CC BY
303КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© Коллектив авторов, 2015 Для корреспонденции
УДК 616.89-008.454 Ромасенко Любовь Владимировна - доктор медицинских
наук, профессор, руководитель отделения психосоматических расстройств Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (499) 248-75-96 E-mail: lromasenko@mail.ru
Л.В. Ромасенко1, Н.В. Чичкова2, И.М. Пархоменко2
Соматизированные депрессивные расстройства, коморбидные термоневрозу: клиника, терапия
Somatized depressive disorders comorbid with thermoneurosis: clinical features, therapy
L.V. Romasenko1, N.V. Chichkova2, I.M. Parkhomenko2
The paper discusses in the context of interdisciplinary approach the clinical design, specific features of diagnosis and therapy of one of the variants of somatized depression (comorbid with fever of uncertain origin) detected in patients of general somatic hospital. Given the available data on the importance of normalization of circadian rhythms in treating depression rationale is provided for the efficacy in this regard of the melatonergic antidepressant valdoxan.
Keywords: mental disorders in general somatic practice, somatized depression, fever of uncertain origin, diagnosis, therapy
1 ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва
2 ГБОУ ВПО«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
1 Federal Medical Research Centre of Psychiatry and Narcology, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
В статье с позиций междисциплинарного подхода обсуждаются клиническое оформление, специфика диагностики и терапии одного из вариантов соматизированной депрессии (коморбидной с лихорадкой неясного генеза), выявляемой у пациентов общесоматического стационара. С учетом имеющихся данных о значении нормализации циркадианныхритмов при терапии депрессии обоснована эффективность в этом отношении мелатонинергического антидепрессанта вальдоксана. Ключевые слова: психические расстройства в общесоматической
практике, соматизированная депрессия, лихорадка неясного генеза, диагностика, лечение
Соматизированные психические расстройства как отдельная группа психопатологических синдромов, реализующихся в форме псевдосоматических заболеваний, клинически разнообразны и гетерогенны по происхождению. Они представлены невротическими и неврозоподобными синдромами - астеническим, истерическим, тревожно-фобическим (панические расстройства в том числе), а также ипохондрическими, сенестоипохондрическими, соматоформ-ными, депрессивными расстройствами. В клинической практике эти расстройства, как правило, характеризуются коморбидностью, высоким удельным весом ипохондрических расстройств - как первичных соматоформных или сенестоипохондрических, так и в форме ведущего клинического феномена в структуре других синдромов.
Как правило, болезненные ощущения при соматизированных психических расстройствах соотносятся с определенной функциональной системой - сердечно-сосудистой, гастроинтестиналь-ной и др. Однако, как показывает клиническая практика, имеется
и специфическая, по своему универсальная группа расстройств в виде необъяснимого субфебрилитета, дифференциальная диагностика которого сложна и трудоемка. В клинике внутренних болезней существует 2 клинических понятия этого расстройства - лихорадка неясного генеза (ЛНГ) и хронический субфебрилитет (ХС).
Определение ЛНГ было предложено более 50 лет назад R.G. Petersdorf и P. Beeson [1] на основании обследования 100 пациентов, у которых не удавалось объяснить стойкое повышение температуры их тела при стандартном обследовании. Авторами были выделены четкие критерии диагноза, которые до настоящего времени не теряют своей актуальности. Согласно этому определению, под ЛНГ понимают постоянное или периодическое повышение температуры тела до 38,3 °С и выше длительностью 3 нед и более, причину которого не удалось установить при стационарном обследовании в течение 1 нед и более [1].
В отечественной терапевтической школе ЛНГ определяют как «большой» неспецифический синдром, в рамках которого могут протекать многие тяжелые заболевания. Причины ЛНГ чрезвычайно разнообразны и включают различные инфекционные, аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли и многие другие состояния [2]. По данным различных авторов, в 30-40% случаев причиной лихорадки оказывается инфекционно-воспали-тельный процесс, 20-30% наблюдений приходится на неоплазию, 10-20% - на аутоиммунные заболевания, а в 5-15% случаев природа лихорадки остается невыясненной [3, 4].
Одной из наиболее признанных в настоящее время является классификация D.T. Durack, A.C. Street (1991): предлагается выделять типичный вариант ЛНГ как наиболее часто встречающийся; ЛНГ, ассоциированную с нейтропенией; нозокоми-альную ЛНГ, ВИЧ-ассоциированную ЛНГ [5].
