CC BY
49
СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Мулендеев С.В.1, Соловьёв И.А.1, Шостка К.Г.2, Арутюнян К.В.2, УДК: 616.351-006.6 (063)
Сахаров А.А.2, Роман Л.Д.2
1 Военно-медицинская академия имени СМ. Кирова, Санкт-Петербург
2 Ленинградский областной онкологический диспансер, Санкт-Петербург
THE CURRENT UNDERSTANDING OF THE RISK FACTORS OF COLORECTAL CANCER
Mulendeev S.V., Solovjov I.A., Shostka K.G., Arutjunjan K.V., Saharov A.A., Roman L.D.
Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний: по частоте встречаемости он находится на третьем месте у мужчин и на втором - у женщин. Межстрановые различия в распространенности КРР велики: наиболее часто он регистрируется в странах с развитой экономикой, значительно реже - в развивающихся государствах. При этом смертность от КРР в Северной Америке и Западной Европе снижается, а в Азии, Африке и Латинской Америке - растут и смертность, и заболеваемость [7, 52]. По данным справочника «Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность)» [1], с 2004 по 2014 г. заболеваемость КРР (С18, С19-21) выросла с 36,3 до 44,6 случая на 100000 населения в год.
К началу нового тысячелетия сложилось определенное понимание механизмов канцерогенеза и его фазности, однако по-прежнему неясно, какие явления запускают процесс его инициации, когда накапливаются генетические мутации, и изменения в клетке становятся необратимыми.
Возможно, выстраивая цепочку причинно-следственных связей, способных привести к развитию КРР, следует помнить, что эта болезнь достаточно редко встречается у молодых, до 50 лет людей. В этих случаях КРК, как правило, либо имеет наследственный генез, либо развивается на фоне таких воспалительных заболеваний, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Однако КРР развивается только у 10-15% больных с данными заболеваниями [60], так что здесь уместнее говорить об общей этиологии. Таким образом, установленной можно считать только наследственную этиологию КРР, что составляет около 5,0% случаев [3, 60], и семейную, что составляет около 25% случаев [44]. Впрочем, Е Агте1ао, G. de Рге^ [6] предлагают пока считать семейную форму КРР развивающейся сущностью, не нашедшей пока общего признания. Так или иначе, все остальные случаи, а их 70,0-95,0%, принято называть спорадическими, однако действительно ли они случайны?
Около пятой части онкологических заболеваний имеет инфекционный генез [20, 55], поэтому неудивительно, что в последние годы появляется все больше работ, направленных на исследование роли дисбиоза кишечника в колоректальном канцерогенезе.
Микробиоту кишечника взрослого человека составляет около 100 трлн. микроорганизмов. Интерес к ее месту в гомеостазе заметно возрос в последние 10-15 лет. G. Clarke et al. [16] называют ее недооцененным эндокринным органом. В настоящее время высокая значимость кишечной микробиоты общепризнанна. Ей принадлежит важная роль в защите макроорганизма от болезнетворных микроорганизмов, модуляции иммунной системы и циркадных ритмов, метаболических процессах, биотрансформации ксенобиотиков и др. [5, 24]. Состав микробиоты довольно стабилен по всей длине кишки, но абсолютное количество микроорганизмов - бактерий, вирусов и грибов - значительно варьирует, достигая наибольших значений в толстой кишке [24].
Наиболее широко микробиота толстой кишки представлена бактериями. В норме микробный пейзаж толстой кишки человека представлен 1014 бактерий, которые сосуществуют с телом-хозяином, выполняя многочисленные метаболические, иммунные и другие функции. Нарушение баланса физиологической микросреды влечет за собой развитие различных патологических состояний макроорганизма-хозяина. Дисбиоз является важным этиологическим фактором в инициации и прогрессиро-вании КРР [24, 56].
В последние годы было опубликовано несколько обзоров, посвященных роли бактерий в колоректальном онкогенезе [см., напр., 5, 24, 48]. На основании анализа многочисленных клинических и лабораторных исследований авторы выделили несколько бактерий, вовлеченность которых в патогенез КРР на протяжении последних лет изучалась наиболее пристально. Это Streptococcus bovis, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Escherichia coli. Helicobacter pylori, Clostridium septicum.
Streptococcus bovis (S. bovis) - грамположительные бактерии, которые являются нормальными обитателями желудочно-кишечного тракта, хотя обнаруживаются лишь у 5-35% взрослых людей [41]. Еще в середине XX века была отмечена связь между бактеремией S. bovis и КРР [цит. по: 25]. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта в кровь может произойти либо при выполнении врачебных манипуляций, либо вследствие повышения проницаемости кишечной стенки. Биотип I S. bovis, получивший название S. gallolyticus, чаще всего ассоциируется с КРР. По данным A.Boleij et al. [9], в 60,0% случаев бактеремия S. gallolyticus коморбидна КРР. В 2016 г. J. Butt et al. [13] подтвердили значимость ассоциации между КРР и реакцией антител на S. galloly-ticus у пациентов с КРР.
