute renal failure // Curr. Opin. Crit. Care. 2004. № 10. P. 468-75.
20. Lepenies J., Wu Z., Stewart P.M. et al. IGF-1, IGFBP-3 and ALS in adult patients with chronic kidney disease // Growth Horm. IGF Res. 2010. Vol. 20. № 2. P. 93-100.
21. Masuda T., Akimoto T., Ando Y. et al. Changes in the urinary excretion of beta2-microglobulin and N-acetyl-beta-D-glucosaminidase during treatment for lupus nephritis // Intern Med. 2008. Vol. 47. № 4. P. 287-90.
22. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease // Amer. J. Kidney Dis. 2007. Vol. 49. Suppl. 2. P. 1-180.
23. Pannarale G., Carbone R., Del Mastro G. et al. The aging kidney: structural changes // J. Nephrol. 2010. Vol. 23. Suppl. 15. P. 37-40.
24. Rabkin R., Schaefer F. New concepts: growth hormone, insulin-like growth factor-I and the kidney // Growth Horm. IGF Res. 2004. V. 14. № 4. P. 270-6.
25. Stephan M., Conrad S., Eggert T. et al. Urinary concentration and tissue messenger mRNA expression of mono-cyte chemoattractant protein —1, as an indicator of the degree of hydronephrotic atrophy // J. Urol. 2002. Vol. 167. P. 1497-1502.
26. Stevens A.L., Coresh J., Greene T., Levey A.S. et al Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 2473-83.
27.Tam F.W.K., Sanders J.-S., George A. et al. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 is a marker of active renal vasculitis // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. P. 2761-2768.
Поступила 10.10.2011
