CC BY
31
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
ш
УДК 615.9:616-057
СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА РАБОТАЮЩИХ В ПРОИЗВОДСТВЕ ВИНИЛХЛОРИДА(ОБЗОР)
Л г\ _ л
© Г.М. Бодиенкова1'2, Р.Ю. Алексеев2
Иркутский национальный исследовательский технический университет, 664074, Россия, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83. 2Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований, 665827, Россия, Иркутская область, г. Ангарск, мкр. 12а, 3.
Проанализированы некоторые аспекты неблагоприятного влияния химических загрязнителей на работающих в производстве винилхлорида. Представлены данные о закономерностях проявления ранних и отдаленных изменений в основных регуляторных системах (нервной, иммунной, эндокринной). Показано, что винилхлорид и его метаболиты способны оказывать на организм человека самые разнообразные эффекты: канцерогенный, мутагенный, эмбриогенный, тератогенный.
Ключевые слова: винилхлорид; регуляторные системы; воздействие; профессиональная патология.
THE STATE OF REGULATORY SYSTEMS OF VINYL CHLORIDE WORKERS (REVIEW) G.M. Bodienkova, R.U. Alekseev
Irkutsk National Research Technical University, 83 Lermontov St., 664074, Irkutsk, Russia East-Siberian Institute of Medical and Environmental Researches, 12a District, 3, 665827, Angarsk, Russia.
The article analyzes some aspects of adverse impact of chemical pollutants on vinyl chloride workers. It presents the data on manifestation trends for early and long-term changes in the main regulatory systems such as nervous, immune, and endocrine ones. The article shows that vinyl chloride and its metabolites have several effects on the human body -carcinogenic, mutagenous, embryogenic, and teratogenic ones. Key words: vinyl chloride; regulatory systems; impact; professional disorder.
В нашей стране и за рубежом изучение зависимости здоровья человека от состояния производственной среды проводится на основании связей между производственными факторами, заболеваемостью, функциональными изменениями, специфическими и неспецифическими ответными реакциями организма человека, определяющими резистентность к неблагоприятным факторам. Известно, что ведущим индикатором здоровья общества является состояние здоровья работников, определяющее качество трудовых ресурсов и демографическую ситуацию в стране, производительность труда, величину валового внутреннего продукта. В настоящее время уровень смертности населения тру-
доспособного возраста в России превышает в 4,5 раза аналогичные показатели по Евросоюзу, в 2,5 раза - в развитых странах и в 1,5 - в развивающихся. По данным службы химической промышленности США (CAS), в мире к 2002 г. было зарегистрировано свыше 35 млн химических соединений, многие из которых представляют потенциальную опасность для здоровья человека и могут рассматриваться как фактор риска, т.е. вероятности возникновения какого-либо события с предсказуемыми последствиями за определенный промежуток времени. Проблема химических воздействий в Российской Федерации, будучи одной из наиболее актуальных, затрагивает широкий круг вопросов, связанных с влия-
Бодиенкова Галина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, e-mail: immun11@yandex.ru Bodienkova Galina, Doctor of Medicine, Professor, e-mail: immun11@yandex.ru
2Алексеев Роман Юрьевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, e-mail: immun11@yandex.ru
Alekseev Roman, Candidate of Medicine, Senior Research Assistant, e-mail: immun11@yandex.ru
№ 1 (1) 2016
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
нием химических веществ на здоровье человека и окружающую его среду.
В современных условиях непрерывно растет производство винилхлорида (ВХ). В Иркутской области находится крупнейшее предприятие - ОАО «Саянскхим-пласт», производственная деятельность которого создает потенциальную опасность развития у работающих на нем людей нарушений здоровья. Основными химическими соединениями, загрязняющими воздух рабочей зоны при производстве винил-хлорида, являются винилхлорид и 1,2-дихлорэтан. Следует отметить, что в настоящее время концентрации ВХ в воздухе рабочей зоны составляют от 0,6 до 2 ПДК, в отличие от предыдущих лет (например, в 1996 г.), когда средние концентрации его были выше предельно допустимых в 10-30 раз. Первые сведения о неблагоприятном действии ВХ появились уже с 1930 г. В последующем ряд авторов отмечали его влияние на нервную систему, легкие, печень, костную систему.
