CC BY
75
16. Ebola and Marburg Virus Disease Epidemics: Preparedness, Alert, Control, and Evaluation. INTERIM vers. 1.2. Geneva: WHO; 2014; 123 p. URL: http://www.who.int/csr/disease/ebola/manual_EVD/ en/ (датаобращения 09.01.2015).
17. Camacho A., Kucharski A.J., Funk S., Breman J., Piot P., Edmunds W.J. Potential for large outbreaks of Ebola virus disease. Epidemics. 2014; 9: 70—8.
18. MacIntyre C.R., Richards G.A., Davidson P.M. Respiratory protection for healthcare workers treating Ebola virus disease (EVD): Are facemasks sufficient to meet occupational health and safety obligations? Int. J. Nurs. Stud. 2014; 51: 1421—6.
19. Personal Protective Equipment in the Context of Filovirus Disease Outbreak Response. Rapid Advice Guideline.October 2014. Geneva: WHO; 2014; 10 p. URL: http://apps. who.int/iris/bit-stream/10665/137410/1/WH0_EVD_Guidance_PPE_14.1_eng.pdf .....10) (дата обращения 09.01.2015).
20. World Health Organization (WHO), 2014b. Unprecedented Number of Medical Staff Infected with Ebola. URL: http://www.who. int/mediacentre/news/ebola/25-august-2014/en (дата обращения 09.01.2015).
21. Nancy Gibbs, edt. Person of the Year. The Choice. Time. 2014; Vol. 168 (26). — URL: http://www.content.time.com/time/cov-ers/0,16641,20061225,00.html (дата обращения 05.01.2015).
22. Bray M., Hatfill S., Hensley L., Huggins J.W. Haematological, biochemical and coagulation changes in mice, guinea-pigs and monkeys infected with a mouse-adapted variant of Ebola Zaire virus. J. Comp. Pathol. 2001; 125: 243—53.
23. Georges-Courbot M.C., Sanchez A., Lu C.Y., Baize S., Leroy E., Lansout-Soukate J. et al. Isolation and phylogenetic characterization of Ebola viruses causing different outbreaks in Gabon. Emerg. Infect. Dis. 1997; 3 (1): 59—62.
24. Leroy E.M., Epelboin A., Mondonge V., Pourrut X., Gonzalez J.P., Muyembe-Tamfum J.J. et al. Human Ebola outbreak resulting from
direct exposure to fruit bats in Luebo, Democratic Republic of Congo, 2007. Vector Borne Zoonot. Dis. 2009; 9 (6): 723—8.
25. Geisbert T.W., Hensley L.E., Larsen T., Younge H.A., Reed D.S., Geisbert J.B. et al. Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques: evidence that dendritic cells are early and sustained targets of infection. Am. J. Pathol. 2003; 163 (6): 2347—70.
26. Geisbert T.W., Young H.A., Jahrling P.B., Davis K.J., Larsen T., Ka-gan E. et al. Pathogenesis of Ebola haemorrhagic fever in primate models: evidence that haemorrhage is not a direct effect of virus-induced cytolysis of endothelial cells. Am. J. Pathol. 2003; 163 (6): 2371—82.
27. Mahanty S., Bray M. Pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers. Lancet Infect. Dis. 2004; 4 (8): 487—98.
28. Yang Z.Y., Duckers H.J., Sullivan N.J., Sanchez A., Nabel E.G., Nabel G.J. Identification of the Ebola virus glycoprotein as the main viral determinant of vascular cell cytotoxicity and injury. Nature Med. 2000; 6 (8): 886—9.
29. Zaki S.R., Goldsmith C.S. Pathologic features of filovirus infections in humans. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999; 235: 97—116.
30. Sanchez A., Lukwiya M., Bausch D., Mahanty S., Sanchez A., Wagoner K.D. et al. Analysis of human peripheral blood samples from fatal and nonfatal cases of Ebola (Sudan) hemorrhagic fever: cellular responses, virus load, and nitric oxide levels. J. Virol. 2004; 78 (19): 10370—7.
31. Ebihara H., Takada A., Kobasa D., Jones S., Neumann G., Theriauit S. et al. Molecular determinants of Ebola virus virulence in mice. PLoS Pathog. 2006; 2 (7): e73.
32. Feldmann H., Geisbert T.W. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011; 377 (9768): 849—62.
33. Bellan S.E., Pulliam J.R.C., Dushoff J., Meyers L.A. Ebola control: effect of asymptomatic infection and acquired immunity. Lancet. 2014; 384 (9953): 1499—500.
