CC BY
62
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Современные аспекты применения препаратов сульфонилмочевины в управлении сахарным диабетом типа 2
Т.Ю. Демидова
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
В статье рассматривается многофакторная стратегия управления сахарным диабетом типа 2 (СД 2), роль и место препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) в современных алгоритмах и национальных рекомендациях по гипогликемической терапии заболевания. Крупные мета-анализы последних лет подтверждают значимость ПСМ на различных
этапах интенсификации лечения СД 2. Установлена высокая эффективность и безопасность применения ПСМ в комбинации с метформином, тройной комбинации с метформином и ингибиторами ДПП-4, инсулинотерапией и, индивидуально, может обеспечивать дополнительные преимущества сахаро-снижающей терапии.
Ключевые слова:
сахарный диабет, препараты сульфонилмочевины, метформин, ингибиторы ДПП-4, инсулинотерапия, сахароснижающая терапия
Ф
Modern aspects of sulfonylurea using in management of diabetes mellitus type 2
T.Yu. Demidova Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The article deals with the multi-factorial strategy of type 2 diabetes mellitus (DM) management and discussed the role of the sulfonilureas drugs as the modern methods of hypoglycemic therapy of the disease and focused on their place in the national recommendations. Large-scale analysis of the recent years has confirmed the importance of sulfonilureas
drugs on the different stages of intensification of the type 2 DM therapy. Sulfonilureas drugs has proven its efficasy and safety in combination with metformin, triple combination with metformin and DPP-4 inhibitors, insulin therapy and can also individually provide additional advantages of the glucose-reduction therapy.
Key words:
diabetes mellitus,
sulfonilureas
drugs,
metformin,
DPP-4 inhibitors,
insulin therapy,
glucose-
reduction
therapy
endocrinología 2 2Ui3.inaa 53 W 21.U2.2U13 13:30:31
$
Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание, имеющее огромную медико-социальную значимость, распространенность которого неуклонно растет в геометрической прогрессии. Управление этим заболеванием требует непрерывного междисциплинарного многофакторного подхода, который подразумевает коррекцию не только уровня глюкозы крови с целью предотвращения острых и хронических последствий. Учитывая многочисленность сердечно-сосудистых факторов риска, имеющихся при СД, и их взаимодействия, важно помнить, что интенсивные вмешательства, направленные на контроль всех сердечнососудистых факторов риска, позволяют добиться наилучших результатов в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, а также более чем в 2 раза уменьшить сердечно-сосудистые осложнения. В связи с этим не менее важны мониторинг и модификация сердечно-сосудистых факторов риска, проведение непрерывного обучения пациентов с диабетом, постоянный самоконтроль заболевания, своевременное лечение осложнений и других сопутствующих заболеваний. Множество научных клинических данных подтверждает эффективность совокупности этих мер в улучшении отдаленных исходов заболевания, именно комплексный подход к заболеванию может позволить клинически значимо снизить риски микро- и макросо-судистых осложнений, смертность у больных СД 2.
Следует подчеркнуть, что стандарты многофакторного подхода к управлению СД 2 по-прежнему ставят задачу достижения целевых значений многих параметров, таких как НВА1с, АД, ХС ЛПНП в плане первичной профилактики сосудистых осложнений и развития патологии на уровне органов-мишеней. Констатируется необходимость интенсивной, чаще всего комбинированной медикаментозной терапии артериальной гипертонии, дислипидемий и углеводных нарушений. Вновь возрастает интерес к здоровому образу жизни и его роли в управлении метаболическими нарушениями и массой тела, которые особенно актуальны при СД 2. Понимая сложности выполнения рекомендаций по образу жизни и важность быстрого достижения качественного гликемического контроля как наиболее эффективного метода профилактики микро- и макро-сосудистых осложнений, подчеркивается важность ранней гипогликемизирующей терапии, уже в дебюте СД. В то же время все международные экспертные организации отказались от необходимости назначения аспирина больным СД 2 при отсутствии клинически подтвержденного атеросклероза.
Особый интерес сегодняшнего дня, несомненно, представляет стратегия гипогликемизирующей терапии СД как в дебюте заболевания, так и на его отдаленных сроках, которая претерпевает достаточно стремительные и серьезные изменения. С одной стороны, гетерогенность клинической картины и этиопатогенетической природы СД 2 предопределяет невозможность получе-
ния высокоэффективных результатов на фоне выбора одного приоритетного класса гипогликемизирующих средств. Большинство пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) не способно воздействовать на все звенья патогенеза СД 2, а значит, для достижения и поддержания целевой компенсации приходится назначать комбинированную терапию, выбирая препараты си-нергинного действия. Более того, известно, что эффективность монотерапии ПСП сохраняется непродолжительное время и в течение ближайших нескольких лет регистрируется ухудшение гликемического контроля. В исследовании UKPDS (UKProspective Diabetes Study) было показано, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне монотерапии ПСП сохранялся уровень HbAlc менее 7%. Программа ADOPT, завершившаяся в 2005 г, подтвердила эту закономерность, в то же время продемонстрировав существенные различию между ПСП по длительности поддержания уровней НЬА1с <7%. Так, целевые значения НЬА1с на фоне глибенкламида сохранялись в течение 33 мес, на фоне метформина - в течение 45 мес, а на фоне роси-глитазона - в течение 57 мес. Кроме того, были установлены различия в скорости ускользания гипогликемизирующей эффективности в соответствии с уровнем НЬА1с: в группе лечения глибенкламидом эта величина составила 0,24% в год, в группе метформина - 0,14% в год, а на фоне розиглитазона - 0,07% в год. Другой особенностью СД 2 является длительный доклинический бессимптомный период гипергликемии, продолжительность которого в среднем составляет от 3 до 7 лет, что способствует развитию микрососудистых и сердечно-сосудистый осложнений, диагностируемых уже в дебюте. Неудовлетворительный гликемический контроль формирует плохую метаболическую память в течение первых лет болезни, что вновь диктует необходимость применения комбинированного лечения и инсулинотерапии в более ранние сроки. Однако интенсификация противодиабетической терапии может сопровождаться увеличением риска гипогликемических состояний и прибавкой веса. Так, в ходе исследования AKORD интенсивная стратегия лечения сопровождалась в 3 раза более частыми эпизодами гипогликемий, а в исследовании VADT гипогликемии не только выявлялись в 2 раза чаще, но и ассоциировались с повышением сердечно-сосудистых событий и даже летальности, особенно у пожилых людей после тяжелой гипогликемии. Интенсивное лечение в этих исследованиях сопровождалось также увеличением веса: в среднем на 10 кг у 28% пациентов за время участия в исследовании AKORD и на 8,2 кг в исследовании VADT. Нарастание веса, как известно, особенно неблагоприятно при СД 2 и связано с ухудшением гликемического контроля, повышением артериального давления, дислипидемией, нарастанием сердечно-сосудистой патологии. Все эти эффекты необходимо учитывать при выборе не только класса ПСП, но и конкретного представителя, понимая, что их свойства могут существенно отличаться.