Установлено, что винилхлорид, попадая в организм человека, биотрансфор-мируется преимущественно ферментами печени и этот процесс может протекать двумя путями. При действии на организм ВХ в концентрациях до 256 мг/м3 под действием микросомальной монооксигеназы происходит окисление его до 2-хлорэтанола, хлорацетальдегида монохло-руксусной кислоты. При более высоких концентрациях ВХ происходит образование неустойчивых окиси и перекиси хлорэтиле-на. Одновременно с процессом биотрансформации «обломки» ВХ связываются с тиоловыми радикалами тканей. Образующиеся комплексы различных соединений оказывают определенное действие на организм и постепенно выводятся. Известно, что методами газовой и ионообменной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией идентифицируются такие соединения, как тиодигликолевая кислота, монохлоруксусная кислота, М-ацетил-Б-
винилцистеин.
Ранние формы токсического действия малых доз ВХ у рабочих могут оставаться клинически незаметными. Это осложняет выявление и описание профессионально обусловленных воздействием ВХ нарушений в нервной, эндокринной и иммунной системах, которые действуют как единый структурно функциональный блок.
Исследованиями многих авторов в настоящее время доказано, что длительное поступление ВХ в организм приводит к поражению центральной и периферической нервной системы, гипоталамической области, ствола мозга и ретикулярной формации. Начальные проявления хронической интоксикации винилхлоридом характеризуются неспецифическими функциональными (неврозоподобными) расстройствами по типу астено-невротического или астено-вегетативного синдрома, синдромом веге-тососудистой дистонии и полиневропатии. (При этом Г. Лянгауэр-Левовицка с соавт. (1985) считают, что функциональные расстройства нервной системы не являются типичными при контакте с ВХ). Результаты наших многолетних наблюдений за состоянием здоровья работников позволили установить, что концентрации винилхлорида в воздухе рабочей зоны более 500 мг/м3 способствуют развитию у них хронической интоксикации с преимущественным поражением нервной системы через 10-12 лет производственной деятельности. При воздействии винилхлорида в концентрациях от 40 до 150 мг/м3 изменения со стороны нервной системы регистрировались не ранее, чем через 20 лет.
Хлорированные углеводороды, их метаболиты обладают политропным действием на организм человека и способны вызывать поражения различных органов и систем организма. Об изменениях в системе иммунитета при хроническом воздействии ВХ отмечали Н.Ф. Борисенко с соавт. (1979), C.W. Hicks (1981). По данным J. Mizerski et al. (1979), у рабочих наблюда-
VTK
szz
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
щ
№ 1 (1) 2016 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
m
ется достоверное повышение концентрации 1дА в сыворотке крови, относительный и абсолютный рост числа Т-лимфоцитов. Кроме того, у лиц, подвергающихся воздействию ВХ в условиях производства, обнаружено поликлональное увеличение концентрации в крови одного из классов иммуноглобулинов, чаще всего наличие смешанных иммуноглобулинов и конверсия комплемента С8 и С4. У большинства лиц, контактирующих со значительными концентрациями ВХ, обнаружены высокие титры антиядерных антител. А при воздействии малых концентраций ВХ на работающих уровни иммуноглобулинов практически не отличались от таковых в контрольной группе, а антиядерные антитела не обнаруживались.
Вырабатываемые к белкам антитела, по-видимому, ответственны за развитие клинической картины системного склероза, образующегося при винилхлоридной болезни, тогда как антиядерные антитела обусловливают канцерогенный эффект. Антитела, фиксирующиеся на нуклеиновых кислотах ядра, блокируют функциональные центры клеточного образования и, наоборот, создают новые, патологические, функциональные центры. Морфологическим эквивалентом этой перестройки являются хромосомные аберрации. Наибольшее их число наблюдалось у лиц, подвергающихся воздействию высоких концентраций ВХ, имеющих наиболее выраженные иммунные нарушения. С вышеизложенным согласуется факт увеличения онкологической заболеваемости только у лиц, которые подверглись воздействию высоких концентраций винилхлорида. Склеродермоподобный синдром и канцерогенный эффект ВХ служат проявлениями иммунопатологического эффекта. Доказательством является факт возникновения экспериментальных геман-гиосарком уже после развития картины системного токсико-иммунного поражения сосудов. Следующим доказательством пато-иммунного генеза опухолей при винилхло-
ридной болезни служат большие коллаге-нозы, для которых характерно частое определение антиядерных антител. Процесс взаимодействия антител с тканевыми антигенами протекает в основном на клетках соединительной ткани, в частности на мембранах сосудов. Это объясняет, почему при ВХБ в первую очередь страдает соединительная ткань и образуются саркомы.