Enterococcus faecalis (E. faecalis) - вид энтерококков, грамположительных факультативных анаэробных бактерий, входящий в состав нормальной микрофлоры пищеварительного тракта человека. Обладают высокой медикаментозной устойчивостью, способны переносить широкий диапазон колебаний рН и температуры. В норме доля E. faecalis в микробиоте толстой кишки взрослого человека не превышает 1,0 %. Одной из наиболее вероятных причин расширения присутствия E. faecalis является антибиотикотерапия. В 2016 г. Y. Zhou et al. [62] опубликовали результаты изучения ассоциаций онкогенных бактерий и КРР. Авторы сообщают, что E. faecalis определялся в 95,9% образцов тканей ко-лоректальной опухоли и 93,8% образцов прилежащих здоровых тканей.
Klebsiella pneumoniae (K. Pneumoniae) - вид условно-патогенных грамотрицательных факультативно-анаэробных бактерий. Относится к нормальной микробиоте, однако нередко становится причиной опасных заболеваний. Обладает высокой медикаментозной устойчивостью. Мы не нашли работ, прямо указывающих на ее участие в онкогенезе КРР, однако доказано, что у лиц с гнойным абсцессом печени, вызванным K. pneumonia, риск развития КРР повышается в 2,5-4,0 раза [31, 34].
Bacteroides fragilis (B. Fragilis) - вид грамотрица-тельных анаэробных бактерий, обладающих высокой медикаментозной устойчивостью. Их доля в микробиоте толстой кишки в норме не превышает 1,0-2,0%. В исследовании A. Boleij et al. [10] показано, что количество колоний энтеротоксигенных B. fragilis в слизистой оболочке толстой кишки больных КРР достоверно выше такового у здоровых людей и, кроме того, оно увеличивается с возрастом больных и сроком существования опухоли. R.V. Purcell et al. [53] указывают на значимые ассоциации энтеротоксигенных B. fragilis у пациентов с вялотекущей дисплазией слизистой оболочки толстой кишки, трубчатой аденомой, зубчатыми полипами и, наконец, колоректальной опухолью, и выдвигают гипотезу о том, что токсигенные штаммы этого вида бактерий могут быть ключевым игроком в инициировании изменений, которые, в конечном счете, приводят к КРР.
Fusobacterium - анаэробные грамотрицательные не-спорообразующие бактерии. Хотя ранее их иногда относили к нормальной микробиоте ротовой полости, в настоящее время ее рассматривают как высокоинвазивный патоген. В ряде работ представлены доказательства корреляции между Fusobacterium и развитием КРР на всех стадиях онкогенеза [22, 49]. Однако вопрос о том, вызывает ли микроорганизм болезнь или просто расширяет свое присутствие в созданной ею среде, остается открытым [5].
Escherichia coli (E. coli) - вид грамотрицательных бактерий, факультативных анаэробов, входящих в состав нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (менее 1,0 %). E. coli включает 13 патогенных штаммов, в том числе adherent invasive E. coli (AIEC) [57]. Расширяя свое присутствие в кишечнике при дисбиозе, AIEC проникает в эпителиальные клетки и разрушает их, вызывая барьерную дисфункцию и участвуя в патогенезе болезни Крона. Исследование M. Bonnet et al. [11], в которое были включены пациенты с КРР на разных стадиях развития болезни и (в качестве группы контроля) пациенты, прооперированные по поводу дивертикулеза, показало, что уровень E. coli, ассоциированной с опухолью, выше, чем в слизистой оболочке здоровой ткани. Кроме того, показано, что патогенные штаммы E. coli более распространены на слизистой оболочке толстой кишки пациентов с III и IV стадиями рака, чем с 1-й.
Helicobacter pylori (H. pylori) - спиралевидная грамо-трицательная бактерия, инфицирующая различные области слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Все формы гастрита, а также метаплазия кишечника, аденома, лимфома и аденокарцинома, вызванные H. pylori, имеют значимую связь с повышенным риском неоплазмы толстой кишки [37, 61]. Резюмируя результаты предыдущих исследований потенциальной связи H. pylori и КРР, V.Papastergiou et al. [50] замечают: «С тех пор, как H. pylori была признана причиной рака желудка, наблюдается возрастающий интерес к исследованию его потенциальной роли в колоректальном канцерогенезе. ... Показано, что вызванные H. pylori гастриты связаны с повышенным риском развития колоректальной неопла-зии, однако патогенные механизмы, ответственные за эту ассоциацию, остаются необъясненными».