76
С другой стороны, в последние годы расширилась линейка гипогликемизирующих противодиабетиче-ских препаратов за счет специально разработанного инновационного класса - глиптинов, влияющих на семейство инкретиновых гормонов, обладающих уникальным механизмом действия и клиническими эффектами. Состоялось внедрение инкретино-вых препаратов во все международные алгоритмы по управлению СД 2, которые рекомендуют их применять преимущественно в комбинированной терапии, на 2-3 этапах интенсификации лечения. Однако российские стандарты помощи больным СД 2 2011 г. уже предусматривают инкретиновые препараты в качестве монотерапии, начиная с дебюта, и отмечают рациональность их назначения на последующих этапах интенсификации терапии.
Все вышеуказанное модифицирует привычную парадигму лечения СД 2, изменяя ключевые акценты, нацеливая на приоритетное применение таких ПСП, которые были бы высокоэффективны в отношении углеводных нарушений, без риска развития гипогли-кемических состояний, увеличения веса и негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, в основу современной медикаментозной терапии СД 2 положен принцип пациент-ориентированности как в отношении целей, так и в отношении средств. На смену попыткам унифицировать подход к терапии приходит необходимость индивидуализации лечения с учетом клинических особенностей и потребностей больного. Рациональный выбор противодиабетиче-ской терапии становится еще более сложной и комплексной задачей, поскольку он должен учитывать индивидуальные потребностей лечения, результаты долгосрочных наблюдений доказательной медицины как с позиции твердых конечных исходов, так и опираясь на динамику суррогатных параметров-маркеров формирования отдаленных осложнений. На сегодняшний день особое внимание уделяется достижению незамедлительной целевой компенсации СД, предупреждению гипогликемиических реакций и прибавки массы тела, возможности снизить скорость потери секреторной функции р-клеток и улучшению сердечнососудистого прогноза. Патофизиологический подход предполагает коррекцию ключевых дефектов заболевания на уровне островкого аппарата и чувствительности периферических тканей, печени к действию инсулина. С этих позиций меняется роль и место ПСП и инсулинотерапии, предлагаются новые варианты их комбинированного применения в различных когортах больных. Так, препараты класса сульфонилмочевины (ПСМ), широко применяемые у подавляющего большинства больных в течение многих десятилетий, при любой длительности и тяжести СД, занимавших лидирующие позиции в алгоритмах терапии сегодняшнего дня конкурируют с инкретиновыми препаратами. Этот мощный традиционный класс ПСП все чаще не рекомендуют использовать без особой необходимости
в дебюте СД 2, подчеркивая мощный гипогликемизи-рующий эффект, ассоциированный с вариабельностью гликемического профиля и риском гипогликемий, однако подчеркивается большая значимость в рамках комбинированной терапии на любых сроках болезни. Непременным компонентом управления СД 2 остается метформин, приоритетно рекомендованный для стартовой терапии, и далее на всех этапах интенсификации лечения вплоть до инсулинотерапии. Действительно, метформин обладает высокой противодиабетической эффективностью, положительным влиянием на вес и липидный обмен, сердечно-сосудистые исходы и онкологические процессы, характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью.
Наиболее интересным и дискутируемым остается вопрос выбора комбинированной терапии ПСП и их сочетание с инсулином. Какие медикаментозные средства рационально комбинировать, есть ли глобальные преимущества у глиптинов по сравнению с ПСМ, можно ли добиться долгосрочной эффективности и, особенно, улучшить клинические исходы? Насколько обосновано удорожание лечения и стремительное вымещение проверенных десятилетиями гипогликемизирующих агентов?
Хорошо известно, что класс ПСМ один из наиболее представительных, он насчитывает множество препаратов, которые имеют разное химическое строение, молекулярную форму, а значит, отличаются по своим фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам. Однако основной сахароснижающий эффект препаратов СМ осуществляется посредством стимуляции секреции инсулярного аппарата поджелудочной железы. Обсуждаются внепанкреатические эффекты ПСМ, не зависимые от стимуляции секреции инсулина, хотя их молекулярные механизмы пока мало изучены. Инсули-ноподобные эффекты и повышение чувствительности к инсулину на фоне ПСМ были продемонстрированы во многих исследованиях, однако некоторые исследования подтвердили, что в основном глимепирид обладает наиболее выраженным инсулиноподобным действием на уровне периферических тканей.