Поступила (received) 25.02.15
© КАЦ Я.А., ПАРХОНЮК Е.В., 2015 УДК 616-004-092
СКЛЕРОЗ: МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ
Кац Я.А., Пархонюк Е.В.
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
Для корреспонденции: Пархонюк Елена Владимировна — канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии лечебного факультета; e-mail: ele7230@yandex.ru
Cклероз, являясь конечным субстратом и исходом повреждений различных структур органов и тканей, присутствует при самых разнообразных патологических состояниях: при гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронической обструктивной болезни легких, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, системной склеродермии и др., часто определяя тяжесть течения и неблагоприятный прогноз. С учетом сложности организации склеротического процесса выявление его общих закономерностей включает системный анализ показателей клинического, генетического, биохимического и морфологического программного обследования. Интегральный подход и суммарный анализ всех показателей клинико-биохимико-генетико-морфологического комплекса позволяет изучать общие и частные, генерализованные и локальные закономерности склеротических процессов, а при индивидуальном анализе — особенности формирования склероза у конкретного больного, что позволяет искать и использовать способы предиктивно-превентивно-персонифицированного подхода к лечебным мероприятиям.
Ключевые слова: склероз; коллагеновые волокна; эластиновые волокна; жесткость сосудистой стенки; гипертоническая болезнь; ишемическая болезнь сердца; разрыв миокарда; хроническая об-структивная болезнь легких; ревматоидный артрит; системная склеродермия; системная красная волчанка; интегральный подход; системный анализ.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 29—38.
SCLEROSIS: LOCAL AND GENERAL PATTERNS OF DEVELOPMENT Kats Ya.A., ParkhonyukE.V.
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia Correspondence to: Elena V. Parkhonyuk — MD, PhD; e-mail: ele7230@yandex.ru
Sclerosis is afinal substrate and outcome of structural lesions of different organs and tissues in various pathological conditions, such as hypertensive disease, coronary heart disease, chronic obstructive pulmonary disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic scleroderma, etc. Not infrequently, it as a determinant of severity and unfavourable outcome of the disease. Elucidation of general patterns of the development of sclerosis requires an integrated approach to the systemic analysis of clinical, genetic, biochemical, and morphological characteristics whereas a local analysis reveals peculiarities
offormation of sclerosis in individual patients. Such combination permits to use methods ofpredictive-preventive personified medicine for planning the treatment of sclerosis.
Key words: sclerosis; collagen fibers; elastin fibers; vascular wall stiffness; hypertensive disease; coronary heart disease;
myocardial rupture; chronic obstructive pulmonary disease; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; systemic scleroderma; integrated approach; systemic analysis.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 29—38. (in Russian)
Склероз как конечный субстрат и исход повреждений различных структур органов и тканей отмечается при самых разнообразных патологических состояниях локального и/или генерализованного характера, часто определяя тяжесть течения и неблагоприятный прогноз. Именно поэтому исследования в разных странах направлены на получение информации, которая сделала бы возможным понимание общих и местных механизмов и закономерностей его развития. Сложность проблемы заставляет искать пути ее решения. При этом используются многочисленные методы и методики, результаты которых трудно сопоставимы, а часто и разнонаправленны, что затрудняет их интерпретацию и не дает возможность делать однозначные выводы. Отсюда желание и необходимость получить единую методологию, основанную на твердой теоретической базе, которая способствовала бы решению проблемы, с учетом местных и общих закономерностей развития склероза.
Сегодня склероз должен рассматриваться как сложный многокомпонентный процесс, объединяющий работу многих функциональных систем (ФС), имеющих разные уровни регуляции: центральный или организ-менный, местный или автономный и/или смешанный. Признание этого положения является обоснованием невозможности создания единой модели склерозирования, так как ограничение зоны склероза на уровне «микрорайона» в отличие от генерализованных форм склерозирования определяет отсутствие необходимости участия многих функциональных систем на уровне всего организма, исключение ряда этапов, участвующих в формировании генерализованных реакций. Кроме того, многие особенности склерозирования определяются свойствами физиологии и морфологии структур и тканей, подверженных склерозу. В то же время хотелось бы найти частное в общем, причем именно то частное, без которого невозможно общее.
Становится очевидным, что в ряде случаев в связи со сложностью строения или другими особенностями «продукта» получение положительного результата деятельности ФС (системообразующий фактор — СОФ) не может быть достигнуто активностью лишь одной ФС. В этих условиях создается необходимость объединения нескольких ФС в более крупную интегральную ФС, в которой ФС, входящие в ее состав, занимают положение функциональных подсистем. Закономерности образования и роль интегральных ФС с межсистемным центром управления, их свойства и связующие звенья подсистемных и межсистемных взаимодействий в настоящее время не изучены.