Таким образом, выявление ЛНГ требует развернутого дифференциально-диагностического поиска с использованием как рутинных, так и сложных инструментальных методик для определения причины лихорадки [6].
В клинике внутренних болезней изучению длительного субфебрилитета посвящено достаточно большое число исследований. Под ХС понимают «беспричинное» повышение температуры тела до 38 °С длительностью более 2 нед и часто являющееся единственной жалобой больного. Установление окончательного клинического диагноза подчас занимает достаточно длительное время и требует привлечения специалистов различного профиля [7].
Доказано, что ХС может наблюдаться при многих соматических заболеваниях, относящихся к компетенции врачей различных специальностей: терапевтов, хирургов, онкологов, инфекционистов и других специалистов, однако до установления
окончательного клинического диагноза пациенты чаще всего находятся в общетерапевтических стационарах.
И.П. Брязгунов (2009), анализируя длительную медицинскую историю проблемы субфебрилитета, приходит к заключению, что исследования в этой области как клиницистов, так и физиологов, патофизиологов, иммунологов допускают существование длительного субфебрилитета неинфекционного происхождения [8]. Эта точка зрения в 1948 г. была высказана известным отечественным неврологом В.К. Хорошко [9] и позже подтверждена
A.М. Вейном и соавт. [10]. К факторам неинфекционного порядка, определяющим развитие субфебрилитета, относят, в частности, психические расстройства, психовегетативные синдромы [11]. О вероятности возникновения субфебрилитета при депрессии вследствие «нарушения ритмий» писал еще в 1914 г. Ф.Е. Рыбаков [12], а о развитии термоневроза при циклотимии - в 1948 г.
B.К. Хорошко [9].
Одна из современных концепций развития аффективных расстройств базируется на модели хронобиологических нарушений при депрессии.
C.Н. Мосолов подчеркивает [13] важность нарушений циркадианных ритмов с циклом «сон-бодрствование» в патогенезе аффективной патологии. По мнению автора, ритмические процессы поддержания уровня бодрствования, в том числе метаболические, тесно связаны с изменениями температуры тела и распределением парадоксальной фазы в течение сна; гипоталамо-гипофизарная система, обеспечивающая защитные стрессовые реакции, контролируется одним циркадианным асцилятором. Между циркадианными нарушениями и многими симптомами депрессии выявляются отчетливые связи. При депрессивных расстройствах всегда имеют место нарушения в системе «сон-бодрствование». Инсомния характеризуется нарушением засыпания, поверхностным сном, необъяснимыми ранними пробуждениями, либо пациенты отмечают дневную сонливость, общую слабость, недомогание. Нарушаются суточные ритмы с ощущением утренней слабости, плохого самочувствия и оживлением общего тонуса и активности вечером. При изучении циркадианных ритмов у пациентов, страдающих депрессией, было установлено, что характер нарушений циркадианных ритмов значительно варьирует: у некоторых пациентов отмечается сдвиг фазы на более раннее время, у других - наблюдается задержка фазы. Помимо этого имеет место снижение амплитуды суточных колебаний биологических функций, таких как температура тела, концентрация кортизола в крови. Отмеченная синхронизация связей между сном, настроением, психической и физической активностью и другими физиологическими циклами приводит к полифазности сна и выявляется клинически в классических симпто-
мах депрессии. При проведении полисомнографии в этих случаях у пациентов с депрессией регистрируются изменения в структуре сна: уменьшение времени медленного сна, периодов быстроволно-вого (REM) сна, а также продолжительности сна до первой REM-фазы и увеличение количества I и II стадий сна. В то время как медленноволновая фаза сна в основном сопряжена с гомеостатичес-кой системой организма, фаза быстрого сна модулируется циркадианной системой.
Таким образом, при терапии депрессии нормализация циркадианных ритмов способствует купированию симптомов депрессии и механизмов ее развития. Известно, что хронобиологической активностью обладает мелатонин - нейрогормон, который вырабатывается в шишковидной железе максимально в ночные часы, тогда как в дневное время регистрируются лишь незначительные концентрации циркулирующего мелатонина. Высокая плазменная концентрация мелатонина в ночные часы связана с улучшением засыпания, снижением температуры тела и мозговой активности. Мелато-нин играет важную роль в синхронизации цирка-дианных ритмов путем связывания с рецепторами супрахиазматического ядра. У этого нейрогормона отмечено два эффекта: торможение нейрональной активности в указанном ядре и фазная регуляция циркадианных ритмов.