Несмотря на то что ПСМ являются самым старым классом медикаментозных средств, применяемых для лечения СД, интересно, что по-прежнему дискутабель-ной остается степень их влияния на уровень HbAlc. В Консенсусном документе Американской диабетической ассоциации (АДА) 2009 г. приводятся данные результатов одного крупного исследования, где потенциал ПСМ по снижению уровня HbAlc оценивался в 1,5%, а в версии 2012 г. - в 1,5-2%. Недавний систематический обзор 6 исследований оценил возможности ПСМ по снижению уровня HbAlc ближе к 1%. Сделана новая попытка оценить влияние ПСМ на уровень HbA1c в монотерапии и в комбинации с другими гипогликемически-ми препаратами, анализируя три базы данных: Medline, Embase и Cochrane Library of Registered Controlled Trials. Был проведен поиск рандомизированных контролируе-
Ф
77
Исследование ID
НЬА1с %
Различия (95% ДИ) Вес
$
1 Глипизид (2 исследования) i 1 16.42
(I-squared = 94,9%, р = 0,000) ~ !-----— 1 1 ^— -u.zi (-z.au, ¿At)
Толбутамин (1 исследование) Промежуточная сумма — —— 1 1 1 1 -1.Э0 (-3.79, -0.01) 3.07
(I-squared=0,0%, р = 0,000) 1 1
Глибенкламид (3 исследования) Промежуточная сумма (I-squared=74,0%, р = 0,021) 1 I 1 I -1.24 (-1.97, -0.51) 28.14
Глимепирид (2 исследования, 5 контрольных групп) Промежуточная сумма (I-squared=0,0%, р = 0,807) 1 1 О 1 -1.79 (-2.01,-1.57) 52.38
Суммарно (I-squared=76,1%, р = 0,000) <Ь> 1 -1.42 (-1.80,-1.04) 100.00
Примечание: Вес получен из анализа случайных эффектов 1 ' I
-3.8
Уровень HbA1c на фоне сульфонилурии
Уровень HbA1c
на фоне группы сравнения
Рис. 1. Назначение монотерапии ПСМ для контроля гликемии при диабете: сравнение с группой плацебо
мых исследований продолжительностью не менее 12 нед, в которых пациенты получали фиксированную дозу ПСМ в виде монотерапии или в комбинации с другим гипо-гликемическим препаратам, или сравнивали различные дозы ПСМ. Результаты влияния на уровень НЬА1с были объединены в метаанализ со случайными уровнями факторов. Различные виды ПСМ изучались при анализе подгрупп. В данный метаанализ были включены 32 исследования, причем в 8 исследованиях ПСМ применялись как монопрепараты, а в 4 они добавлялись к другому ПСП. В исследованиях, где применялась монотерапия ПСМ, уровень НЬА1с был ниже, в среднем на 1,42% (95% доверительный интервал [ДИ] 1,04-1,80), чем при приеме плацебо (см. рис. 1). В исследованиях, которые оценивали ПСМ в сочетании с другими ПСП, уровень НЬА1с был ниже, в среднем на 1,62%, (ДИ 1,0-2,24%), чем при применении только исходного лечения. В 17 исследованиях, где пациенты получали ПСМ в комбинации с инсулином, уровень НЬА1с был в среднем ниже на 0,46% (ДИ 0,24-0,69%), чем при применении инсулина плюс плацебо. Средняя доза инсулина в группе, получавшей ПСМ, была на 30% ниже, чем в группе сравнения. В исследованиях, сравнивавших 4 дозировки, не было установлено доказательств того, что высокие дозы ПСМ
снижают уровень HbAlc больше, чем низкие их дозы (среднее различие 0,05%, ДИ - 0,17-0,26). Таким образом, A.J. Farmer, R.J. Stevens и A. TochLin [9] сделали вывод, что применение ПСМ в монотерапии и при добавлении их к другим ПСП может снижать уровень HbAlc в большей степени, чем указано в предыдущих систематических обзорах. Добавление ПСМ к терапии инсулином приводит к более значимому снижению уровней HbAlc, чем при лечении только инсулином. Кроме того, комбинация ПСМ с инсулином позволяет уменьшить суммарную дозу последнего. В данном метаанализе не было получено свидетельств того, что повышение дозы препаратов СМ увеличивает степень снижения уровня HbAlc, что подтверждает указания, приведенные в действующих рекомендациях по лечению ПСМ.
