CC BY
26
ХИМИЯ
УДК 547.793.4: 615.281.9
А. А. Булатова, Л. Ф. Шакирова, Е. А. Чугунова,
Н. И. Акылбеков, Н. В. Гаврилов, А. Р. Бурилов, С. В. Бухаров
СОЛИ БЕНЗОФУРОКСАНОВ С ЛОМЕФЛОКСАЦИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Ключевые слова: 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан, Ломефлоксацин, бактериостатическая активность.
С целью синтеза новых «гибридных» соединений на основе производных бензофуроксанов нами осуществлено взаимодействие 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с Ломефлоксацином (1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой).
Keywords: 4,6-dichloro-5-nitrobenzofuroxan, Lomefloxacin, bacteriostatic activity.
For the purpose of synthesizing new "hybrid" compounds based on benzofuroxan derivatives we have carried out the interaction of 4,6-dichloro-5-nitrobenzofuroxan with Lomefloxacin.
Введение
Из-за широкого антибактериального спектра действия против грамположительных и грамотрица-тельных бактерий к фторхинолонам проявляется особый интерес с точки зрения создания эффективных антибиотиков, в связи с чем, в настоящее время препараты на основе фторхинолонов являются самыми применяемыми [1]. Фторхинолоны, несмотря на то, что являются одним из широко применяемых в медицине классов лекарственных препаратов, вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фотосенсибилизацию - явление повышения чувствительности организма (чаще кожи и слизистых оболочек) к действию ультрафиолетового или видимого излучений. Устранить этот недостаток можно модифицируя фторхинолоны различными фармакофорными фрагментами, например NO-донорными бензофуроксанами. Бензофураксаны -это соединения, обладающие высокой биологической активностью. Модификация фторхинолона с помощью бензофураксана может резко увеличить противомикробные свойства исходного соединения. Ранее было показано, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и ароматических аминов защищают бактериальные клетки от гено-токсических эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм [2]. Мы предполагаем, что введение бензофуроксанового фрагмента в молекулы фторхи-нолонов позволит защитить клетки от деструктивных эффектов ультрафиолетового излучения и снизит фотосенсибилизацию, характерную для препаратов фторхинолонового ряда с сохранением при этом высокой антибактериальной активности и низкой токсичности, характерной для фторхинолонов.
Целью настоящей работы является синтез новых биологически активных веществ, полученных на основе производных бензофуроксанов и Ломефлоксацина.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H записаны на спектрометрах Bruker MSL-400 с рабочей частотой (400.13 и 100.62 МГц соответственно) и Bruker Avance 500 рабочей частотой (500 МГц и 150 МГц соответственно) от-
носительно сигналов остаточных протонов дейтери-рованного растворителя (DMSO-й^). ИК спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr. Температуру плавления определяли на нагревательном столике Бётиуса без коррекции. Элементные анализы были выполнены на элементном анализаторе Карло-Эрба (Carlo-Erba) марки EA 1108.
Общая методика синтеза солей Ломефлоксацина, содержащих бензофуроксановый фрагмент:
В раствор 0.005 моль бензофуроксана в 2 мл ДМСО при комнатной температуре при перемешивании добавляли раствор 0.005 моль Ломефлокса-цина в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивали в течение суток, высаживали в дистиллированную воду, выпавший осадок отфильтровывали, промывали последовательно водой, диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме (0.06 мм. рт. ст.) при температуре 40 °С до постоянной массы
4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 6-хлор-5-нитро-4-оксидобенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (3а): Бордовый порошок, выход 0,486 г (72%), Тпл >300°С с разложением. ИК-спектр (KBr), v/см"1: 1554 (N02 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=О), 2851 (NH2+), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (DMS0-d6), 5, м.д. (J, Гц): 1.27 м (3Н, СН3), 1.46 м (3Н, СНСНз), 3.43 м (4Н, 2СН2), 3.59 м (2Н, СН2), 4.60 м (2Н, СН2СН3), 5.93 с (1Н, Har), 7.89 м (1Н, Har), 8.80 уш.с (1Н, NH2+), 8.95 с (1Н, Har), 9.06 уш.с (1Н, NH2+). Элементный анализ. С23Н21С1Р2^08. Вычислено, %: С, 47.39; Н, 3.63; С1 6.08; N 14.42; Найдено, %: С 47.44, Н 3.41,С1 6.11, N 14.49.
4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (3b): Бордовый порошок, выход 0,571 г (80%), Тпл = 219°С с разложением. ИК-спектр (KBr), v/см-1: 1572 (N02 асимм.), 1652 (фураксановое кольцо), 1722 (С=О), 2853 (NH2+), 3446 (ОН). ЯМР 1Н (DMS0-d6), 5, м.д. (J, Гц): 1.27 м (3Н, СН3), 1.42 д
(3Н, СИгСНз, J = 1.43), 3.23 м (2Н, СН2), 3.43 м (2Н, СН2), 3.49 м (2Н, СН2), 4.54 м (2Н, СИ2СН3), 7.70 м (1Н, Изт), 8.67 уш.с (1Н, КИ2+), 8.85 м (1Н, И,,), 8.94 с (1Н, И,,), 8.97 уш.с (1Н, КИ2+). Элементный анализ. С23Н21Р^7О10. Найдено, %: С 46.55; И 3.57; N 16.52; Вычислено, %: С 46.49; Н 3.48; N 16.61.