Clostridium - полиморфные грамположительные бес-капсульные бактерии. Относятся к оппортунистическим болезнетворным микроорганизмам. Clostridium septicum производят различные экзотоксины, включая а-, в-, у- и Д-токсины, которые при попадании в кровоток вызывают мгновенный (молниеносный) сепсис. Попадание бацилл из кишечника в кровоток возможно при перфорации во время диагностической или хирургической процедуры, однако идеальным порталом является раковая опухоль, поскольку ее анаэробная среда оптимальна для бактериального роста, а вызванное опухолью изъязвление слизистой допускает перемещение бактерий из кишечника в кровоток. Clostridium septicum более чем в 80,0% случаев ассоциирована с колоректальной опухолью [43, 46].
Роль ДНК-содержащих вирусов (полиомавирусов, папилломавирусов и герпесвирусов), в развитии таких онкологических заболеваний, как карцинома Меркеля, рак шейки матки, лимфома Беркитта, лимфома Ходжки-на, рак носоглотки, признается многими специалистами [см., напр., 5, 14, 20]. В последние годы появляются исследования, авторы которых стремятся доказать связь вирусной инфекции и КРР.
Вирусы из семейства герпесвирусов относятся к наиболее распространенным во всем мире. Они способны латентно персистировать в клетке организма человека сколь угодно долго, а некоторые из них - прежде всего, вирус простого герпеса, цитомегаловирус и вирус Эп-штейна-Барра - при определенных условиях способствовать ее мутации и участвовать в процессе онкогене-за. J. Dimberg et al. [21] в своем исследовании показали, что ДНК цитомегаловируса достоверно чаще выявляется в ткани колоректальной опухоли, чем в прилежащих здоровых тканях. H.-P. Chen et al. [15] полагают, что ци-томегаловирусы участвуют в колоректальном онкогенезе через механизмы онкомодуляции.
Папилломавирусы человека (HPV) - это группа родственных вирусов, в которой выделяют две подгруппы: передаваемые и не передаваемые половым путем. Среди первых, в свою очередь, выделяют HPV высокого и низкого риска развития онкологических заболеваний. Из 12 HPV высокого риска наиболее опасными признаются HPV 16 и 18 [26]. HPV связывают прежде всего с онкологическими заболеваниями половых органов, полости рта, дыхательных путей. В последние годы появились работы, свидетельствующие о том, что папилломавирус человека значительно чаще обнаруживается в теле ко-лоректальной опухоли, нежели в прилежащих здоровых тканях толстой кишки [40], а в целом у больных КРР - чаще, чем у здоровых людей [8, 51].
Семейство безоболочечных вирусов - полиомавиру-сов - включает 4 рода и 76 видов. Из 13 полиомавирусов человека с КРР связывают JCPyV. Как правило, JCPyV попадает в человеческий организм с пищей и/или водой и, благодаря устойчивости к низким значениям pH, инфицирует кишечник. Как указывают S. Delbue et al. [20], JCPyV обычно приобретается в раннем возрасте; инфекция легко становится хронической и долгое время может оставаться латентной; вирус способен изменять нормальную прогрессию клеточного цикла. По данным X. Mou et al. [46], F. Ksiaa et al. [33], JCPyV обнаруживается в тканях колоректальной опухоли достоверно чаще, чем в прилежащих здоровых тканях толстой кишки.
Многочисленные клинические наблюдения и экспериментальные исследования убедительно показали, что HPV из группы высокого риска и JCPyV представляют собой мощный канцероген. Тем не менее, рост опухоли на фоне заражения папилломавирусом или полиомавирусом является редким, и для запуска процесса малигнизации необходимы некие дополнительные условия. Очевидно, что ни папилломавирусы 16 и 18, ни полиомавирус JCPyV
не вписываются в концепцию прямой причинно-следственной связи и тем более не могут рассматриваться как фактор риска развития КРР в силу своей широчайшей распространенности. Вирусы могут принимать участие в патогенезе КРР на разных его этапах как прямо, так и опосредованно. Участие вирусной инфекции в онкоге-незе многогранно. Прежде всего, хронические инфекции имеют выраженный иммуносупрессивный эффект. Хроническая инфекция, которая развивается в течение длительного времени, способна инициировать клеточные изменения, предрасполагающие к прогрессии рака. При воздействии физических, химических и/или экологических факторов риска на организм хроническая инфекция способна стать триггером в процессе трансформации здоровых клеток [15, 18, 20]. Некоторые эффекты могут быть преходящими, и это еще больше усложняет попытки установления прямой связи между вирусным заражением и КРР. В любом случае, как указывают T.R. Coelho et al. [18], нет никаких оснований - ни эпидемиологических, ни патофизиологических - отрицать роль вирусной инфекции только на том основании, что ее роль не конкретизирована.