В связи с этим хронобиотическая активность мелатонина была положена в основу действия нового мелатонинергического антидепрессанта вальдок-сана (агомелатина).
Результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности агомелатина, выполненные как за рубежом, так и в нашей стране [13-21], подтверждают его высокую терапевтическую эффективность. К преимуществам препарата относятся положительное влияние на нормализацию суточных ритмов, восстановление сна, а также отсутствие побочных эффектов, характерных для антидепрессантов с серотонинергическим действием.
Агомелатин является селективным агонистом мелатаниновых MT1- и МТ2-рецепторов и антагонистом серотониновых 5-HT 2B- и 5-HT 2С-ре-цепторов. Результатом антагонизма агомелатина с 5-HT 2С-рецеторами является увеличение концентраций дофамина и норадреналина в префрон-тальной коре. Помимо хронобиотического эффекта агомелатин обладает клинически значимым антидепрессивным и анксиолитическим действием. Эти эффекты предположительно вызваны синергией между мелатонинергическими и моноаминерги-ческими эффектами. Антидепрессивная эффективность агомелатина может быть обусловлена также увеличением продукции мозгового нейротрофичес-кого фактора.
Оригинальные механизмы действия агомелатина определили задачу настоящего исследования -изучение эффективности агомелатина при лечении депрессии с коморбидными соматоформными расстройствами в виде термоневроза у пациентов терапевтического стационара.
В течение 2012-2013 гг. была сформирована группа пациентов терапевтического стационара, направленных на консультацию к психиатру в связи с несоответствием субъективных жалоб и данных проведенного соматического обследования. Всем пациентам было проведено тщательное физическое и лабораторно-инструментальное обследование, не выявившее причины ХС.
Были обследованы 15 человек в возрасте от 18 до 42 лет, среди них 3 мужчин и 12 женщин. Образование высшее - у 13 человек, неоконченное высшее - у 2, работали 13 пациентов, обучались в вузах - 2, состояли в браке - 10.
Основная жалоба у всех больных состояла в повышении температуры тела в различное время суток с ощущением озноба, а иногда лихорадки, с болями в мышцах, слабостью. Все пациенты имели длительные истории болезни (от нескольких месяцев до 2 лет) в связи с необъяснимым субфебрилитетом. До поступления в клинику 2 человека были обследованы однократно, остальные - от 3 до 5 раз.
Терапевтические диагнозы были следующими: лихорадка неясного генеза, хронический субфебрилитет. По итогам терапевтического обследования с участием пульмонолога, фтизиатра, гинеколога, отоларинголога, гастроэнтеролога, невролога, аллерголога, уролога, эндокринолога были установлены следующие диагнозы: рефлюкс-эзофагит (1 наблюдение), поверхностный гастрит (2 наблюдения); в остальных случаях (12 наблюдений) - нейро-циркуляторная дистония.
Описывая свои жалобы, пациенты отмечали подъемы температуры в различное время суток: вечером с последующим понижением в ночное время либо сразу после пробуждения с ее нормализацией в вечернее время. Пациенты измеряли температуру из-за плохого самочувствия, озноба, ощущения «интоксикации», слабости, утомляемости; у них был нарушен аппетит (снижен либо повышен). Отмеченные болезненные ощущения способствовали появлению чувства тревоги по поводу состояния здоровья, вызывали нарушения сна, снижение настроения, работоспособности. Пациенты связывали свое заболевание с перенесенными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), 1 пациент был обследован в прошлом в связи с его предположением о наличии у него «периодической болезни». В результате проведенного обследования пациента и изучения его температурной кривой было установлено, что температура в подмышечных впадинах выше, чем под языком и не поднимается выше 37,1 в вечернее время.
