CC BY
32
Юншчна пед1атрт
УДК 616.72-002.77:058.86:616.008.9:612.018
КАЛААЗЕ H.H., СКОРОМНАЯ H.H., СОБОЛЕВА Е.М. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Резюме. Статья посвящена исследованию состояния гормональной регуляции у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации. Под наблюдением находилось 133 ребенка с ревматоидным артритом в возрасте от 4 до 16 лет. Установлена зависимость гормональных отклонений от длительности течения заболевания, клинической формы и активности патологического процесса. Полученные данные свидетельствовали о наличии десинхронизации в работе эндокринной системы.
Ключевые слова: гормональная регуляция, ревматоидный артрит, дети.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — системное заболевание аутоиммунного генеза, неизвестной этиологии, возникающее у детей до 16 лет, с явлениями прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и нередким вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. ЮРА относится к числу наиболее распространенных ревматических болезней детского возраста, который существенно влияет на качество жизни ребенка и часто приводит к ранней инвалидизации.
Установлено, что ЮРА является многофакторным заболеванием, патогенез которого весьма сложен и во многом недостаточно изучен. По современным представлениям, одним из ключевых звеньев развития патологического процесса при ревматоидном артрите является дисфункция иммунной системы. Вместе с тем иммунная система тесно сопряжена с нейроэндокринной [3, 4, 8]. Все звенья эндокринной системы функционируют в тесном взаимодействии, поэтому нарушение функции какой-нибудь одной эндокринной железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов, а гормонам принадлежит ведущая роль в регуляции гомеостаза организма, как в норме, так и в качестве основных звеньев адаптации при различных патологических состояниях [1].
Роль гормональных нарушений в патогенезе ЮРА изучена недостаточно и единого мнения не достигнуто [2, 5]. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение состояния эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной и гипо-физарно-гонадной систем у больных ЮРА.
Материалы и методы исследования
Обследовано 133 ребенка (69 мальчиков и 64 девочки) с ЮРА в возрасте от 4 до 16 лет, поступивших на лечение в санаторий «Здравница» (г. Евпатория).
Суставно-висцеральную форму заболевания наблюдали у 24 детей, преимущественно суставную — у 109 больных. На период обследования у 26 больных преобладала умеренная степень активности процесса, у 71 она была минимальной и 36 детей находились в стадии ремиссии. По длительности течения ЮРА больные распределились следующим образом: у 56 детей стаж болезни составил от 1 до 3 лет, у 29 — от 3 до 6 лет и у 48 — более 6 лет.
Всем детям проводили общеклинические и лабораторные исследования. Кровь брали натощак с 7.30 до 8.00, сыворотку хранили при —20 °С. Определение уровня гормонов адренокортикотропного (АКТГ), кортизола, тиреотропного (ТТГ), тироксина (Т4), три-йодтиронина (Т3), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеотропного (ЛГ), пролактина, прогестерона, тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови проводили с использованием метода иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов тест-систем ООО «Хема-Медика» (г. Москва) и ООО «Компания Ал-кор Био» (г. Санкт-Петербург). Об уровне мелатонина в организме судили по концентрации его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в дневной (с 8.00 до 20.00 часов) и ночной (с 20.00 до 8.00 часов) порциях мочи. Методом иммуноферментного анализа (тест-система IBL, Hamburg, Germany) определяли содержание 6-СОМТ. Пробирки с мочой хранились в замороженном состоянии при температуре —20 °С.
Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи компьютерного пакета обработки данных Statist^a v6 для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение, достоверными считались результаты при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Известно, что защитная реакция развивается в ответ на действие различных агрессивных факторов внешней среды, таких как бактериальные, вирусные, температурные, болевые, психоэмоциональные и др. В результате такого воздействия активизируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС): в паравентрикулярном ядре гипоталамуса повышается секреция кортиколиберина, как следствие этого в передней доле гипофиза активизируется продукция адрено-кортикотропного гормона, что приводит к повышению секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников. Таким образом, развивается адренокортикальный механизм, способствующий элиминации патогенного фактора и ограничению воспалительной реакции [1]. В условиях ревматоидного воспаления происходит трансформация острой защитной воспалительной реакции в хронический неконтролируемый патологический процесс, затрагивающий все органы и системы человека [6].