В процессе развития генерализованных форм склероза принимают участие многочисленные ФС
организма. Среди них следует различать ФС обеспечения и ФС, ответственные и определяющие собственно склеротический процесс. К ФС обеспечения относятся: ФС энергетического, ФС кислородного и ФС гемодинамического обеспечения. С учетом сложности организации склеротического процесса для выявления его общих закономерностей был предложен интегральный метод, который предполагал даже при локальных формах склероза обнаружение ФС, без которых процесс склерозирования невозможен. Методология интегрального подхода к изучению состояния соединительной ткани [1], в частности процессов склерозирования, включает системный анализ показателей, получаемых при проведении программного обследования: клинического, генетического, биохимического и морфологического [2—4].
Интегральный подход и системный анализ всех показателей клинико-биохимико-генетико-морфологи-ческого комплекса (КБГМК) позволяет рассматривать склероз как реакцию на повреждение в виде общей суммарной деятельности определенных механизмов с конкретным частным приложением, обусловленным особенностями макроорганизма и патологического процесса, приведшего к повреждению. Другими словами, склероз есть результат местной и/или общей реакции на повреждение с вовлечением определенных групп функциональных систем, ответственных за ход склеротического процесса. В то же время вне зависимости от ограниченного или генерализованного процесса, обширного или точечного склероза в общих закономерностях процесса есть обязательное частное: наличие и функционирование систем, ответственных за биосинтез и/или катаболизм коллагенового белка, к значимости которого мы еще вернемся.
Следующим очень важным моментом для выявления частного в общем, когда речь идет о рассмотрении взаимодействия организма и повреждающих факторов, вызывающих реакцию в виде склерозирования, является попытка обнаружения общих свойств у разных патогенов. Несмотря на всевозможные значительные различия по химическому строению и молекулярным механизмам действия повреждающих факторов, все они приводят к той или иной степени нарушения целостности структур, повреждениям органов и/или тканей, что явилось для нас отправной точкой для формулировки задач и определения подходов к их решению с самых общих позиций.
Прежде всего необходимо найти и классифицировать группы, имеющие общие аппарат и вещество повреждения, т. е. своеобразные метки, сразу выводящие исследователей на патоген. Отсюда значимость узнава-
ния общих меток общим распознавателем. Если есть общие аппарат и вещество повреждения, то должен существовать и общий механизм защиты, ограничения зоны, восстановления или компенсации повреждений.
При отсутствии условий для регенерации и возможности полной репарации повреждений должны существовать условия замещения одних клеток и тканей на другие, как правило, более простые, более прочные, более устойчивые к повреждениям, более жизнеспособные. Из таких наиболее общих реакций на повреждение, сформировавшихся в процессе эволюции человека, следует назвать рубцевание или его модифицированные виды: фиброз, склероз и цирроз.
Важность этих положений заключается в том, что они делают обоснованными направление, целесообразность и возможность на основе знаний общности реакций найти общность структур, определяющих характер и механизм организации этой общности. Как ли-пополисахарид является общей структурой, входящей в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, так и коллагеновый белок является обязательным компонентом различных волокнистых структур соединительной ткани, без которых невозможны ни рубцевание, ни фиброз, ни склероз. Вне зависимости от распространенности склеротического процесса существуют его постоянные и переменные участники, определяющие нормальное или измененное течение, последовательность этапов и темп развития склероза. В то же время является непреложной истиной, что в любом случае при развитии склероза должно иметь место нарушение равновесия или изменяться соотношение активности функционирования коллагенобразующей и коллагеноразрушающей ФС. Дело в том, что коллаген является обязательным компонентом как нормальной, так и измененной (рубец, склероз, фиброз) соединительной ткани. Биосинтез коллагенового белка и формирование волокон происходят в несколько этапов (5 внутриклеточных и 3 внеклеточных), что подтверждает необходимость участия в его обеспечении нескольких ФС организма. Первые два этапа протекают на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума фибробластов, где происходят сборка а-цепей препро-коллагена, транспорт его в канальцы эндоплазматиче-ской сети с последующим отщеплением «пре» и образованием протоколлагена. На 3-м этапе осуществляется гидроксилирование протоколлагена и образование проколлагена, когда аминокислотные остатки лизина и пролина под действием ферментов пролилгидрокси-лазы и лизилгидроксилазы подвергаются окислению. Именно на этом этапе при дефиците аскорбиновой кислоты может синтезироваться дефектный коллаген с пониженной механической прочностью, что вызывает, в частности, разрыхление сосудистой стенки и другие неблагоприятные явления. На 4-м этапе происходят гликозилирование и образование тропоколлагена. Под действием фермента гликозилтрансферазы происходит посттрансляционная модификация проколлагена — его гликозилирование. Этот фермент переносит глюкозу
или галактозу на гидроксильные группы оксилизина. На 5-м и 6-м этапах идет формирование тройной спирали — тропоколлагена (растворимый коллаген), который определяет заключительный внутриклеточный этап, после чего (6-й этап) секретируется из клетки. Образование нерастворимого коллагена происходит после «сшивания» молекул тропоколлагена (7-й этап). После многократного повторения этого процесса формируются сначала микрофибриллы, фибриллы, а затем коллаген приобретает свою уникальную прочность и становится нерастяжимым волокном. Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая цепочка (8-й этап) сдвинута на 1/4 своей длины относительно предыдущей цепи [5—11].