Целью другого рандомизированного интервенционного исследования стало сравнение эффективности и безопасности дополнительного назначения глимепи-рида или ситаглиптина у пациентов с СД 2, не достигших целевой компенсации заболевания на фоне монотерапии метформином. Продолжительность программы составила 18 нед, она выполнялась в параллельных группах с участием 50 субъектов с СД 2, получавших только метформин. Методом произвольной выборки пациентов
50
40
-50
Ситаглиптин
Глимепирид
I Ситаглиптин
I Глимепирид
Снижение НЬА1С% *10
-6,36
-11,72
Достижение целевых уровней
НЬА1С(%)
12
36
Уровень глюкозы плазмы крови натощак, мг
-15,49
-29,84
Постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови, мг
-34,28
-44,83
Вес тела Л*10
-1,02
4,93
Рис. 2. Назначения глимепирида, либо ситаглиптина пациентам с СД 2, не достигшим целевой компенсации заболевания на фоне монотерапии метформином
с СД рандомизировали в группы, где дополнительно назначали либо ситаглиптин в дозах 50/100 мг, либо глимепирид в дозе 0,5 мг в день. Дозы препаратов корректировали через 4 нед, если к этому времени гликеми-ческий контроль не был достигнут. Через 18 нед в обеих группах (ситаглиптина и глимепирида) наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение уровней НЬА1с на -0,636 и -1,172% соответственно. К тому же в обеих группах наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение уровней глюкозы натощак на -15,49 и -29,84 мг соответственно, а также постпрандиальных уровней на -34,28 и -44,83 мг соответственно. За указанный период частота эпизодов гипогликемии составила 4% в группе ситаглиптина и 8% в группе глимепирида. При этом целевые уровни НЬА1с в группе ситаглиптина достигли 12% пациентов, а в группе глимепирида 36% пациентов. Кроме того, на фоне различной комбинированной терапии отмечалась различная динамика веса. Так, в группе ситаглиптина наблюдалось снижение веса тела на 0,102 кг, в то время как в группе глимепирида наблюдалось увеличение веса тела на 0,493 кг. Таким образом, S. Srivastava, G.N. Saxena, P. Keshwani, R. Gupta [5] сделали вывод, что в обеих группах интенсификации лечения (добавление ситаглиптина и глимепирида к метформину) приводило
к достоверному улучшению гликемического контроля на фоне хорошей переносимости. Однако достижение целевых значений НВА1 в 3 раза чаще регистрировалось в группе пациентов СД 2, получавших глимепирид. На фоне глимепирида отмечались почти в 2 раза более низкие уровни гликемии натощак и достоверно ниже постпрандиальные уровни. В то же время в группе больных, получавших ситаглиптин, наблюдался меньший риск развития гипогликемии, чем при применении гли-мепирида и небольшое снижение веса.
Следует подчеркнуть, что многие исследовательские работы продемонстрировали отсутствие влияния терапии глимепиридом на вес. Так, например, в метаанали-зе 4 клинических исследований III фазы, включившем 1444 пациентов с СД 2, получавших глимепирид в течение 1 года, С. Bugos, М. Austin и соавт. [14] показали отсутствие влияния на массу тела, в то время как у пациентов, получавших терапию глибенкламидом (n=1002) или глипизидом (n=207) в течение этого периода отмечено статистически значимое увеличение веса в среднем на 0,2 кг (р=0,05). Еще одно крупное популяционное исследование, проведенное G.H. Scholz и соавт. [15] в Германии, в когорте пациентов с СД 2 (n>22 000), получающих терапию глимепиридом, показало, что последняя
79
НЬА1с(%)
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Недели
Рис. 3. Изменение HbA1c за 12 мес
у большинства пациентов приводит к снижению веса, тем большему, чем больше исходный ИМТ.
Важную роль в улучшении гликемического контроля и снижении количества гипогликемических эпизодов отводят программам обучения больных СД, позволяющих вовлекать пациента в управление своим заболеванием. Лучшее понимание природы своего заболевания и терапевтических возможностей, необходимости самоконтроля и его непосредственная реализация позволяют радикально улучшать краткосрочные и отдаленные результаты, качество жизни и добиваться важнейших целей лечения. Обученные больные становятся более самостоятельными, при необходимости увереннее принимают решения об изменении доз гипогликемизирующих средств, избегают нежелательных явлений. Так, комитет Японской ассоциации обучения и ухода при СД рекомендует для предотвращения развития неожиданных эпизодов гипогликемии при комбинированном лечении ситаглиптином и глимепиридом пациентов, получавших высокие дозы глимепирида, снижать дозу глимепирида, как минимум, до уровня 2 мг в день. На основании имеющегося клинического опыта можно предположить, что доза глимепирида может быть снижена до 1 мг в день без снижения эффективности при условии добавления ситаглиптина в дозе 50 мг в день. Для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения низкими дозами глимепирида и ситаглиптина у пациентов с плохо контролируемым СД 2, в нескольких госпиталях и клиниках префектуры Нагано в Японии Н. 1б1л°1°, М. Такв1* и Б. N1310 [6] исследовали 34 пациента, получавших высокие дозы глимепирида, которую снизили до 1 мг в день и добавили 50 мг ситаглиптина в день. Средний возраст пациентов составлял 68,2 года, а индекс
массы тела (ИМТ) - 25,8 кг/м2, средняя суточная доза глимепирида равнялась 3,9 мг. Все пациенты были разделены на три группы. 1-й группе пациентов с самого начала назначали низкую дозу глимепирида (доза была снижена с 2 мг до 1 мг), 2-я группа получала умеренную дозу (доза глимепирида была снижена с 3 или 4 мг до 1 мг), а 3-я группа состояла из пациентов, получавших высокую дозу глимепирида (доза глимепирида была снижена с 6 мг до 1 мг). Прием других пероральных гипогликемических препаратов, кроме препаратов СМ был продолжен. Далее в течение 6 мес ежемесячно измеряли уровень НЬА1с, случайный уровень глюкозы крови 1,5^, массу тела и регистрировали все субъективные симптомы. В результате проведенного исследования было установлено, что уровень НЬА1с эффективно снижался в период проведения комбинированного лечения: перед началом исследования - 8,3+0,6%, через 4 нед - 7,7+0,5, через 12 нед - 7,0+0,5, через 24 нед - 7,0+0,5%. Средняя скорость снижения уровня НЬА1с составила 1,3% в группе, получавшей низкую дозу глимепирида, 1,5% в группе, получавшей умеренную дозу глимепирида, и 1,2% в группе, получавшей высокую дозу. Для случайного уровня глюкозы, 1,5^, ИМТ не было выявлено статистически достоверных изменений. Комбинированное лечение хорошо переносилось, только у 2 пациентов отмечались легкие преходящие абдоминальные симптомы. За период проведения исследования не было отмечено эпизодов гипогликемии. За несколькими (п=8) пациентами наблюдение было продолжено в течение года, при этом ухудшения уровня НЬА1с не наблюдалось (см. рис. 3).