Проведенное исследование уровней гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ЮРА выявило снижение концентрации АКТГ до 21,38 ± 1,55 пг/мл ф < 0,001) и повышение уровня корти-
зола до 661,94 ± 19,10 нмоль/л ф < 0,001) по сравнению с контрольной группой. В зависимости от клинической формы заболевания было выявлено, что при системном варианте отмечались снижение уровня кортизола и незначительное повышение уровня АКТГ по сравнению с суставным вариантом ЮРА (рис. 1). При изучении уровней гормонов в зависимости от активности воспалительной реакции выявлены следующие изменения: концентрация АКТГ и кортизола прогрессивно снижались при повышении степени активности заболевания, но наиболее низкие показатели содержания АКТГ наблюдались при умеренном ревматоидном процессе, а наименьшее значение кортизола выявлено при низкой активности заболевания. При рассмотрении состояния гипофизарно-надпочечниковой оси в зависимости от давности ЮРА были получены наиболее высокие уровни гормонов в начальный период заболевания с последующим снижением их содержания при увеличении сроков болезни.
Полученные результаты свидетельствовали о том, что при ЮРА происходит активация ГГНС, но она является недостаточной в условиях усиленной антигенной стимуляции организма. С увеличением активности ЮРА наблюдается понижение уровня кортизола, воз-
АКТГ, пг/мл
□ Здоровые 41,1 25,1
■ Суставная форма 21,24 69,74
□ Суставно-висцеральная форма 21,8 55,7
■ Ремиссия 26,27 69,61
□ Низкая активность 21,45 65,31
Н Умеренная активность 13,7 63,68
□ 1-3 года 24,78 73,01
а 3-6 лет 19,35 72,45
■ Более 6 лет 19,43 54,91
Кортизол х10, нмоль/л
Рисунок 1. Содержание АКТГ и кортизола у больных ЮРА в зависимости от формы, активности и длительности заболевания Примечание: * — достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой.
можно, за счет повышенной его утилизации. В то же время более низкое содержание гормона оказывается менее эффективным в противодействии провоспали-тельным стимулам. Снижение продукции кортизола зависит от тяжести и продолжительности патологического процесса, что, вероятно, связано с уменьшением функциональной активности коры надпочечников. Подавление секреции АКТГ может быть связано с длительным ингибирующим действием кортизола.
При ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Этот факт дает основания полагать, что в формировании симптомов заболевания важную роль играют изменения активности эпифиза [7]. При определении 6-сульфатоксимелато-нина в моче, содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом, мы выявили его снижение и нарушение циркадианного ритма секреции за счет повышения дневного и снижения ночного уровней.
В норме функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Ме-латонин ингибирует выброс АКТГ, уменьшая таким
образом концентрацию кортизола. Полученные результаты низкого содержания мелатонина имели место при пониженной активности гипофиза и повышенной активности надпочечников, что свидетельствовало о нарушении взаимодействия между железами внутренней секреции (рис. 2).
При рассмотрении содержания мелатонина в зависимости от формы заболевания было выявлено, что у больных с суставным вариантом ЮРА отмечена та же закономерность в разбросе уровней гормона, что и у детей, страдающих системной формой болезни, однако размах колебаний уровней гормона был заметно ниже, что свидетельствовало об ослаблении контроля со стороны эпифиза при более тяжелом течении болезни.
С увеличением степени активности ревматоидного процесса прослеживаются изменения как ночного, так и дневного уровня мелатонина (в сторону снижения данных показателей) с наиболее низкими уровнями у больных с умеренным воспалением, что дает возможность предположить, что более высокое содержание мелато-нина препятствует развитию тяжелого ревматоидного поражения. При увеличении длительности заболевания
3-СОМТ/сутки
■ Здоровые 447,17
□ Суставная форма 241,23
И Суставно-висцеральная форма 217
ЕПЗ Ремиссия 250,5
И Низкая активность 232,25
Ш Умеренная активность 213,21
Е! 1-3 года 258,56
0 3-6 лет 237,71
0 Более 6 лет 194,79
6-СОМТ/день 6-СОМТ/ночь
30,77 416,4
214,5 20,07
203,06 13,94
228,13 22,38
215 17,25
185,29 13,64
231,89 15,56
217,57 20,14
176 18,79
Рисунок 2. Содержание мелатонина у больных ЮРА в зависимости от формы, активности и длительности
заболевания
Примечание: * — достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой.