При обследовании психиатром психическое состояние у всех больных определялось синдромом маскированной депрессии; собственно аффективные расстройства выявлялись только в процессе прицельного расспроса. У пациентов преобладали ипохондрические, сенестоипохондрические и со-матоформные расстройства, коморбидные с депрессивными, астеническими, тревожными и истерическими. В 7 наблюдениях состояние могло быть квалифицировано как циклотимия с асте-нодепрессивными, тревожно-депрессивными расстройствами, содержание которых определялось страхом за здоровье в связи с субфебрилитетом. Истеродепрессивные расстройства с синдромом навязчивой ипохондрии и соматоформными расстройствами в виде субфебрилитета отмечались в 5 случаях у пациентов с личностными расстройствами и их декомпенсацией (по типу расстройств адаптации), астенодепрессивные с сенестоипохон-дрическими и соматоформными - в 3 случаях при шизотипическом расстройстве.
Таким образом, во всех наблюдениях синдром хронического необъяснимого субфебрилитета являлся фасадным в структуре болезненного состояния, определяя внутреннюю картину болезни пациентов.
При клиническом обследовании депрессивные расстройства в 10 наблюдениях были квалифицированы как легкие, в 5 - как умеренно выраженные. По шкале HADS тревожно-депрессивные расстройства оценивались в пределах 18-20 баллов, при оценке в соответствии со шкалой Гамильтона-21 - в пределах 17-20. Отмечались расстройства сна в форме трудностей засыпания, ранних пробуждений наряду с ипохондрическими расстройствами, снижение настроения в среднем до 2 баллов, выявлялись также снижение работоспособности, чувство вины и тревоги.
Пациенты с циклотимией сообщали о колебаниях настроения и энергетического тонуса с детских лет. Они характеризовали себя активными, общительными, деятельными, способными к достижению поставленных целей. Наряду с этим отмечали, что их отличали сезонные колебания общего состояния, когда у них в школе снижалась успеваемость, они часто плакали, испытывали одиночество, думали о смысле жизни. В дальнейшем периоды неустойчивого настроения также носили сезонный характер, иногда провоцировались какими-либо значимыми событиями, как правило, личного характера - разочарование в профессии, любовные неудачи. Подъемы настроения сопровождались улучшением работоспособности, острым ощущением радости бытия, реальными успехами и достижениями в работе, творческими успехами - писали стихи, осваивали новые виды деятельности. Подъемы температуры у них возникали после перенесенных ОРВИ, когда в связи
с плохим самочувствием они продолжали измерять температуру и искать источник инфекции. Эти переживания и неприятные ощущения развивались на фоне сниженного настроения из-за разрыва с девушкой или из-за потери работы, «общей тяжелой» ситуации на работе и по другим аналогичным причинам.
У пациентов с личностными расстройствами (истеровозбудимыми, сенситивно-шизоидными) имели место субъективно значимые, по существу неразрешимые конфликтные ситуации, когда рушились их карьерные планы, утрачивались лидерские позиции; у ряда больных наступал крах в личной жизни. Ухудшение общего состояния наблюдалось на фоне обострения хронических заболеваний в форме тонзиллита, «затяжной вирусной инфекции». У пациентов с шизотипическим расстройством помимо повышения температуры отмечались болевые синдромы - головные боли напряжения, мышечные боли, боли в животе; появлялся страх заражения ВИЧ-инфекцией или сифилисом. Один из пациентов считал, что он болен «периодической болезнью» на основании исчезновения либидо, выявления субфебрилитета. Пациенты изучали проблему в специальной литературе и в средствах массовой информации, многократно настойчиво обследовались в различных медицинских центрах; 3 из них в связи с этим оставили работу.
По результатам обследования и коллегиального обсуждения лечебно-диагностической тактики всем больным была назначена антидепрессивная терапия - вальдоксан (агомелатин) в дозе 25 мг перед сном. Помимо этого 10 пациентам, в психическом состоянии которых превалировала тревога, дополнительно был назначен феназе-пам в дозе от 0,0005 до 0,001 в сутки сроком на 7-10 дней. Пациентам с шизотипическим расстройством в связи с выраженностью не только соматоформных расстройств, но и сенестоипохон-дрических, актуальностью навязчивой ипохондрии терапия вальдоксаном была дополнена приемом нейролептика этаперазина в дозе до 6 мг/сут. Пациенты наблюдались как в терапевтическом стационаре в течение 14 дней, так и амбулаторно (в последующем до 1 мес).