Что касается грибов, то мы нашли лишь одно прямое упоминание о них в контексте КРР. М.А. Старостина с соавт. [2] сообщают, что при исследовании микробиоты пациентов с КРР в 7,6% случаев было выявлено значительное (на 1-2 порядка) превышение содержания дрож-жеподобных грибов Candida. Однако обнаруживаются некоторые косвенные связи изменений кишечной мико-биоты и КРР. Так, эти изменения происходят при болезни Крона [28, 39], которая, как известно, является одним из наиболее серьезных факторов риска развития КРР.
Применение новых технологий в микробиологии позволило получить свидетельства широкого участия микробиоты толстого кишечника в канцерогенезе. Механизмы ее воздействия по-прежнему остаются неясными, однако в любом случае они вторичны по отношению к причинам нарушения динамического равновесия в микробном пейзаже толстой кишки. В качестве основных из них называют пищевые предпочтения, возраст, неблагоприятную экологическую обстановку, коморбидные заболевания, хронический вялотекущий воспалительный процесс, нарушения иммунитета, антибиотики [17, 19]. Как правило, на микробиоту кишечника действуют одновременно несколько из перечисленных факторов и, в свою очередь, каждый из этих факторов так или иначе связывают с КРР.
Поскольку спорадический КРР, как правило, развивается в старших возрастных группах, необходимо учитывать возрастные сдвиги в составе кишечной микро-биоты - снижение микробного разнообразия и рост соотношения Firmicutes / Bacteroidetes [19, 47].
С 40-х гг. прошлого века, когда антибиотики вошли в клиническую практику, эти препараты без преувеличения спасли миллионы жизней, а их разработка и производство превратились в мощную индустрию [35]. Антибиотики
нашли широкое применение не только в медицине, но еще и в сельскохозяйственной и пищевой промышленности. Между тем, со временем все яснее стали проявляться опасные свойства антибитикотерапии, и прежде всего - ее влияние на микробиоту кишечника. Даже краткосрочное лечение антибиотиками может привести к долгосрочным дисбиотическим состояниям, которые характеризуются потерей таксономического и функционального разнообразия микробиоты в сочетании со снижением сопротивляемости колонизации патогенными микроорганизмами. Под действием антибиотиков, особенно широкого спектра действия, бактерии-симбионты уступают место патогенным микроорганизмам - не только бактериям, но также вирусам и грибам, а такие симбионты, как E. faecalis, B. fragilis, S. bovis, K. pneumoniae, E. coli, расширяют свое присутствие и становятся патобионтами [23, 36].
К числу экологических факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на здоровье человека, в первую очередь относятся: работа на вредных производствах и проживание в их 2-3-х км зоне; побочные эффекты препаратов, применяемых для обеззараживания питьевой воды, медикаментозных и пищевых добавок, используемых в скотоводстве и птицеводстве, пестицидов и химических удобрений, используемых в растениеводстве, и др. Воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды приписывают развитие различных заболеваний: ожирение, диабет 2 типа, онкологические заболевания (в том числе КРР), нарушения регуляции иммунной и репродуктивной систем [42].
Роль диеты в модуляции состава микробиоты кишечника и ее функций не вызывает сомнений. Диета является главным и, что особенно важно, управляемым фактором окружающей среды, влияющим на состав микробиома [19]. Наиболее распространенный вид пищевого поведения, ведущий к кишечному дисбиозу, - это нерациональное питание, приводящее к ожирению. При этом растет соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, увеличиваются доли Methanobrevibacter smithii и Lactobacillus, снижается присутствие Bifidobacteria и E. coli [4]. Радикальные изменения пищевых предпочтений как в развитых, так и развивающихся странах, стали одним из важнейших следствий глобализации. Эти изменения выражаются в резком увеличении потребления жареных мясных продуктов и углеводов глубокой степени очистки на фоне снижения потребления овощей, фруктов и цельного зерна. В свою очередь, глобализация пищевых предпочтений ведет к глобализации неинфекционных хронических заболеваний и некоторых онкологических заболеваний - возможно, через ожирение или даже просто избыточный вес [59]. Ожирение является признанным фактором риска КРР. Каждые 5 кг массы сверх нормального повышают риск КРР 4,0% [58]. Жировая ткань, к функциям которой в течение долгого времени относили накопление энергии, терморегуляцию и механические функции защиты, в настоящее время признана в качестве эндокринного и метаболического органа.
Превышение некоторой критической массы жировых отложений в области живота запускает вялотекущий воспалительный процесс. По мнению S. Harlid et al. [27], между хроническим вялотекущим воспалительным процессом и колоректальным канцерогенезом существует отчетливая связь.
Вялотекущий воспалительный процесс запускает каскад метаболических нарушений, состав которых в каждом отдельном случае уникален, поскольку определяется индивидуальными особенностями человека - его наследственностью, образом жизни и коморбидностью. Так формируется метаболический синдром [32]. Многие исследователи находят значимой роль метаболического синдрома в колоректальном канцерогенезе [27].