наблюдались достоверные отличия всех изучаемых параметров от показателей контрольной группы, а именно: прогрессивное снижение суточной концентрации мелатонина с минимальным значением у больных с давностью ЮРА более 6 лет; монотонно сниженные уровни ночной секреции мелатонина и уменьшение его дневного содержания по сравнению с начальным периодом болезни.
Изменение уровней тиреотропного гормона, три-йодтиронина и тироксина у детей, страдающих ревматоидным артритом, представлены на рис. 3.
Проведенное исследование уровней гормонов гипофизарно-тиреоидной системы у детей с ЮРА выявило достоверное снижение уровня ТТГ до 1,5 ± ± 0,06 мМЕ/л ф < 0,05), повышение содержания Т4 до 91,9 ± 2,57 нмоль/л ф < 0,001), что практически в 2 раза выше, чем у здоровых детей, и увеличение содержание Т3 до 2,53 ± 0,13 нмоль/л ф > 0,05). В физиологических условиях синтез этих гормонов подчиняется механизму обратной связи: тиреолиберин гипоталамуса стимулирует синтез ТТГ, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции Т3 и Т4. Таким образом, имеет
место своеобразный взаимоконтроль, устанавливающий гормональное равновесие. Полученные результаты свидетельствовали о наличии у больных ЮРА рассогласованности между центральными и периферическими звеньями данной системы.
При анализе показателей гормонов в зависимости от клинической формы заболевания были выявлены: уменьшение концентрации ТТГ с более выраженным снижением при системном варианте ЮРА, достоверное повышение содержания Т4 с наибольшими показателями при суставно-висцеральной форме. При этом уровень Т3 был несколько выше при суставной форме. Эти данные свидетельствуют о том, что более выраженные изменения секреции гормонов наблюдались при системном, более тяжелом варианте заболевания.
В состоянии оси «гипофиз — щитовидная железа» у детей с различной активностью заболевания выявлено четкое влияние степени активности воспалительного процесса на уровень изучаемых гормонов. Содержание ТТГ прогрессивно снижалось, самые низкие показатели отмечались у больных с умеренной степенью активности. В то же время концентрация Т3 и Т4 в сыворотке
□ Здоровые
I Суставная форма
ЕЭ Суставно-висцеральная форма
88 Ремиссия
! Низкая активность
1 Умеренная активность
11-3 года
3 3-6 лет
\ Более 6 лет
ТТГ, мМЕ/л Т3, нмоль/л Т4 х 10, нмоль/л
1,98 1,99 5,78
1,53 2,57 8,67
1,42 2,41 10,74
1,71 2,41 7,97
1,46 2,53 9,14
1,31 2,71 11,09
1,48 3,48 9,69
1,41 2,7 8,75
1,58 1,43 8,99
Рисунок 3. Содержание тиреоидных гормонов у больных ЮРА в зависимости от формы, активности
и длительности заболевания Примечание: * — достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой.
крови увеличивалась. Таким образом, при нарастании активности патологического процесса наблюдаются снижение тропной функции гипофиза и повышение функциональной активности щитовидной железы.
При изучении уровней исследуемых гормонов в зависимости от давности ЮРА были выявлены следующие изменения. Самый низкий уровень ТТГ выявлен у детей с длительностью заболевания от 3 до 6 лет. Содержание Т3 и Т4 хотя и было выше, чем у здоровых детей, но с увеличением давности заболевания наметилась тенденция к его снижению. У больных с длительностью ЮРА более 6 лет уровни исследуемых гормонов имели наиболее низкие показатели.
С целью оценки состояния гипофизарно-гонадной оси у детей с ревматоидным артритом изучались показатели центральных и периферических половых гормонов. В возрастной группе 12—16 лет у девочек и у мальчиков отмечалось снижение уровней периферических половых гормонов (прогестерона, тестостерона и эстра-диола), среди гипофизарных — пролактин повышался, а содержание ФСГ и ЛГ снижалось (рис. 4, 5).
У мальчиков и девочек 7—11 лет определялась та же закономерность в разбросе уровней гормонов, что и у детей старшего возраста, однако размах колебаний был несколько выше.
При анализе уровней половых гормонов в зависимости от формы заболевания в старшей возрастной группе у девочек выявлены более низкие показатели содержания ФСГ, ЛГ и периферических половых гормонов при системной форме ЮРА.