Коллагеновый белок имеет ряд особенностей. Во-первых, предшественниками коллагеновых белков в фибробластах являются глюкоза и гликоген, а ряд важнейших аминокислот, входящих в состав коллагена, образуется из кетокислот цикла Кребса и частично из продуктов пути Эмбдена—Мейергофа. К особенностям коллагенового белка относится и содержание гли-копротеинов, поскольку содержит разное количество галактозы или галактозилглюкозы, ковалентно связанной О-галактозидными связями с определенными остатками гидроксилизина. Именно по составу углеводного компонента во многом различают типы коллагена. Например, в коллагене типов I и IV значительно больше гидроксилизина и углеводного компонента, чем в коллагене типов I и II [12—14].
В свою очередь, несмотря на наличие 3 типов соединительной ткани и не менее 27 типов коллагена, кол-лагеновый белок это постоянное и преимущественное присутствие трех аминокислот: пролина—глицина— лизина, причем 80% всего пролина, находящегося в организме человека, идет на синтез коллагенового белка. Кроме того, известно, что в коллагене более трети аминокислотных остатков приходится на пролин и гидрок-сипролин, причем именно эти аминокислоты стабилизируют тройную спираль коллагена по отношению к действию протеаз. В то же время признано, что окисленная форма пролина — оксипролин, который не встречается в других белках, является своеобразной меткой коллагена. Поэтому, рассматривая склероз с единых позиций биохимического звена КБГМК, необходимо иметь данные не только о наличии этих субстратов, но прежде всего о характере обмена пролина в организме человека. Биосинтез пролина непосредственно связан с функционированием орнитин-цитруллинового цикла (ОЦЦ), так как орнитин, образующийся в цикле, является основным субстратом для биосинтеза пролина. Таким образом, для анализа состояния биохимического звена ФС колла-генообразования необходимо получить представление о функционировании ОЦЦ, путей обмена и состоянии цепочки аминокислот: орнитин—пролин—оксипролин, которые составляют основу биохимического комплекса коллагенообразующей системы организма [15].
Важнейшим звеном в КБГМК следует считать генетическое, в котором особое внимание заслуживает
группа генов, ответственных как за синтез пролина, так и за биосинтез коллагена [10, 16]. Особое значение приобретает изучение влияния уровня экспрессии генов на пути биосинтеза L-пролина на продукцию L-пролина при заболеваниях соединительной ткани и процессах, связанных с активацией или торможением склеротических процессов. Ранее нами было высказано предположение [15], что при ревматизме может включаться альтернативный путь биосинтеза пролина через у-семиальдегида глутамат о существовании которого для Neurospora (путь из глутамата через глутамат-у-семиальдегид и продукт его спонтанной циклизации — Р5С) впервые сообщили в 1952 г. H. Vogel и В. Davis [17]. Если признать, что путь биосинтеза пролина в разных группах живых организмов имеет лишь незначительные различия, то особую значимость для понимания генной регуляции биосинтеза пролина приобретает работа С. А. Фоминой [16] , в которой изучено влияние уровня экспрессии генов пути биосинтеза L-пролина и влияние генов центральных путей метаболизма на продукцию L-пролина. Кроме того, исследованиями Н.П. Шилкиной и соавт. [18] показано, что при ряде заболеваний имеет место увеличение выработки коллагена, чаще всего под влиянием генетически обусловленных факторов Y [19]. Доказана значимость генетических факторов при формировании склероза и фиброза при разных заболеваниях [18—21]. В настоящее время известно более 20 генов, участвующих в формировании и кодировании различных цепей коллагена. Установлено, что эти гены содержат кодирующие последовательности (экзоны), разделенные большими некодирующими последовательностями (интронами). ДНК считывается с образованием мРНК-предшественницы, которая превращается в функциональную мРНК путем рассечения и сращивания, что сопровождается удалением части мРНК, закодированной интронами. Обработанная мРНК покидает ядро и транспортируется к полирибосомам в эндоплазматиче-ском ретикулуме, где образуются полипептидные цепи [22, 23]. Следует помнить, однако, что по пути от ДНК к матричной РНК часть генных продуктов может подвергаться альтернативному сплайсингу, в результате чего может синтезироваться белок с измененной структурой. Кроме того, в последние годы открыт новый класс РНК — микро-РНК, или малые РНК, которые могут связываться с мРНК и блокировать синтез белков, в том числе, видимо, и коллагеновых. В то же время данных, подтверждающих наше предположение, в доступной литературе нам не встретилось.