В свою очередь, вялотекущий воспалительный процесс и метаболический синдром образуют некий замкнутый круг, взаимно потенцируя друг друга. Для обозначения таких состояний в 2006 г. был предложен термин «metaflammation» - метавоспаление [29, 30].
Такие патологические состояния, как абдоминальное ожирение, хроническое вялотекущее воспаление, метаболический синдром и кишечный дисбиоз тесно связаны друг и другом. Причинно-следственные связи между ними могут выстраиваться по-разному. С одной стороны, растет количество данных, свидетельствующих о значительном вкладе микробиоты кишечника в развитие ожирения и метаболических нарушений [см., напр., 12, 54]. С другой стороны, возможно и другое развитие событий. Каскад изменений «абдоминальное ожирение хроническое вялотекущее воспаление — метаболический синдром» предшествует многим неинфекционным хроническим заболеваниям сердечно-сосудистой системы, легких, почек, а также диабету. Неудивительно, что эти заболевания так часто становятся коморбидными КРР. Распространенность коморбидности растет по мере старения населения. По данным N.J. van Leersum et al. [38], в период с 1995 по 2010 г. коморбидность увеличилась с 46,5 до 61,6%, мультиморбидность - с 19,6 до 36,5%. То есть, если в 1995 г. сопутствующие заболевания были у 66,1% больных КРР, то в 2010 г. - практически у каждого (98,1%).
Развитие КРР примерно в 5,0% случаев принято объяснять наследственностью. Однако и здесь мы не можем сказать с полной уверенностью, что при наличии наследственной предрасположенности КРР неизбежен. Рак многофакторен, его развитие определяется рядом трансформаций, которые последовательно вносят свой вклад в фенотип опухоли. Эта фенотипическая сложность существенно затрудняет определение конкретных ролей для биологических агентов, которые можно было бы считать канцерогенными, и еще труднее определить их причинно-следственные связи и значение на определенных этапах канцерогенеза.
К настоящему времени накоплено множество свидетельств важности роли кишечной микробиоты в колорек-тальном онкогенезе. Механизмы, способные привести к
кишечному дисбиозу, разнообразны. В их числе называют применение антибиотиков широкого спектра действия, которые расчищают площадку для микроорганизмов с повышенной медикаментозной устойчивостью; хронический вялотекущий воспалительный процесс, который может быть инициирован абдоминальным ожирением, воздействием неблагоприятных экологических факторов окружающей среды, и/или вредными поведенческими привычками; угнетение иммунитета и др. Эти факторы можно объединить в иерархические уровни, из которых выстраивается последовательность событий, приводящих к развитию КРР.
Поскольку спорадические формы КРР в подавляющем большинстве случаев развиваются у лиц старше 50 лет, и это единственный этиологический фактор, на который повлиять невозможно, мы ставим его на I иерархический уровень.
На II уровне - гиподинамия, неправильное питание, плохая экология и побочные эффекты применения антибиотиков.
На III уровне - системное вялотекущее воспаление, которое может развиться в результате каждого из факторов второго уровня.
На IV уровне - метаболические нарушения, инициированные системным вялотекущим воспалением, формирующие метаболический синдром.
На V уровне - метавоспаление.
На VI уровне дисбиотические изменения (угнетение нормальной микробиоты, перерождение симбиотантов в патобиотанты, колонизация толстой кишки патогенными микроорганизмами
На VII уровне - хронические воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона).
На VIII уровне - собственно КРР.
В этой последовательности необходимо выделить отдельную «ветку» от V уровня и разместить там хронические неинфекционные заболевания и угнетение иммунитета, которые негативно сказываются на состоянии макроорганизма и, таким образом, вносят свой вклад в развитие КРР.
Возможен и другой сценарий, согласно которому дисбиоз, вызванный побочными эффектами антибиотиков, неправильным питанием и/или неблагоприятными экологическими факторами, способствует абдоминальному ожирению и/или системному вялотекущему воспалению.
Многофакторность КРР требует мультидисци-плинарного подхода. Многочисленные подтверждения важности роли кишечной микробиоты, которую она играет на разных этапах канцерогенеза, требуют участия гастроэнтерологов и микробиологов в диагностическом и лечебном процессе. Оставленный без внимания дисбиоз способен свести на нет результаты блестяще проведенной операции, курса радио- и/или химиотерапии, приведя к рецидиву или запустив процесс распространения метастазов.
Литература
1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. - М.: МНИ-ОИ им.П.А.Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016. - 250 с.
2. Старостина М.А. Биоценоз кишечника у больных колоректальным раком
/ М.А.Старостина, З.А.Афанасьева, М.С.Губаева и др. // Практич. медицина.