Таким образом, выдвинутая гипотеза об эффективности низких доз глимепирида в комбинированном лечении с применением ингибиторов ДПП-4 подтвер-
80
rnmm
Двойной контроль над диабетом
Амарил'М 2мг+500мг
глимепирид/метформин
30 таблеток, покрытых плёночной оболочкой
Sanofi aventis
Амарил
JL глимепипия/[\
M
глимепирид/метформин
Дополняя друг друга
Удобная комбинация для эффективного контроля СД 2-го типа1
Имеет хороший профиль безопасности и переносимости1
Комбинация глимепирида и метформина значительно снижает риск развития гипогликемии по сравнению с комбинацией глибенкламида и метформина2
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Амарил® M (Amaryl® M)
Б Регистрационный номер: ЯП 000130-110111. Торговое название препарата: Амарил19 М. Международное непатентованное название:
^ глимепирид + метформин. Лекарственная форма и состав: таблетки 1 мг + 250 мг двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого ?! цвета, содержат глимепирид микронизированный -1 мг; метформина гидрохлорид - 250 мг, таблетки 2 мг + 500 мг двояковыпуклые с риской =| на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой, содержат глимепирид микронизированный - 2 мг; метформина гидрохлорид-500 мг. Показания => к применению. Лечение сахарного диабета 2-го типа: когда ггикемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты, ^ физических нагрузок, снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином; в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата Амарил® М. Способ применения и дозы. Дозирование должно проводиться в индивидуальном порядке с учётом концентрации глюкозы в крови больного. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от концентрации глюкозы в крови больного, увеличивать дозу. Препарат следует назначать 1 или 2 раза в день, до или во время приёма пищи. Противопоказания. Сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома и прекоматозное состояние, острый или хронический метаболический ацидоз, гиперчувствительность «производным сульфонилмочевины, сульфонамидам или бигуанидам, а также клюбому из вспомогательных веществ препарата, тяжёлое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином), нарушение функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация креатинина в сыворотке: > 1,5мг/дл у мужчин и > 1,4мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина, склонность к развитию лакгоацидоза, лактоацидоз в анамнезе, стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжёлые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия), сердечная недостаточность, коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, истощение, голодание, дегидратация, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут), нарушение всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезе кишечника; диарее, рвоте), гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, тяжёлое нарушение лёгочной функции, и другие гипоксические состояния, включая тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда и т. д.), хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем, внутривенное введение йодоконтрастных веществ, так как они могут вызывать острое нарушение функции почек (препарат не назначают за 48 час. до и 48 час. после исследования), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозогалактозная мальабсорбция, беременность, планирование беременности, кормление грудью, детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных). Особые указания. На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития, например, у пациентов, не следующих рекомендациям врача, у пожилых пациентов, при пропуске приемов пищи, потреблении алкоголя, приеме других лекарственных препаратов и др. В стрессовых ситуациях (например, травма, операция, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться и может потребоваться временный переход на инсулинотерапию. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы данного препарата для того, чтобы подобрать минимальную для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата, поэтому следует предостерегать больных от потребления алкоголя. Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактоацидоз, то, как правило, больным с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата. Риск развития лакгоацидоза возрастает по мере выраженности
нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лакгоацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приёма данного лекарственного препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Другие лекарственные препараты могут как усилить, так и ослабить гипогликемическое действие глимепирида. Следует учитывать лекарственные взаимодействия с препаратами, являющимися индукторами (рифампицин) и ингибиторами (флуконазол) изофермента CYP2C9, с лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида (инсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.), лекарственными средствами, ослабляющими гипогликемическое действие (ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды и др.), лекарственными средствами, как усиливающими, так и ослабляющими гипогликемическое действие глимепирида (блокаторы Н2-гистаминорецепторов, клонидин и др.), бета-адреноблокаторами, с симпатолигиками, алкоголем, производными кумарина. Необходимо учитывать взаимодействие метформина с йодсодержащими контрастными веществами, антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин), препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина (инсулин, препараты сульфонилмочевины и др.), препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина (эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены и др.), глибенкламидом, фуросемидом, нифедипином, катионными препаратами (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид и др.), пропранололом, ибупрофеном. Одновременный приём других лекарственных средств может влиять на функцию почек или на выведение метформина, а также может увеличить риск развития лакгоацидоза. Беременность и лактация. Данный препарат нельзя принимать во время беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие. Кормящим грудью женщинам нельзя принимать данный препарат. В случае необходимости больную следует перевести на инсулин. Побочные действия. Глимепирид может вызывать гипогликемию, ухудшение зрения, тошноту, рвоту, чувство переполнения желудка, боль в животе и диарею, повышение активности печёночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, который может прогрессировать в печёночную недостаточность, цитопении, аллергические или псевдоаллергические реакции, фотосенсибилизацию, гипонатриемию. Метформин может вызывать лактоацидоз, гипогликемию, диарею, тошноту, боли в животе, рвоту, повышенное газообразование, метеоризм и отсутствие аппетита, появление неприятного или металлического вкуса во рту, эритему, зуд, сыпь, цитопении, нарушение функции печени. Передозировка. Передозировка может вызвать гипогликемию. Легко выраженную гипогликемию без потери сознания и неврологических изменений необходимо лечить с помощью перорального введения декстрозы (глюкозы) и корректирования дозы препарата и (или) диеты больного. Тяжёлые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими симптомами являются критическим состоянием, требующим незамедлительной госпитализации больного. Из-за содержания в данном препарате метформина возможно развитие лакгоацидоза. Фармакологические свойства. Амарил® М является комбинированным пероральным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин. Глимепирид - производное сульфонилмочевины третьего поколения. Он стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, улучшает чувствительность периферических тканей к действию эндогенного инсулина. Метформин (препарат из группы бигуанидов) увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения количества инсулиновых рецепторов на клеточных мембранахи тормозитглюконеогенез в печени. Код АПС A10BD02. Срок годности: 3 года. Перед выпиской Амарила® М всегда смотрите полную инструкцию по медицинскому применению препарата.