Морфологический компонент КБГМК представлен клеточным звеном, участвующим в биосинтезе коллагена, и прежде всего фибробластами, на плацдарме полисом которых осуществляется утилизация пролина и других аминокислот, участвующих в синтезе молекулы коллагена [6, 24, 25]. Нами была разработана методика оценки функциональной активности фибробла-стов с морфометрическим анализом удельной площади ультраструктур, ответственных за биосинтез коллаге-
на [15]. Представление о состоянии морфологической части клеточно-биохимического комплекса ФС колла-генообразования может быть получено при изучении характера коллагенового белка и клеточных структур, с которыми связан биосинтез коллагена. Доказано, что гидроксилирование коллагена является важным фактором выведения его из клетки, так как при инги-бировании процесса протоколлаген (или атипичный коллаген) накапливается в цитоплазме, нарушаются самосборка микрофибрилл и последующие этапы фи-бриллогенеза. Из этого ясно, что необходим анализ состояния ультраструктур клеток (фибробластов), ответственных за биосинтез (полисомальный аппарат фи-бробластов) и выведение коллагенового белка (аппарат Гольджи и цитоплазматический ретикулум). После созревания проколлагена в межклеточном пространстве происходит отщепление К- и С-концевых пропептидов проколлагена типа I (КС — КПП-1), после чего про-коллаген поступает в кровяное русло. Считается, что количество молекул КС-КПП-1 соответствует (равно) количеству синтезированного коллагена. Несмотря на определенную спорность этого положения (учитывая стадии формирования белковой молекулы), многими исследователями признано, что количество КС-КПП-1 является маркером активности синтеза коллагена типа I, наиболее значимого при изучении состояния соединительной ткани. Доказано, что из трех основных типов коллагена (всего более 20) более 90% составляет именно коллаген типа I, представленный в сосудах, сердце, коже, костях, связках и др. [22]. Проведенное нами изучение состояния коллагенобразующей системы [15] свидетельствует о том, что одним из важнейших методов морфологического исследования является электронно-микроскопическое исследование клеток, ответственных за биосинтез коллагена, и прежде всего фибробластов. Их изучение должно носить не столько описательный, сколько морфометрический характер с подсчетом удельной площади ультраструктур (полисом, цистерн цитоплазматического ретикулума), ядерно-ци-топлазматического соотношения и т. д. Кроме того, можно получить представление о характере энергетического потенциала клеток по степени окраски митохондрий (светлые и темные) и определению соотношения удельной площади митохондрий и удельной площади крист. Состояние матрикса выявляется при гистохимических исследованиях. При этом следует обращать внимание не только на соотношение типов коллагена, но и на общее содержание мукополисахаридов, особенно на количество хондроитинсульфата В, который оказывает ориентирующее и стабилизирующее влияние при формировании соединительнотканного матрикса и при развитии рубцовой ткани [26]. В морфологической части клеточ-но-биохимического комплекса следует предусмотреть изучение, кроме коллагеновых, и других волоконных структур: ретикулярных и эластиновых.