В исследованиях В.В. Трошина и А.В. Литовской (2004) у длительно работающих в контакте с химическими веществами токсического действия (винилхлорид, акриловые соединения) выявлены иммунные нарушения преимущественно супрессивной направленности, вызванные химическим стресс-фактором. При этом формирующийся у заболевших неврозоподобный синдром сложного генеза поддерживает уже развившуюся иммуносупрессию. Нарастающий дисбаланс иммунной системы, увеличение содержания иммунных комплексов ведет к срыву защитных механизмов и развитию аутоагрессии в связи с появлением аутоантител - органоспецифи-ческих и органонеспецифических - к структурам нервной ткани (нейронам, глии, миелину), элементам сосудистой системы (клеткам эндотелия, фосфолипидам), нейромедиаторам и цитокинам.
В последние годы получены новые данные о нарушении процессов иммуноре-гуляции как одного из универсальных составляющих патогенеза поражений нервной системы при нейроинтоксикации ви-нилхлоридом. Закономерные изменения в иммунной системе работающих в производстве ВХ характеризуются дисбалансом иммуноглобулинов, нарушением цитокино-вого баланса, которые сопряжены с клиническими проявлениями и обусловлены преимущественно продолжительностью воздействия производственных факторов и экспозиционной нагрузкой ВХ и ДХЭ. В формировании иммунной дисфункции и повреждении ткани мозга важную роль играют аутоиммунные реакции с направленно-
н
№ 1 (1) 2016 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
w
стью к антигенам из нервной ткани.
Основные жалобы, которые предъявляют пациенты с углеводородной патологией: головные боли; головокружение; шум в голове и ушах; ощущение провали-вания, зыбкости почвы под ногами; повышенная утомляемость; слабость; раздражительность, склонность к аффективным вспышкам; снижение памяти; нарушение цикла сна-бодрствования; тошнота, рвота; повышенная чувствительность к смене окружающей температуры и барометрического давления; половая слабость; кожный зуд, дерматиты, пятна на коже, уплотнение ее, периодически возникающие отеки; боли в сердце, сердцебиение; боли в животе; зябкость, онемение конечностей, парестезии в них; боли в конечностях; слабость в руках; повышенная потливость; приступы с потерей сознания; приступы без потери сознания; галлюцинации, иллюзии.
По данным В.А. Антонюженко (1980), углеводородная патология разделяется на 3 стадии:
I (ранняя) стадия интоксикации -развивается в сроки от 3 мес. до 3-5 лет после начала работы в условиях воздействия углеводородов. Характерен неврозо-подобный симптомокомплекс, на фоне которого формируется патология дистального типа (локальные вазомоторные пароксизмы спастического характера, протекающие по типу синкопальной фазы синдрома Рейно -«мертвые пальцы»; нейротрофические нарушения с явлениями акроостеолиза, склеродермоподобными проявлениями; сенсорные расстройства, проявляющиеся дистальной гиперальгезией, а также ги-пальгезией, ограничивающейся пальцами рук). Общие сосудисторегуляторные нарушения выражены слабо и проявляются тенденцией к артериальной гипотонии и брадикардии. Могут возникать кратковременные пароксизмы ваго-инсулярной направленности.
II (поздняя) стадия - формируется через 5-10 лет. Характерна церебральная
патология, проявляющаяся астенооргани-ческим синдромом. Локальные сосудистые реакции приобретают спастико-атони-ческий характер по типу сформировавшегося синдрома Рейно. Нейротрофические расстройства могут проявляться остеопо-розом и остеосклерозом. Сенсорные нарушения характеризуются гипальгезией, распределяющейся по типу «перчаток» и «носков». Неустойчивость артериального давления и пульса с колебаниями, как в сторону повышения, так и понижения.