1. Baik S. et al. Comparison of the efficacy and safety of fixed dose versus free combination of glimepiride and metformin in patients with type 2 diabetes in Korea. Journal of the Medical Association of Thailand 2005; vol. 88, Suppl. 6, S245.
2. Gonzalez-Ortiz M. et al. Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and Its Complications 23 (2009) 376-379.
SANOFI DIABETES О
Представительство AO «Санофи-авентис груп» (Франция),
125009, Москва, ул. Тверская, д. 22.
Тел.: (495) 721 14 00. Факс: (495) 721 1411, www.sanofi-aventis.ru
ОПТИЛАИН
8 800 2006570
endocrinologia_2_2013.indd 90
дилась. Комбинированное лечение глимепиридом и си-таглиптином обеспечивает достаточный гипогликемиче-ский эффект при снижении дозы глимепирида до 1 мг в день от любой ранее принимаемой дозы, что положено в основу практических рекомендаций. Этот эффект сохраняется в течение, как минимум, 1 года.
Как известно, одним из важных требований к современной гипогликемизирующей терапии является необходимость минимизации гипогликемических реакций, которые могут быть тесно связаны с развитием макро- и микроангиопатий при СД. Все препараты СМ существенно разнятся по своей способности вызывать гипогликемические реакции различной степени тяжести. Кроме того, установлено, что гипогликемии чаще развиваются при нарушении рекомендаций по питанию и дополнительной физической активности, снижении функции почек, приеме алкоголя, на фоне интенсивной гипогликемизирующей терапии. Более того, гипогликемические реакции могут учащаться на этапе подбора дозы ПСМ. Так, D.G. Dills, Schneider в ходе проспективного двойного слепого рандомизированного исследования показали, что частота гипогликемий зависит от вида ПСМ и реже отмечается на фоне глимепирида по сравнению с глибенкламидом 1,7 vs 5,0% (р=0,014). Их исследование продолжалось 1 год и включало 577 пациентов с СД 2, причем 289 из них получали глимепирид, а 288 находились на терапии глибенкламидом. В другом 4-летнем популяционном проспективном исследовании были получены схожие данные. У пациентов с СД 2 терапия глимепиридом реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом - 0,86 vs 5,6 эпизода на 1000 пациентов в год, несмотря на то что глимепирид назначался пациентам чаще (n=1768), чем глибенкламид (n=1721). За период наблюдения А. Holstein, А. Plaschke и Е.Н. Egberts [12] зафиксировали тяжелые гипогликемии лишь у 6 пациентов, получавших глимепирид, в то время как среди получавших глибенкламид их зарегистрировали у 38 пациентов. Более того, в 24-недельном открытом параллельном многоцентровом международном исследовании, включавшем 371 пациента с СД 2, ранее не компенсированных на терапии ПСМ и метформином и не получавших инсулин, было показано, что комбинированная терапия глимепиридом в сочетании с метформином и инсулином гларгин сопровождается меньшей частотой развития гипогликемий, чем терапия комбинированным инсулином 70/30: всех типов гипогликемий 4,07 vs 9,87 (р<0,0001), симптоматических - 2,62 vs 5,73 (р=0,0009) и ночных 0,51 vs 1,04 (р=0,0449).