В результате терапии были получены следующие результаты. Очень быстрый положительный ответ был зарегистрирован в 2 наблюдениях у пациентов с умеренно выраженной депрессией при циклотимии. На 3-й день терапии они сообщали об изменении самочувствия, переставали измерять температуру. После приема вальдоксана в течение месяца они не обращались к врачу в течение последующего года. Остальные пациенты отмечали изменение самочувствия к 7-му дню терапии - у них сначала значительно улучшался сон, а затем и общее состояние. Нормализация температуры была констатирована через 2 нед от начала лечения у 12 пациентов;
в 3 наблюдениях пациенты по-прежнему жаловались на подъемы температуры в вечернее время до субфебрильных показателей.
В итоге терапия вальдоксаном оказалась эффективной у 12 пациентов. В 3 наблюдениях после 2-й недели лечения доза вальдоксана была удвоена, что тем не менее не способствовало улучшению состояния. В связи с выраженностью тревожных расстройств в структуре депрессии у этих пациентов на 17-й день к терапии был добавлен второй антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина эсциталопрам в дозе 10 мг/сут.
В целом терапию пациентов с маскированными легкими и умеренно выраженными депрессиями с нарушениями терморегуляции в форме термоневроза препаратом вальдоксан можно считать эффективной. Показатели шкалы Гамильтона через 4 нед свидетельствовали о редукции в среднем до 7-10 баллов. В итоге обратного развития депрессивной симптоматики наблюдалась компенсация сомато-формных расстройств, которые были сопряжены
с циркадианными ритмами. В тех случаях, когда терапия депрессии была недостаточно эффективной, возникала необходимость дополнительного назначения антидепрессанта с другим механизмом действия; в итоге имело место восстановление терморегуляции.
По результатам катамнеза 3 из обследованных пациентов вновь обращались в клинику в среднем через год после первого обращения в связи с ипохондрическими расстройствами: необъяснимая слабость и боли в горле, мучительная тошнота, возобновление субфебрилитета. Во всех случаях была инициирована терапия вальдоксаном в связи с констатацией депрессивного расстройства и рекомендацией длительного приема препарата (как минимум, в течение 6 мес).
Таким образом, результаты проведенного наблюдательного исследования применения антидепрессанта вальдоксан (агомелатин) при лечении редкого труднокурабельного варианта маскированной депрессии с синдромом термоневроза свидетельствуют о его эффективности и безопасности.
Сведения об авторах
Ромасенко Любовь Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения психосоматических расстройств Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: lromasenko@mail.ru
Пархоменко Инна Михайловна - старший научный сотрудник отделения психосоматических расстройств Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: innaparchomenko@inbox.ru
Чичкова Наталья Васильевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Литература
1. Petersdorf R.G., Beeson P. Fever of unexplained origin: report on 100 cases // Medicine (Baltimore). 1961. Vol. 40. P. 1-30.
2. Мухин Н.А. Лихорадка неясного генеза // Фарматека. 2011. № 19. С. 9-14.
3. Дворецкий Л.И. Лихорадка неясного генеза: реальна ли расшифровка? // РМЖ. 1998. Т. 6, № 8. С. 5.
4. Colpan A., Onguru P., Erbay A. et al. Fever of unknown origin: analysis of 71 consecutive cases // Am. J. Med. Sci. 2007. Vol. 334. Р. 92-96.
5. Durack D.T., Street A.C. Fever of unknown origin - examined and redefined // Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1991. Vol. 11. P. 37.
6. Харрисон Т.Р. Лихорадка неясного происхождения // Внутренние болезни : пер с англ. М. : Практика. 2002. C. 945-950.
7. Внутренние болезни. М., 2005. С. 98-113.
8. Брязгунов И.П. Психосоматика у детей. М., 2009. 482 с.
9. Хорошко В.К. Учение о неврозах. М. : Медгиз, 1948. 155 с.
10. Вейн А.М., Соловьева А.Д., Колосова О. А. Вегетососудистая дис-тония. М. : Медицина. 1981. 304 с.
11. Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки (неврологические и психофизиологические аспекты). М. : Институт медицинского маркетинга, 1997. 304 с.
12. Рыбаков Ф.Е. Циклофрения. Круговой психоз. М., 1914. 167 с.
13. Мосолов С.Н. Биологические механизмы развития рекуррентной депрессии и действия антидепрессантов: новые данные // Психофармакотерапия депрессии. 2011. № 15. С. 1-14.
14. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином: результаты наблюдательного многоцентрового исследования РИТМ // Психиатрия и психофармакотер. 2010. № 2. С. 4-11.