Эластиновые волокна — это элементы соединительной ткани, основу которых составляет эластин, состоящий из мономеров тропоэластина, в состав которого
входит более 850 аминокислот. Основой эластиновых волокон является глобулярный гликопротеин эластин, синтезируемый фибробластами и гладкомышечными клетками. Заслуживает особого внимания тот факт, что аминокислоты преимущественно представлены, как и в коллагеновом белке, пролином [27, 28]. Демпфирующий эффект сосудистой стенки во многом связан с состоянием эластинового каркаса, разрушение которого приводит к повреждению сосудов с последующим формированием аневризм при васкулитах. Критерием деградации эластина служит нарастание концентрации в моче десмозина, участвующего вместе с изодесмози-ном в формировании эластиновых (тропоэластиновых) волокон. Предлагаемые в настоящее время доступные методики исследования эластиновых волокон позволяют получить лишь косвенное представление об их структуре. Эластин — метаболически и функционально достаточно инертный субстрат, что, в частности, может быть связано с наличием в эластиновых волокнах все того же коллагена, что лишний раз подтверждает значимость изучения состояния ФС коллагенообразования.
В то же время представляется, что в соответствии с нашей концепцией наряду с ведущей значимостью ФС коллагенообразования в организации склеротических изменений органов и тканей принимают участие определенные функциональные комплексы (блоки) с четкой регуляцией подключения в нужный момент необходимой ФС или функциональных групп местного («микрорайон») или/и центрального подчинения. В этом проявляется суть общих и частных закономерностей, единство частного и общего.
Не касаясь особенностей результатов, полученных при генетических и цитогенетических исследованиях, отметим лишь, что наши данные о существовании кле-точно-биохимических и межклеточно-биохимических комплексов как первичных звеньев сложных ФС в достаточной степени подтверждают положение о тотальности изменений в соединительной ткани при наличии родственных состояний [29, 30]. При этом однотипные морфогистохимические и биохимические изменения в клеточно-биохимическом комплексе отмечены в столь отдаленных органах, как кожа и сердце [15]. Аналогичные изменения были обнаружены Д. А. Морозовым и соавт. в 2004 г., когда исследование кожных биоптатов позволило подтвердить системный характер имеющихся изменений. Вот почему при наличии атеросклероза или гипертонической болезни можно выявить как отдельные зоны склеротических изменений сосудов, так и признаки системных изменений, например жесткости сосудистой стенки (ЖСС) в самых разных органах [31]. При изучении своеобразных склеротических изменений при формировании ЖСС мы установили, что при применении интегрального подхода к изучению ЖСС, представленного в виде КБГМК, можно получить наиболее полный объем информации, позволяющий понять причину, этап развития и степень выраженности изменений сосудистой стенки у конкретного больного [32]. В то же время, с нашей точки зрения, необходимо
рассматривать не только изменение жесткости самой сосудистой стенки, но и возможное повышение жесткости сосудистого ложа или всего околососудистого пространства, составляющего единое структурное образование. Дело в том, что сосуды со своей жесткостью взвешены в соединительнотканном матриксе, который обусловливает прочность соединений структурных элементов. Но упрочение соединительнотканного каркаса невозможно без активации коллагеногенеза, фи-бриллогенеза и волокнообразования, т. е. того, что определяет увеличение жесткости как сосудистой стенки, так и всей околососудистой зоны, что в совокупности, уплотняя каркас, еще в большей степени уменьшает податливость сосудистой стенки. Процесс коллагеноинтеграции сосудистой стенки повышает жесткость как сосудистой стенки, так и околососудистых структур, увеличивая степень сцепления сосуда с околососудистым матриксом, что в дальнейшем способствует уменьшению микроподвижности конгломерата, формированию фиброзной или рубцовой ткани. Нельзя не заметить, что повышение жесткости сосудистой стенки и такая коллагеноинтеграция сосуда и сосудистого ложа определяют своеобразный характер ремоделирования всей сосудистой зоны и/или всего «микрорайона», что не может не сказаться на изменении условий гемодинамики. Изменение микроподвижности конгломерата, видимо, может характеризовать разную степень жесткости соединения сосуда с окружающим матриксом, степень смещения или устойчивости при прохождении пульсовой волны и быть измерена с помощью частотно-резонансного метода. Кроме того, наверное, имеет смысл исследование изменений вязкоупругих свойств тканей в зоне повышенной ЖСС по типу зависимости напряжение — деформация, кривых гистерезиса при циклических растяжениях (пульсовых волнах), кривых релаксации напряжения при ступенчатой деформации и крипа аналогично тем, которые проводились в эксперименте при изучении вяз-коупругих свойств изолированной папиллярной мышцы [33]. С состоянием ЖСС и соединительнотканного каркаса сердца тесно связано обеспечение его нормальной физиологической функции: связи кардиомиоцитов в миокарде, защите от чужеродных белков, бактерий и вирусов, питания миоцитов [34]. С указанных позиций имеет значение рассмотрение вопросов, связанных с такими клиническими феноменами, как определение вклада соединительнотканного каркаса в скорость сокращения кардиомиоцитов [35] и вязкоупругих свойств миокарда [33, 34, 36, 37]. Наше внимание привлекает проблема связи состояния соединительнотканного каркаса с разрывами различных структурных образований: легочных булл, кист яичников, аорты, сосудов головного мозга, миокарда и др. Что касается разрыва миокарда, то ранее мы высказывали мысль о значимости состояния соединительнотканного матрикса в этом процессе. Если в распаде специфических клеток важнейшим процессом является система апоптоз—некроз, то в генезе разрушения соединительной ткани на пер-