III (стадия отдаленных последствий) - развивается через 10-15 и более лет после возникновения первых признаков интоксикации, характеризуется формированием энцефалопатии с выраженным полиморфизмом клинических проявлений, отражающих преимущественное поражение стволово-гипоталамических отделов мозга с вовлечением лимбико-ретикулярного комплекса. Локальные сосудисторегуляторные нарушения дистального типа в большинстве случаев утрачивают парок-сизмальный характер и проявляются ва-зопаралитическими феноменами. В ряде случаев гипальгезия распространяется на все кожные покровы по «тотальному типу».
Известны случаи и острой интоксикации низкомолекулярными непредельными углеводородами (в том числе ВХ), которые проявлялись наркотическим состоянием. При концентрациях 70000-100000 мг/м3 развивается довольно глубокий наркоз, а при концентрациях, достигающих 200000 мг/м3, может наступить смерть при явлениях коллапса и остановки дыхания. В литературе описаны смертельные исходы при остром отравлении ВХ в условиях производства. На вскрытии обнаруживался острый отек легких, явления полнокровия тканей и органов.
При субнаркотических концентрациях (5000-70000 мг/м3) развиваются головокружение, тошнота, позывы к рвоте, потеря ориентировки, ослабление зрения и выключение сознания.
VTK
№ 1 (1) 2016 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
w
Меньшие концентрации, приближающиеся, однако, к субнаркотическим (5500 мг/м3), могут вызывать эйфорическое состояние. Работающие, подвергающиеся периодическому воздействию таких концентраций углеводородов, поют, насвистывают, смеются, чаще же у них отмечается появление чувства тяжести в ногах, нарушение координации движений, головокружение - состояние, напоминающее алкогольное опьянение; в последующем наступает сонливость. При выходе на свежий воздух все вышеперечисленные явления постепенно ликвидируются.
Смертельные дозы дихлорэтана для человека при пероральном приеме находятся в пределах от 20 до 50 мл. Описаны случаи смертельного отравления при приеме внутрь даже 5,0 мл ксенобиотика. Среди всех случаев острых отравлений органическими растворителями на долю дихлорэтана приходится 44%. Несмотря на относительно небольшую частоту острых интоксикаций данным соединением (до 5%), отравления ДХЭ характеризуются высокой смертностью (32-96%), одной из причин которой может являться постинтоксикационное иммунодефицитное состояние, приводящее к инфекционным осложнениям.
На сегодняшний день имеется достаточно доказательств, что винилхлорид -канцероген широкого спектра действия (с 1974 г. внесен в список профессиональных канцерогенов), хотя сам по себе ВХ не обладает способностью стимулировать рост злокачественных новообразований; канцерогенную опасность представляют продукты метаболизма, способные вызывать развитие опухолей в разных органах и различные виды опухолей в одном и том же органе. Он отнесен к IV классу бластомоген-ной активности. Так, в 1974 г. обнаружили опухоль - гемангиосаркому печени у одного из умерших рабочих завода по производству ПВХ. Далее в печати была опубликована целая серия работ о возникновении
гемангиосаркомы печени у рабочих производства ПВХ и двух жителей районов, прилегающих к заводам, где синтезировался данный продукт. 64 случая смерти были зафиксированы к концу 1977 г. от геман-гиосаркомы печени, обусловленной контактом с ВХ. Винилхлорид индуцирует не только указанное новообразование, но и аденокарциномы желудка, альвеологенные опухоли легких, гепатокарциномы, нефробластомы, нейробластомы, карциномы молочных желез, различных форм соединительнотканных опухолей, заболевания лимфатической и кроветворной системы и др. Это подтверждено исследованиями ряда авторов, которые установили в эксперименте на животных канцерогенное действие винилхлорида. В таких странах, как Германия, Франция, Италия, Бельгия, Швейцария и Финляндия, повреждения печени и нефропатии учитываются как индикатор интенсивного контакта со специфичными ксенобиотиками, такими как хлорированные углеводороды.