4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 5-хлор-4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксади-азол-1-оксида (3c): Бордовый порошок, выход 0,561 г (57%). Тпл =212°С с разложением. ИК-спектр(КВг), ^см-1: 1554 (NO2 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=О), 2851 (]Ж2+), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (БЫ8О-а6), 5, м.д. (I, Гц): 1.27 м (3Н, СН3), 1.43 д (3Н, СИ2СН3, J = 1.45), 3.28 м (2Н, СН2), 3.42 м (2Н, СН2), 3.58 м (2Н, СН2), 4.56 м (2Н, СИ2СН3), 7.76 м (1Н, Изт), 8.81 уш.с (1Н, NИ2+), 8.88 с (1Н, И,,), 9.09 уш.с (1Н, NH2+). Элементный анализ. СиН^аР^Ою^Вычислено, %: С 44.00; Н 3.21; С1 5.65; N 15.62; Найдено, %: С 44.10; Н 3.22; С1 5.60; N 15.72.
Результаты и обсуждение
Взаимодействие бензофуроксанов (2а-с) с Ло-мефлоксацином (1) осуществляли, варьируя растворители (схема 1). В связи плохой растворимости исходного фторхинолона мы использовали такие растворители, как диметилсульфоксид и метанол. Ломефлоксацин растворяются в метаноле частично, поэтому соединения вступали в реакцию, находясь в растворе в виде суспензии. Для более полного протекания реакции в метаноле мы нагревали реакционную массу и кипятили в течение нескольких часов. ДМСО очень хорошо растворял оба соединения. О протекании реакции можно было судить по характерному окрашиванию реакционной массы в бордовый цвет. Взаимодействие бензофуроксанов с Ломефлоксацином проводили при соотношении 1:1. После выдержки в течение суток продукт высаживался в воду, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром, чтобы очистить от непрореагировавшего бензофуроксана [3].
Неожиданно для нас в результате проведенных реакций вместо ожидаемого продукта замещения мы получили солеобразные продукты 3а-с, образующиеся в ходе гидролиза бензофуроксанов 2а-с за счет воды, присутствующей в растворителе.
Строение установлено с помощью ЯМР :Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа.
В спектре ЯМР 1Н мы наблюдаем уширенные сигналы протонов МИ2+ группы, что говорит об образовании продуктов 3а-с.
Cl
СН3 Зс
Схема 1 - Синтез новых производных Ломефлокса-цина, содержащих бензофуроксановый фрагмент
Полученные соединения сохраняют высокую активность, характерную для фторхинолонов, при этом проявляют более высокую активность, нежели Ломефлоксацин по отношению к грамположитель-ным бактериям B. Cereus [4].
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 14-03-31365).
Литература
[1] Mascellino M.T., Farinelli S., Iegri F., Inoa E., De Simone C. Antimicrobial activity of fluoroquinolones and other antibiotics on 1,116 clinical gram-positive and gram-negative isolates / Drug Exp. Clin. Res. -1998. -V. 24. -P.139.
[2] Chugunova E.A., Sazykina M.A., Gibadullina E.M., Burilov A.R., Sazykin I.S., Chistyakov V.A., Timasheva R.E., Krivolapov D.B., Goumont R. Synthesis, genotoxicity and UV-protective activity of new benzofuroxans substituted by aromatic amines / Letters in Drug Design & Discovery. -2013. -V. 10. -P. 145-154.
[3] Чугунова Е.А., Миронова Е.В., Криволапов Д.Б., Бурилов А.Р., Юсупова Л.М., Пудовик М.А. Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами и азотосодержащими гетероциклами / Химия гетероциклических соединений, -2012. -№8. -С.1318-1325.
[4] Бурилов А.Р., Чугунова Е.А., Акылбеков Н.И., Волошина А.Д., Зобов В.В., Пудовик М.А. Заявка № 2015141616 на патент РФ «Соли бензофуроксанов с ло-мефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью», приор. 30.09.2015.
© А. А. Булатова - магистр каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИГУ; Л. Ф. Шаки-рова - магистр той же кафедры; Е. А. Чугунова - к.х.н., асс. каф. химии и технологии органических соединений азота КНИТУ, elena-chugunova@list.ru; Н. И. Акылбеков - асп. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ; Н. В. Гаврилов - магистр той же кафедры; А. Р. Бурилов - д.х.н., проф., гл. науч. сотр. той же кафедры; С. В. Бу-харов - д.х.н., проф., зав. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, svbukharov@mail.ru.
© A. A. Bulatova, Master of Technology Department of Basic Organic and Petrochemical Synthesis, KNRTU; L. F. Shakirova, Master, the same Department; E. A. Chugunova, Ph.D., assistant of the department of chemistry and technology of organic nitrogen compounds, KNRTU, elena-chugunova@list.ru; N. 1 Akylbekov, Postgraduate student of Technology of basic organic and petrochemical synthesis, KNRTU; N. V. Gavrilov, Master, the same Department; A. R. Burilov, Prof., Chief Researcher of the same Department; S. V. Buharov, Prof., Head of Technology of basic organic and petrochemical synthesis, KNRTU, svbukharov@mail.ru.