вый план выступает система коллагенообразование— коллагенолизис [38]. Видимо, требуется изменение подхода к исследованиям, касающимся вопросов склероза, состояния соединительнотканного матрикса и ЖСС, особенно если иметь в виду значимость ЖСС, которая сегодня рассматривается как важнейший фактор, участвующий в нарушениях функций органов при самых разнообразных заболеваниях: гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронической об-структивной болезни легких, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, системной склеродермии и др. Доказано, что увеличение ЖСС является независимым предиктором нефатального инфаркта, фатального инсульта, смерти от любых причин у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и др. [39—50]. Например, известно, что развитие эксцентрического ремоделирования сосудов при гипертонической болезни сопровождается определенной структурной перестройкой, характеризующейся дегенеративными изменениями медиа с повышением в ней уровня коллагена, фиброэластическим утолщением интимы, фрагментацией эластической мембраны с вторичным фиброзом и изменениями экстрацеллюлярного матрикса, составной частью которого также является коллаген. Структурные изменения при этом связаны с участием ряда ФС организма, воздействием биологически активных веществ: катехоламинов, ангиотензина II, эндотелина-1, сосудисто-эндотелиального фактора роста, Р1-трансформирующего фактора и некоторых других. Катехоламины, выполняя трофическую функцию, стимулируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Трофический эффект катехоламинов реализуется через увеличение секреции тромбоцитар-ного ростового и Р1-трансформирующего факторов, па-ракриновым регулятором которых является ангиотен-зин II. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина положительно влияют на эластичные свойства артерий за счет блокады негативных эффектов ангиотензина II. Блокаторы рецепторов ангиотензина (кандесартан) способны уменьшать уровень пропептида проколагена типа III и повышать уровень стромелизина-1 в сыворотке крови, а действуя на внеклеточный матрикс, могут предупреждать развитие цереброваскулярных заболеваний у пациентов с выраженной артериальной гипертензией. В то же время антагонисты альдостеро-на предупреждают накопление коллагена при отсутствии артериальной гипертензии, а терапия блокатора-ми рецепторов ангиотензина улучшает артериальную растяжимость, уменьшает вазопрессорные реакции [51]. Эти данные лишний раз подчеркивают сложность взаимосвязей и взаимодействий различных ФС организма с ФС коллагенообразования, при работе которой происходит биосинтез основного субстрата — коллаге-нового белка. Еще более сложные взаимосвязи между ФС организма и ФС коллагенообразования могут быть прослежены у больных с коморбидными состояниями, при которых в основе поражения сосудов лежит рези-
стентность к инсулину, являющаяся основным патогенетическим звеном, приводящим к гиперинсулинемии и гипергликемии. Гиперинсулинемия в свою очередь ведет к возбуждению симпатической нервной системы, усилению реабсорбции натрия, гипертрофии гладко-мышечных волокон и накоплению коллагена в сосудистой стенке, что обусловливает ЖСС. Кроме того, гипергликемия и гиперинсулинемия в комплексе повышают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и экспрессии рецептора ангиотензина I в сосудистой ткани, что приводит к гипертрофии сосудистых гладкомышечных клеток и фиброзным изменениям. Длительно существующая гипергликемия вызывает изменения типа и структуры коллагена и/или эластина в сосудистой стенке. В результате действия глюкозы и ее метаболитов формируются поперечные сшивки между волокнами коллагена и эластина, необратимые связи в молекулах коллагена и накапливаются устойчивые к гидролизу молекулы [46, 52, 53]. Наряду с изложенным выше происходят повреждение клеток эндотелия, подавление генерации оксида азота и повышение продукции активного кислорода и его соединений, таких как пероксинитрит. При этом активируются процессы воспаления и перекисного окисления, определяется увеличенное содержание факторов роста, цитоки-нов и молекул, повышающих адгезию в сосудах. Эти медиаторы в свою очередь могут увеличивать ЖСС, тонус гладкомышечных клеток, ухудшать заживление сосудистых повреждений и ангиогенез, стимулировать развитие склеротических изменений. Вопросам ангио-генеза в последние годы придается большое значение как важнейшему этапу в процессе развития организма, при воспалении, заживлении ран, онкологических заболеваниях, диффузных заболеваниях соединительной ткани, в частности при склеродермии и др. [54]. Ряд факторов, стимулирующих ангиогенез (фактор роста фибробластов, эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста а и др.), стимулируют продукцию семейства матриксинов или матриксных металлопротеиназ (ММР), активирующих ангиогенез, тогда как ингибиторы ММР (в частности, тканевые ингибиторы металлопротеиназ) оказывают тормозящее влияние на ангиогенез [55, 56]. Основным стимулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия, который вызывает вазодилатацию, стимулирует экспрессию КО-синтетазы и образование N0. В свою очередь N0 является ингибитором синтеза коллагена [58].