Вместе с тем, хроническое воздействие ВХ и ДХЭ способствует развитию ге-патоза и липоматоза поджелудочной железы; гастритов (преимущественно атрофи-ческих) и др. поражений желудочно-кишечного тракта; нарушению терморегуляции; изменению мужской репродуктивной функции: снижению концентрации сперматозоидов, снижению удельного веса подвижных сперматозоидов, увеличению числа мертворождений у жен рабочих. Заслуживает внимания факт того, что развившаяся в ранние сроки, при воздействии ВХ в 80% случаев, тромбоцитопения имеет тенденцию к прогрессированию даже спустя год после прекращения воздействия ВХ. Н.И. Измеровой и В.В. Чикиным в 2000 г. описан случай профессиональной токсической меланодермии, вызванной винил-хлоридом у женщины 32 лет, заболевание развилось после 3-х месяцев работы в контакте с винилхлоридом. Ряд исследователей наблюдали у 71% работающих в кон-
в vöy
№ 1 (1) 2016 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
Ж
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ
ш
такте с винилхлоридом активацию спонтанной лейкергии, при этом у отдельных лиц она достигала 25% и более (при норме 5%). Также ВХ оказывает мутагенное, эм-бриогенное и тератогенное действие. В литературе имеются сведения, что винилхло-рид способен оказывать воздействие на генетический аппарат клеток, что ставит вопрос о возможности появления нежелательных эффектов в последующих поколениях. Так, зарубежные специалисты, обследовав 211 работающих в производстве ВХ (кумулятивная годовая нагрузка составляла в среднем 5871 ч на 1 млн) выявили в сыворотке присутствие мутантного р53 и ras^21 у 44,5% и 36,5% соответственно; наличие обоих маркеров мутации обнаружили у 19%, а также ассоциацию между полиморфизмом белка XRCC1 в кодонах 194, 280, 399 и частотой присутствия биомаркеров ras^21 и р53. Опыты in vitro на культуре лимфобластов показали, что эффективность репарации аддуктов этено-ДНК по механизму эксцизии поврежденных оснований определяется полиморфизмом XRCC1. Вместе с тем, у тайванцев, работающих в условиях воздействия винилхло-рида, было установлено, что генетический полиморфизм ALDH2 и CYP2E1 влияет на степень поражения генетического аппарата.
Результаты углубленного анализа историй болезни 91 работающего с хронической винилхлоридной болезнью, проведенного П.И. Калягановым (2002), показали, что при первичном установлении диагноза хронической винилхлоридной болезни большинство обследованных (44%) бы-
ли в возрасте от 30 до 39 лет, 39,5% -старше 40 лет и 16,5% - в возрасте от 23 до 29 лет. Распределение больных по профессиям свидетельствует о том, что наиболее часто винилхлоридная болезнь выявляется у аппаратчиков (аппаратчики -71,4%, слесари - 5,5%, лаборанты - 6,6%, ИТР - 13%). Производственный стаж до установления диагноза профессионального заболевания у аппаратчиков составял в среднем 12 лет, у слесарей и лаборантов -
15 лет, у упаковщиков готовой продукции -
16 и у ИТР - 20 лет. У 28 человек хроническая винилхлоридная болезнь была впервые выявлена при производственном стаже от 5 до 10 лет, а у 15 человек - при стаже работы 20 и более лет. Это свидетельствует о том, что в развитии указанной патологии имеет значение не только концентрация токсичного вещества в воздухе, но и индивидуальная чувствительность.
Таким образом, анализ данных литературы и собственные исследования показали, что винилхлорид и его метаболиты оказывают воздействие на различные органы и системы. Несмотря на соответствие, в настоящее время, уровней химических загрязнителей гигиеническим нормативам, у работающих в производстве винилхлорида отмечаются функциональные нарушения в нервной, иммунной, сердечнососудистой, мочевыделительной системах, желудочно-кишечного тракта и печени. Все это обосновывает необходимость мониторинга за состоянием здоровья работающих, а также совершенствование системы управления профессиональными рисками.
Статья поступила 29.02.2016 г.
VTK
№ 1 (1) 2016 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