- 2012. - № 61. - С. 97-99.
3. Циммерман Я.С. Колоректальный рак: современное состояние проблемы / Я.С.Циммерман // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктологии. - 2012.
- Т. 22, № 4. - С. 5-16.
4. Aloua M.T. Diet influence on the gut microbiota and dysbiosis related to nutritional disorders / M.T.Aloua, J.-C.Lagiera, D.Raoult // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, N 1.
- P. 17-44.
5. Antonic V. Significance of infectious agents in colorectal cancer development / V.Antonic, A.Stojadinovic, K. E.Kester // J. Cancer. - 2013. - Vol. 4, N 3. - P. 227-240.
6. Armelao F. Familial colorectal cancer: A review / F.Armelao, G. de Pretis // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N 28. - P. 9292-9298.
7. Arnold M. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality / M.Arnold, M.S.Sierra, M.Laversanne et al. // Gut. - 2016. - http://gut.bmj.com/cont-ent/early/2016/01/05/gutjnl-2015-310912.
8. Bernabe-Dones R.D. High prevalence of human papillomavirus in colorectal cancer in hispanics: A case-control study / R.D.Bernabe-Dones, M.Gonzalez-Pons, A.Villar-Prados // Gastroenterol. Res. Pract. - 2016. - Vol. 2016. - Art. ID 7896716.
- 8 p.
9. Boleij A. Clinical importance of Streptococcus gallolyticus infection among colorectal cancer patients: systematic review and meta-analysis / A.Boleij, M.M. van Gelder, D.W.Swinkles et al. // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 53, N 9. - P. 870-878.
10. Boleij A. The Bacteroides fragilis toxin gene is prevalent in the colon mucosa of colorectal cancer patients / A.Boleij, E.M.Hechenbleikner, A.C.Goodwin et al. // Clin. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 60, N 2. - P. 208-215.
11. Bonnet M. Colonization of the human gut by E. coli and colorectal cancer risk / M.Bonnet, E.Buc, P.Sauvanet et al. // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20, N 4. - P. 859-867.
12. Boulangé C.L. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease / C.L.Boulangé, A.L.Neves, J.Chilloux et al. // Genome Med. - 2016.
- Vol. 8, N 1. - Art. 42.
13. Butt J. Association of Streptococcus gallolyticus subspecies gallolyticus with colorectal cancer: Serological evidence / J.Butt, B.Romero-Hernández, B.Pérez-Gómez et al. // Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 138, N 7. - P. 1670-1679.
14. Chen H. Viral infections and colorectal cancer: A systematic review of epidemiological studies / H.Chen, X.-Z.Chen, T.Waterboer et al. // Int. J. Cancer.. - 2015.
- Vol. 137, N 1. - P. 12-24.
15. Chen H.-P. Identification of human cytomegalovirus in tumour tissues of colorectal cancer and its association with the outcome of non-elderly patients / H.-P.Chen, J.-K.Jiang, C.-Y.Chen et al. // J. Gen. Virol. - 2016. - Vol. 97. - P. 2411-2420.
16. Clarke G. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ / G.Clarke, R.M.Stilling, P.J.Kennedy et al. // Mol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 28, N 8.
- P. 1221-1238.
17. Clemente J.C. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view / J.C.Clemente, L.K.Ursell, L.W.Parfrey, R.Knight // Cell. - 2012. - Vol. 148, N 6. - P. 1258-1270.
18. Coelho T.R. JC virus in the pathogenesis of colorectal cancer, an etiological agent or another component in a multistep process? / T.R.Coelho, L.Almeida, P.A.Lazo // Virol. J. - 2010. - Vol. 18, N 7. - Art. 42.
19. Conlon M.A. The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and human health / M.A.Conlon, A.R.Bird // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, N 1. - P. 17-44.
20. Delbue S. Review on the role of the human Polyomavirus JC in the development of tumors / S.Delbue, M.Comar, P.Ferrante // Infect. Agents Cancer. - 2017. - Vol. 12, N 10. - https://infectagentscancer.biomedcentral.com/articles /10.1186 /s13027-017-0122-0.
21. Dimberg J. Detection of cytomegalovirus DNA in colorectal tissue from Swedish and Vietnamese patients with colorectal cancer / J.Dimberg, T.T.Hong, M.Skarstedt et al. // Anticancer Res. - 2013 - Vol. 33, N 11. - P. 4947-4450.
22. Flanagan L. Fusobacterium nucleatum associates with stages of colorectal neoplasia development, colorectal cancer and disease outcome / L.Flanagan, J.Sc-hmid, M.Ebert et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 33, N 8.
- P. 1381-1390.
23. Francino M.P. Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances / M.P.Francino // Front Microbiol. - 2015. - Vol 6. - Art. 1543. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4709861/.