Однако еще больше доказательств накоплено в отношении роли гликемических флюктуаций, так называемой вариабельности уровней глюкозы крови, которая представляется более значимым фактором, способствующим развитию окислительного стресса и отдаленных осложнений СД, даже по сравнению со стойкой хронической гипергликемией. В частности, применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 сопряжено с низким ри-
ском развития гипогликемии, основного побочного эффекта ПСМ и лучшими показателями вариабельности глюкозы крови. В этом вопросе определенный интерес представляет небольшое открытое рандомизированное перекрестное исследование, включавшее 24 пациента с СД 2 (возраст - 56,6+5,76 лет, исходный уровень HbAlc -7,55+0,50%), целью которого была оценка различий в выраженности флюктуаций уровней глюкозы на фоне терапии вилдаглиптином и глимепиридом при непрерывном мониторинге уровня глюкозы (CGM). Каждому пациенту назначали два 5-дневных перекрестных цикла лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раз в день или глимепиридом 2 мг 1 р/день с ~14-дневным периодом отмывки. С помощью CGM-устройства, исходно и в течение 5-го дня лечения определяли концентрацию глюкозы в крови, а также показатели флюктуации уровней гликемии (по стандартному отклонению скорости изменения гликемии, межквартильный диапазон (IQR), скорость изменения медианны под кривой (RCMC), средняя амплитуда экскурсии уровня глюкозы (MAGE)). Кроме того, изучались соотношения между коэффициентом скорости экскреции с мочой 8-изопростагландина F2a и уровнем креатинина и MAGE. На основании данных CGM и определения уровней глюкозы в плазме крови Y.-L. He, G. Foteinos, S. Neelakantham и Mattapalli [7] установили, что и вилдаглиптин, и глимепирид снижали уровни глюкозы после еды, в среднем на 15%, что совпадет с данными предыдущих исследованиях, в отношении обоих препаратов. Однако при сравнении влияния вил-даглиптина и глимепирида на гликемические флюктуации и концентрации глюкозы в крови вилдаглиптин показал меньшую RCMC (р=0,0082), на 19% меньшую MAGE (р=0,1076) и на 23% меньший IQR (р=0,0462), чем глимепирид. Следует отметить, что прием вилдаглиптина приводил к статистически достоверному снижению RCMC и IQR, однако снижение MAGE не достигало уровня статистической достоверности. Другими словами, средняя амплитуда экскурсий уровней глюкозы крови (MAGE) достоверно не различалась при применении вилдаглиптина и глимепирида. Не было выявлено явных связей между отношением 8-изопростагландина F2a и креатинином и MAGE. Вилдаглиптин, как и глимепирид, были, в целом, безопасны и хорошо переносились. Только у 1 пациента, получавшего глимепирид, был отмечен симптоматический эпизод гипогликемии, потребовавший лечения. Однако исследователи заключили, что терапия вилдаглиптином пациентов с СД 2 ассоциировалась с достоверно меньшими флюктуациями уровней гликемии, по сравнению с получавшими глимепирид, что, возможно, может обеспечивать лучшие долговременные эффекты, предупреждающие развитие макро- и микроангиопатий у пациентов с СД 2.
Несмотря на то что комбинация метформина и ПСМ широко применяется для лечения СД 2, многие пациенты, получающие такую двойную комбинацию, не достигают целевого контроля гликемии. Добавление третьего перорального препарата, например
Ф
81
Таблица 1. Результаты ковариационного анализа изменений уровня ИЬЛ1с по сравнению с исходными значениями и при достижении конечной точки лечения
Группа лечения n Исходный уровень НЬА1с, % Среднее изменение Среднее (5% ДИ) р-значение
Вилдаглиптин 50 мг 2 р/день + метформин + глимепирид 152 8,75 -1,01 -0,76 (-0,98, -0,53) <0,001
Плацебо + метформин + глимепирид 160 8,80 -0,25
$
ингибитора ДПП-4, может быть методом выбора перед переходом к инсулинотерапии. Эффективность и безопасность такой тройной комбинации оценивали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом, 24-недельном исследовании, в которое были вовлечены 318 пациентов с СД 2 (n=158 получали VILDA и n=160 получали плацебо) с недостаточным гликемическим контролем (HbAlc >7,5 и <11%). Средний возраст группы, принимавшей участие в исследовании составлял 55,1 года, средняя длительность СД составила 7,3 лет, средний ИМТ был 28,0 кг/м2, средний уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) -9,4 ммоль/л и средний уровень HbA1c - 8,8%. Вилда-глиптин назначали в дозе 50 мг 2 раза в день в качестве дополнения к лечению постоянной дозой метфор-мина (> 1500 мг) плюс глимепирид (> 4 мг). Первичной конечной точкой было изменение уровня HbA1c относительно исходных значений по сравнению с приемом плацебо. Через 24 нед тройной терапии наблюдалось клинически значимое и статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с результатами, достигнутыми в группе плацебо (см. таблица 1). Примерно 30% пациентов, получавших дополнительно вилдаглиптин, достигли целевого уровня HbA1c <7%, и только 6% в группе плацебо (р<0,001). Различие в степени снижения ГПН между вилдаглиптином и плацебо, составившее 1,13 ммоль/л (исходный уровень ГПН -9,34 ммоль/л и 9,52 ммоль/л соответственно), также было клинически значимо и статистически достоверно (р<0,001). Указанная тройная комбинация хорошо переносилась, не отмечалось существенной прибавки в весе и, в целом, профиль безопасности был близким к профилю безопасности двойной комбинации в группе плацебо. Частота эпизодов гипогликемии была низкой, но слегка выше в группе вилдаглиптин, чем в группе плацебо (5,1 и 1,9%). Таким образом, результаты, полученные в рамках данной работы V. Lukashevich, M. Wang и S. del Prato [8], совпадают с предшествующими исследованиями и еще раз подтверждают высокую эффективность и безопасность указанного лечения. Комбинация трех препаратов - метформи-на, глимепирида и вилдаглиптина - у пациентов, некомпенсированных на двойной терапии метформином
и глимепиридом, позволяет достигать целевых значений НЬА1с еще у 30%, без увеличения эпизодов гипогликемии и нарастания веса.