В младшей возрастной группе уровни исследуемых гормонов также имели более низкие показатели при системном варианте заболевания.
У мальчиков 12—16 лет содержание половых гормонов, как центральных, так и периферических, не имело существенных отличий в зависимости от формы ЮРА (рис. 5).
Содержание пролактина при системном варианте ЮРА увеличивалось во всех исследуемых группах. В старшей возрастной группе у мальчиков с повышением активности патологического процесса уровни половых гормонов, как центральных, так и периферических,
8
ЛГ, МЕ/л
□ Здоровые 5,2 3,67 3,3 1,04 3,34 2,6
Н Суставная форма 5,07 3,43 3,72 0,9 3,09 1,5
ЕЭ Суставно-висцеральная форма 2,13 2,43 4,03 0,64 1,31 1.4
161 Ремиссия 3,03 2,91 4,15 0,89 3,13 1,4
ВО Низкая активность 5,17 3,17 3,8 0,84 2,95 1,6
В Умеренная активность 4,63 3,82 3,23 0,82 1,91 1,3
Ш 1-3 года 3,93 3,09 3,81 1 2,88 1,8
^ 3-6 лет 7,26 4,34 3,95 1,08 3,37 1,2
^ Более 6 лет 3,72 2,86 3,68 0,65 2,44 1,4
Пролактин х 100, мМЕ/л
Тестостерон х 10
Прогестерон
Эстрадиол х 0,1
Рисунок 4. Содержание половых гормонов у девочек 12-16 лет в зависимости от формы, активности
и длительности заболевания
Примечание: * — достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой.
снижались. У девочек отмечались повышение ФСГ, ЛГ и снижение пролактина и периферических гормонов.
В младшей возрастной группе у мальчиков содержание половых гормонов снижалось по мере нарастания активности заболевания. В группе девочек с увеличением степени воспаления наблюдались повышение гипо-физарных гормонов и уменьшение концентрации периферических.
У мальчиков 12—16 лет только пролактин снижался, а содержание остальных гормонов хотя и было ниже, чем у здоровых детей, но уровни их несколько повышалось с увеличением давности болезни. У девочек этой же возрастной группы наблюдалось повышение тропных гормонов, прогестерона и тестостерона в период болезни от 3 до 6 лет с последующим снижением их концентрации при увеличении длительности ЮРА. Эстрадиол оказался сниженным во всех исследуемых группах, что, по-видимому, связано с истощением секреции и с нарушением его образования из андрогенов. В младшей возрастной группе у мальчиков и девочек наиболее низкие уровни гормонов выявлены при длительности болезни
более 6 лет, хотя в период давности ЮРА от 3 до 6 лет отмечался некоторый подъем уровней пролактина и периферических гормонов относительно начального периода болезни.
Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что при длительно и тяжело протекающем заболевании происходит угнетение стероидогенеза в результате воздействия либо инфекционного фактора, либо аутоиммунной реакции. Нельзя не учитывать ингибирующего влияния на выработку половых гормонов повышенного уровня кортизола, а также истощения функциональных возможностей организма при прогрессировании заболевания.
Для выяснения взаимного влияния исследуемых гормонов был проведен корреляционный анализ, который выявил отсутствие связи между показателями адре-нокортикотропного гормона и кортизола. Данный факт свидетельствует о нарушении механизма регуляции в системе «гипофиз — кора надпочечников». Выявлены: статистически значимая положительная связь между активностью воспалительного процесса и содержанием
ФСГ, Мед/л
ЛГ, МЕ/л
■ Здоровые 2,13 1,68 2,52 1,4 1,57 1,2
□ Суставная форма 1,83 1,62 3,58 0,64 1,46 1
И Суставно-висцеральная форма 1,59 1,97 3,33 0,72 1,36 0,9
ЕЗ Ремиссия 1,91 1,95 3,72 0,77 1,61 1,1
И Низкая активность 1,82 1,74 3,51 0,65 1,37 0,9
Ш Умеренная активность 1,36 1,2 3,2 0,49 1,37 0,9
Ш 1—3 года 1,76 1,81 4,1 0,74 1,44 0,8
0 3-6 лет 1,93 1,1 2,85 0,21 1,2 0,9
й Более 6 лет 1,69 1,94 3,36 0,82 1,56 1,1
Пролактин х 100 мМЕ/л
Тестостерон х 10
Прогестерон
Эстрадиол х 0,1
Рисунок 5. Содержание половых гормонов у мальчиков 12-16 лет в зависимости от формы, активности
и длительности заболевания Примечание: * — достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой.