24. Gagnière J. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer / J.Gagnière, J.Raisch, J.Veziant et al. // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, N 2. - P. 501-518.
25. Galdy S. Streptococcus bovis and colorectal cancer / S.Galdy // Infection and cancer: Bi-Directorial Interactions. - Springer International Publishing, 2015. - Part II.
- P. 231-241.
26. Ghittoni R. Role of human papillomaviruses in carcinogenesis / R.Ghittoni, R.Accar-di, S.Chiocca, M.Tommasino // Ecancermedicalscience. - 2015. - Vol. 9. - Art. 526.
27. Harlid S. The metabolic syndrome, inflammation, and colorectal cancer risk: An evaluation of large panels of plasma protein markers using repeated, prediagnostic samples / S.Harlid, R.Myte, B.Van Guelpen // Med. Inflam. - 2017. - Vol. 2017.
- Art. ID 4803156. - 9 p. - https://doi.org/10.1155/2017/4803156.
28. Hoarau G. Bacteriome and mycobiome interactions underscore microbial dysbiosis in familial crohn's disease / G.Hoarau, P.K.Mukherjee, C.Gower-Rousseau et al. // MBio. - 2016. - Vol. 7, N 5. - pii: e01250-16.
29. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders / G.S.Hotamisligil // Nature. - 2006. - Vol. 444, N 7121. - P. 860-867.
30. Hotamisligil G.S. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders / G.S.Hotamisligil // Nature. - 2017. - Vol. 542, N 7640. - P. 177-185.
31. Huang W.K. Higher rate of colorectal cancer among patients with pyogenic liver abscess with Klebsiella pneumoniae than those without: an 11-year follow-up study / W.K.Huang, J.W.Chang, L.C.See et al. // Colorectal Dis. - 2012. - Vol. 14, N 12.
- P.e794-801.
32. Jung U.J. Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease / U.J.Jung, M.S.Choi // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - Vol. 15, N 4. - P. 6184-5223.
33. Ksiaa F. Assessment and biological significance of JC polyomavirus in colorectal cancer in Tunisia / F.Ksiaa, A.Allous, S.Ziad et al. // JBUON. - 2015. - Vol. 20, N 3.
- P. 762-769.
34. Lai H.C. Increased incidence of gastrointestinal cancers among patients with pyogenic liver abscess: a population-based cohort study / H.C.Lai, C.C.Lin, K.S.Cheng et al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, N 1. - P. 129-137.
35. Langdon A. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation / A.Langdon, N.Crook,
G. Dantas / Genome Med. - 2016, - Vol. 8, N 1. - Art. 39.
36. Lange K. Effects of antibiotics on gut microbiota / K.Lange, M.Buerger. A.Stallmach, • T. Bruns // Dig. Dis. - 2016. - Vol. 34, N 3. - P. 260-268.
37. Lee J.Y. Helicobacter pylori Infection with atrophic gastritis is an independent risk factor for advanced colonic neoplasm / J.Y.Lee, H.W.Park, J.Y.Choi et al. // Gut Liver.
- 2016. - Vol. 10, N 6. - P. 902-909.
38. van Leersum N.J. Increasing prevalence of comorbidity in patients with colorectal cancer in the South of the Netherlands 1995-2010 / N.J. van Leersum, M.L.Janssen-Heijnen, M.W.Wouters et al. // Int. J. Cancer. - 2013. - Vol. 132, N 9.
- P. 2157-2163.
39. Liguori G. Fungal dysbiosis in mucosa-associated microbiota of crohn's disease patients / Liguori G., Lamas B., Richard M.L. et al. // J. Crohns. Colitis. - 2016.
- Vol. 10, N 3. - P. 296-305.
40. Liu F. Prevalence of human papillomavirus in Chinese patients with colorectal cancer / F.Liu, X.Mou, N.Zhao et al. // Colorectal Dis. - 2011. - Vol. 13. - P. 865-871.
41. Lopes P.G. Novel real-time PCR assays using TaqMan minor groove binder probes for identification of fecal carriage of Streptococcus bovis/Streptococcus equinus complex from rectal swab specimens / P.G.Lopes, V.V.Cantarelli, G.Agnes et al. // J. Clin. Microbiol. - 2014. - Vol. 52, N 3. - P. 974-976.
42. López-Abente G. Colorectal cancer mortality and industrial pollution in Spain / G.López-Abente, J.García-Pérez, P.Fernández-Navarro et al. // BMC Public Health.
- 2012. - Vol. 12. - Art. 589. - 12 p.
43. Mao E. Clostridium septicum sepsis and colon carcinoma: report of 4 cases / E.Mao, A.Clements, E.Feller // Case Rep. Med. - 2011. - Vol. 2011. - Art. ID 248453.
- 3 p. - https://www.hindawi.com/journals/crim/2011/248453/.