15. Иванов С.В. Агомелатин при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (результаты Российского мультицентрового исследования ХРОНОС) // Психиатрия и психофармакотер. 2009. № 6. С. 14-17.
16. Барыльник Ю.Б., Филиппова Н.И., Трайбер Л.В. Современные подходы к синхронизации циркадианных ритмов при депрес-
сии // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2014. № 11. С. 124-128.
17. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder // Eur. Neuropsychopharmacol. 2006. Vol. 16. P. 93-100.
18. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007. Vol. 10. P. 661-673.
19. Wright K.P. Jr., Roger N.L. Endogenous versus exogenous effects of melatonin. Melatonin: from Molecules to Therapy. New York, 2007. P. 547-569.
20. Germain A., Kupfer D.J. Circadian rhythm disturbances in depression // Hum. Psychopharmacol. 2008. Vol. 23. P. 571-385.
21. Kasper S., Hajak G., Wulff K. et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline // J. Clin. Psychiatry. 2010. Vol. 71. P. 109-120.
References
1. Petersdorf R.G., Beeson P. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961; Vol. 40: 1-30.
2. Mukhin N.A. Fever of not clear genesis. Farmateka [Pharmateca]. 2011; Vol. 19: 9-14. (in Russian)
3. Dvoretsky L.I. Fever of not clear genesis: whether interpretation is real? Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 1998; Vol. 6, N 8: 5. (in Russian)
4. Colpan A., Onguru P., Erbay A., et al. Fever of unknown origin: analysis of 71 consecutive cases. Am J Med Sci. 2007; Vol. 334: 92-6.
5. Durack D.T., Street A.C. Fever of unknown origin - examined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis. 1991; Vol. 11: 37.
6. Harrison T.R. Fever of not clear origin. Internal diseases. Translat. from English. Moscow: Praktika, 2002: 945-50. (in Russian)
7. Internal diseases. Moscow, 2005: 98-113. (in Russian)
8. Bryazgunov I.P. Psychosomatic disorders at children. Moscow, 2009. 482 p. (in Russian).
9. Khoroshko V.K. The doctrine about neuroses. Moscow: Medgiz, 1948. 155 p. (in Russian)
10. Vane A.M., Solovyova A.D., Kolosova O.A. Dystonia. Moscow: Medit-sina, 1981. 304 p. (in Russian)
11. Vane A.M., Dyukova G.M., Vorobyov O.V., Danilov A.B. Panic attacks (neurologic and psychophysiological aspects). Moscow: Institut meditsinskogo marketinga, 1997. 304 p. (in Russian)
12. Rybakov F.E. Cyclofrenia. Circular psychosis. Moscow, 1914. 167 p. (in Russian)
13. Mosolov S. N. Biological mechanisms of development of a recurrent depression and effect of antidepressants: new data. Psikhofarma-koterapiya depressii [Psychopharmacotherapy of depression]. 2011; Vol. 15: 1-14. (in Russian).
14. Smulevich A.B., Andryushchenko A.V., Beskova D. A. Therapy of not psychotic depressions antidepressant agomelatiny: results of observation multicenter research RHYTHM. Psihiatriya i psihofarma-koter. [Psychiatry and Psychopharmacotherapy]. 2010; Vol. 2: 4-11. (in Russian).
15. Ivanov S.V. Agomelatin at therapy of moderate and heavy depressions of not psychotic level in out-patient and hospital practice (results of the Russian multicenter research CHRONOS). Psihiatriya i psiho-farmakoter. [Psychiatry and Psychopharmacotherapy]. 2009. № 6. C. 14-17. (in Russian).
16. Barylnik Yu.B., Filippova N. I., Trayber L.V. Modern approaches to synchronization the circadian of rhythms at a depression. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [The Korsakov's Journal of Neurology and Psychiatry]. 2014; Vol 11: 124-8. (in Russian).
17. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2006; Vol. 16: 93-100.
18. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; Vol. 10: 661-73.
19. Wright K.P. Jr., Roger N.L. Endogenous versus exogenous effects of melatonin. Melatonin: from Molecules to Therapy. New York, 2007: 547-69.
20. Germain A., Kupfer D.J. Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol. 2008; Vol. 23: 571-385.
21. Kasper S., Hajak G., Wulff K., et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry. 2010; Vol. 7: 109-20.