тироксина (г = 0,44; р < 0,001), отрицательная корреляционная связь между давностью заболевания и уровнем трийодтиронина (г = —0,70; р < 0,001) и кортизола (г = —0,40; р < 0,001), отрицательная корреляционная связь между продолжительностью утренней скованности и дневным уровнем мелатонина (г = —0,81; р < 0,001). Ночной уровень мелатонина обратно коррелировал с активностью заболевания (г = —0,42; р < 0,001).
Выводы
Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что у детей с ЮРА наблюдается десинхронизация в работе эндокринной системы, которая проявляется в усилении секреции кортизола, гормонов щитовидной железы, пролактина, угнетении продукции тропных и половых гормонов, нарушении ритма секреции мела-тонина и снижении его суточной концентрации. Наиболее выраженные нарушения в осях «эпифиз — гипофиз — кора надпочечников», «гипофиз — щитовидная железа» и «гипофиз — гонады» наблюдаются у больных с системной формой заболевания, при выраженной активности патологического процесса и у длительно болеющих. Возможно, эти изменения связаны в активной фазе болезни с яркой защитной реакцией организма, а при длительной антигенной стимуляции — с истощением функциональной активности желез внутренней секреции.
Каладзе М.М., Скоромна Н.М., Соболева О.М. Кримський державний медичний унверситет ¡м. С.1. Георпевського, м. С1мферополь
СТАН ГОРМОНАЛЬНО! РЕГУЛЯЦИ У ХВОРИХ НА ЮВЕЖЛЬНИЙ РЕВМАТО1ДНИЙ АРТРИТ
Резюме. Стаття присвячена дослщженню стану гормонально! регуляци у хворих на ювеншьний ревматощний артрит на санаторно-курортному етат реабштаци. Шд спостереженням знаходилися 133 дитини з ревматощним артритом вжом вщ 4 до 16 рошв. Установлена залежнють гормональних вщхилень вщ тривалосп перебщ захворю-вання, клшчно! форми та активносп патолопчного проце-су. Отриманш дат свщчили про наявшсть десинхрошзаци в робот ендокринно! системи.
Ключовi слова: гормональна регуляц1я, ревматощний артрит, дни.
Список литературы
1. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2001. — № 4. — С. 3-9.
2. Богатова Н.В. Характеристика нейроиммуно-эндокрин-ных взаимоотношений у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2006. — № 4. — С. 43-45.
3. Детская ревматология: Рук-во для врачей/Под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. — М.: Медицина, 2002. — 336 с.
4. Кардиология и ревматология детского возраста: Рук-во для врачей / Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. — М.: Мед-практика, 2004. — 735 с.
5. Мелихова Н.И., Корешков Г.Г. Длительные катамнестиче-ские наблюдения за функциональным состоянием желез внутренней секреции больных ювенильным ревматоидным артритом // Педиатрия. — 2005. — № 4. — С. 42-46.
6. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы // Врач. — 2003. — № 5. — С. 7-10.
7. Погожева Е.Ю., Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е. Мелатонин и его роль в регуляции циркадного ритма воспалительной реакции при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 3. — С. 54-61.
8. Ревматоидный артрит у детей / Под ред. Е.М. Лукьяновой, Л.И. Омельченко. — К.: Книга плюс, 2002. — 176 с.
Получено 11.02.10 □
Kaladze N.N., Skoromnaya N.N., Soboleva Ye.M.
Crimean State Medical University named after S.I. Georgievsky,
Simferopol, Ukraine
STATE OF HORMONAL REGULATION IN CHILDREN WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
Summary. The article provides the results of the research of the hormonal regulation state in children with rheumatoid arthritis on a sanatorium-resort stage of rehabilitation. There were examined 133 children aged from 4 to 16 years with rheumatoid arthritis. There was determined the correlation between the hormonal disorders and disease duration, clinical form of disease, and activity of pathological process. The findings confirmed the presence of desynchronization in the endocrine system activity.
Key words: hormonal regulation, rheumatoid arthritis, children.