Так, ряд последних работ изучали гипогликемизи-рующий потенциал ряда ПСМ с позиции сегодняшних требований на различных этапах интенсификации лечения. В рамках рандомизированого исследования возможности улучшения гликемического контроля у пациентов с СД 2 длительностью более 10 лет путем добавления глимепирида к текущему лечению метформином и инсулином. В анализ полученных результатов вошли 43 пациента, медиана возраста которых составила 66 лет (46-74), ИМТ 30 кг/м2 (25-37), а средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c -7,1+0,7%. Исходный уровень глюкозы натощак составлял 8,9+2,7 ммоль/л, уровень C-пептида натощак -0,69 (0,09-2,10) нмоль/л, а стимулированный после завтрака до 1,50 (0,30-2,70) нмоль/л. Программа исследования предусматривала период отмывки в течение 6 недель, сохранение в схеме лечения метформина и инсулина и присоединение глимепирида в дозе 4 мг 1 раз в день или плацебо. Разрешалось применение всех режимов лечения инсулином, которые в последующем сохранялось без изменения в течение исследования, однако доза инсулина уменьшалась, возникали эпизоды уровней глюкозы в плазме натощак ниже 5,0 ммоль/л или у пациентов наблюдались симптомы гипогликемии. Каждый период лечения составлял 3 мес, в конце каждого из них проводилось непрерывное мониторирование глюкозы (СНМГ) в течение 72 ч определяли уровни HbA1c, C-пептид натощак и стимулированного после стандартного завтрака. Анализировали данные, полученные при СНМГ в ночное время (с полночи до 6 часов утра), определяя гипогликемии как два последовательных измерения с уровнем глюкозы <3,1 ммоль/л, дополнительно оценивая длительность этих эпизодов. Общая доза инсулина составляла 0,50 (от 0,08 до 2,68) ЕД/кг. Главным показателем результата A. Nyback-Nakell, P.-E. Lins [10] считали динамику уровня HbA1c и достижение целевых значений. Было установлено, что за период приема плацебо изменений уровня HbA1c не наблюдалось, в то время как при приеме глимепирида про-
82
исходило его снижение до 6,4% (р<0,001). У 23 пациентов потребовалось уменьшение дозы инсулина на 29% по медиане (от 2,1 до 100%). У 67% пациентов (20) после присоединения к лечению глимепирида было зафиксировано, как снижение уровня НЬА1с >0,5%, так и снижение дозы инсулина >20%. За время исследования после присоединения глимепирида тяжелых гипогликемических явлений не наблюдалось, хотя у 67% (22) пациентов отмечались эпизоды легких гипогликемий в дневное время. По данным СНМГ, проведенных в ночное время, гипогликемические эпизоды были выявлены у 5 пациентов в период приема плацебо. В конце лечения глимепиридом у 16 пациентов отмечались значения глюкозы <3,1 ммоль/л, а медиана времени, проведенного при этом уровне, равнялось 55 мин (5-280). Кроме того, назначение глимепирида достоверно увеличило соотношение С-пептид/глю-коза натощак с 0,087 до 0,131 (р<0,001), а после еды с 0,128 до 0,184 (р<0,001). Пошаговый многофакторный регрессионный анализ возможных предикторов ответа на лечение глимепиридом (возраст, вес, длительность СД, соотношение С-пептид/глюкоза, доза инсулина ЕД/кг) показал, что более старший возраст и большая доза инсулина на килограмм веса ассоциируются с меньшим снижением НЬА1с. Представленные
A. Nyback-Nakell, P.-E. Lins и соавт. [10] результаты убедительно подтверждают, тот факт, что даже пациенты с СД 2, характеризующиеся столь длительным стажем заболевания (10-30 лет), получающие комбинированное лечение инсулином и метформином,могут добиваться клинически значимого снижения уровня HbA1c при добавлении глимепирида, что также сопровождается снижением потребности в экзогенном инсулине без риска тяжелых гипогликемий.
В заключении хочется подчеркнуть, что ПСМ остаются чрезвычайно важным классом хорошо изученных, высокоэффективных и безопасных ПСП. Как показывают исследовательские программы последних лет ПСМ, особенно глимепирид, не только не уступают вновь приходящим гипогликемизирующим средствам, но и по ряду своих эффектов превосходят их. На современном этапе управления СД 2 метформин и ПСМ вполне обоснованно остаются основой противодиа-бетической терапии и представляют наиболее часто используемые классы противодиабетических препаратов. Результаты фундаментальных, долгосрочных клинических исследований, огромный клинический опыт, а также исследования последних лет подтверждают целесообразность их применения на всех этапах лечения СД 2.
Ф
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Демидова Татьяна Юльевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва Е-шай: t.y.demidova@gmail.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Демидова Т.Ю. Выбор пероральных сахароснижающих средств: современный взгляд на проблему // Пробл. эндо-кринол. - 2012. - № 6. - С. 53-59.
2. Мкртумян А.М. Оптимизация лечения сахарного диабета 2 типа: комбинированная терапия фиксированной дозой амарила и метформина (Амарил® М) // Эффективная фар-макотер. в эндокринологии. - 2011. - № 2. - С. 18-25.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Vol. 352, N 9131. -P. 854-865.
4. Weitgasser R., Lechleitner M., Luger A., Klingler A. Effects of glimepiride on HbA1c and body weight in type 2 diabetes: results of a 1,5-year follow-up study // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2003. - Vol. 61, N 1. - P. 13.
5. Srivastava S., Saxena G.N., Keshwani P., Gupta R. Comparing the efficacy and safety profile of sitagLiptin versus glimepiride in patients of type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin alone // J. Assoc. Physicians India. - 2012 Mar. - Vol. 60. - P. 27-30.
6. Ishii H., Takei M., Nisio S. Combination therapy with low dose glimepiride and sitagliptin is effective for poorly controlled Japanese patients with type 2 diabetes. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster E. PS 065 DPP-4 and other secretagogues.
7. He Y.-L., Foteinos G., Neelakantham S., Mattapalli D. Differential effects of vildagliptin and glimepiride on the glucose fluctuation in patients with type 2 diabetes mellitus assessed with continuous glucose monitoring. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster F. PS 066 DPP-4 inhibitors: clinical studies.
83