44. Mármol I. Colorectal carcinoma: A general overview and future perspectives in colorectal cancer / I.Mármol, C.Sánchez-de-Diego, A.Pradilla Dieste // Int. J. Mol. Sci.
- 2017. - Vol. 18. N 1. - Art. 197.
45. Mou X. Prevalence of JC virus in Chinese patients with colorectal cancer / X.Mou, L.Chen, F.Liu et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - Art. e35900.
46. Nanjappa S. Clostridium septicum Gas Gangrene in Colon Cancer: Importance of Early Diagnosis / S.Nanjappa, S.Shah, S.Pabbathi // Case Rep. Infect. Dis. - 2015.
- Vol. 2015. - Art. ID 694247. - 3 p. - https://www.hindawi.com /journals/criid /2015/694247/.
47. Nicholson J.K. Host-gut microbiota metabolic interactions / J.K.Nicholson, E.Holmes, J.Kinross et al. // Science. - 2012. - Vol. 336, N 6086. - P. 1262-1267.
48. Nistal E. Factors determining colorectal cancer: The role of the intestinal microbiota / E.Nistal, N.Fernändez-Fernändez, S.Vivas, J.L.Olcoz // Front. Oncol. - 2015.
- Vol. 5. - Art. 220. https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc/articles /PMC4601259/.
49. Nosho K. Association of Fusobacterium nucleatum with immunity and molecular alterations in colorectal cancer / K.Nosho, Y.Sukawa, Adachi Y. et al. // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, N 2. - P. 557-566.
50. Papastergiou V. Helicobacter pylori and colorectal neoplasia: Is there a causal link? / V.Papastergiou, S.Karatapanis, S.D.Georgopoulos // World J. Gastroenterol.
- 2016. - Vol. 22, N 2. - P. 649-658.
51. Pelizzer T. Colorectal cancer prevalence linked to human papillomavirus: a systematic review with meta-analysis / T.Pelizzer, C.P.Dias,J.Poeta et al. // Rev. Bras. Epidemiol. - 2016. - Vol. 19, N 4. - http://dx.doi.org/10.1590/1980-5497201600040009.
52. Pourhoseingholi M.A. Epidemiology and burden of colorectal cancer in Asia-Pacific region: what shall we do now? / M.A.Pourhoseingholi // Translational Gastrointestinal Cancer. - 2014. - Vol 3, N 4. - http://tgc.amegroups.com /article/view/4445/55-81.
53. Purcell R.V. Colonization with enterotoxigenic Bacteroides fragilis is associated with early-stage colorectal neoplasia / R.V.Purcell, J.Pearson, A.Aitchison et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 2. - Art. e0171602.
54. Sanmiguel C. Gut microbiome and obesity: A plausible explanation for obesity / C.Sanmiguel, A.Gupta, E.A.Mayer et al. // Curr. Obes. Rep. - 2015. - Vol. 4, N 2.
- P.250-261.
55. Schottenfeld D. The cancer burden attributable to biologic agents / D.Schottenfeld, J.Beebe-Dimmer // Ann Epidemiol. - 2015. - Vol. 25, N 3. - P. 183-187.
56. Sears C.L. Microbes, microbiota, and colon cancer / C.L.Sears, W.S.Garrett // Cell Host Microbe. - 2014. - Vol. 15, N 3. - P. 317-328.
57. Shawki A. Mechanisms of intestinal epithelial barrier dysfunction by adherent-invasive Escherichia coli / Shawki A., D.F.McCole // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol.
- 2017. - Vol. 3, N 1. - P. 41-50.
58. Schlesinger S. Body weight gain and risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of observational studies / S.Schlesinger, W.Lieb, M.Koch et al. // Obes. Rev. - 2015. - Vol. 16, N 7. - P. 607-619.
59. Singh R.B. Globalization of dietary wild foods protect against cardiovascular disease and all cause mortalities? A scientific statement from the International College of Cardiology, Columbus Paradigm Institute and the International College of Nutrition
/ R.B.Singh, F.DeMeester, D.Pella et al. // Open Nutraceuticals J. - 2009. - N 2.
- P. 42-45.
60. Sobhani I. Microbial dysbiosis and colon carcinogenesis: could colon cancer be considered a bacteria-related disease? / I.Sobhani, A. Amiot, Yann Le Baleur et al. // Thera.p Adv. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 6, N 3. - P. 215-229.
61. Sonnenberg A. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms./ A.Sonne-nberg, R.M.Genta// Amer. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108, N 2. - P. 208-215.
62. Zhou Y. Association of oncogenic bacteria with colorectal cancer in South China / Y.Zhou, H.He, H.Xu et al. // Oncotarget, - 2016. - Vol. 7, N 49. - P. 80794-80802.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: xeryrgoid@mail.ru