Ключевым регулятором внеклеточного протеолиза и ремоделирования тканей, фактором запуска ангиоге-неза является урокиназа — активатор плазминогена. Урокиназа, активируя плазмин, вызывает экспрессию ММР, разрушающую основные белки внеклеточного матрикса.
Интегральный подход и суммарный анализ всех показателей КБГМК позволяют выявить общие и частные закономерности, получить более полное представление как о состоянии коллагенообразования и изменения коллагенового матрикса при отдельных
патологических состояниях (например, при ЖСС), так и о процессах склерозирования в целом. Существуют определенные посредники, ответственные за внутри-и межсистемные взаимосвязи. При этом связующими звеньями часто выступают как сложные сигнальные системы, нейрогуморальные механизмы, так и достаточно простые, но поливалентные (многофункциональные) органические соединения или даже отдельные химические элементы: магний, железо, аскорбиновая кислота, аргинин и аргиназа, NO, NO-синтаза, глутамат у-семиальдегид, орнитин, пролин и др. В определенных условиях каждое из названных веществ может вносить существенные изменения в работу ФС и интенсивность процесса склерозирования. Например, дефицит магния способствует нарушению микроциркуляции, пролиферации фибробластов, усиленному синтезу коллагена и (при эндомиокардиальной кардиомиопатии) развитию эндомиокардиального фиброза. Относительно значимости пролина следует еще раз подчеркнуть, что пролин является одним из важнейших субстратов, необходимых для биосинтеза коллагена, так как на его долю приходится 30% аминокислот в молекуле коллагена. Одной из специфических особенностей биосинтеза пролина является его гидроксилирование, которое может происходить на стадии растворимого коллагена или на стадии пептидно-связанного пролина. Для активации окисления пролина необходимы аскорбиновая кислота и ионы железа. Выявлена корреляция между уровнем аскорбиновой кислоты, темпом и количеством окисления пролина и синтезом нормального коллагена. Доказано, что при дефиците аскорбиновой кислоты уменьшаются образование гидроксипролина и синтез коллагена, причем если это происходит в зоне заживления ран, то резко уменьшается прочность рубца [7, 13].
Таким образом, состояние аминокислотной цепочки орнитин—пролин—оксипролин составляет биохимическую основу в коллагенообразующей системе организма, изменения функционирования которой в блоке ФС организма могут вызвать значительные структурные изменения, участвующие в дезорганизации соединительнотканного матрикса, повышении ЖСС и др.
В предыдущих работах нам уже приходилось останавливаться на методологии изучения ФС коллагено-образования [15], однако с современных позиций ряд положений может быть уточнен и дополнен. В частности, это касается межсистемных взаимосвязей и взаимодействий, участия многих ФС организма: ФС коллагенолизиса, ФС углеводного, жирового и энергетического обмена, значимости отдельных сигнальных молекул, химических элементов, аминокислотных ассоциаций и др. [28, 58, 59—62]. В этом отношении весьма показательными могут быть результаты изучения значимости аргинина как связующего звена между ФС коллагенообразования и ФС углеводного обмена. Следует учитывать, что продукты гликирования и глико-токсинов не только непосредственно влияют на обмен коллагена, волокнообразование и ЖСС, но и на межклеточный матрикс с нарушением синтеза NO, единствен-
ным донатором которого является L-аргинин. Кроме того, L-аргинин участвует в реакциях орнитинцитрул-линового цикла (ОЦЦ), в процессе которого через ор-нитин образуется пролин — основная аминокислота коллагена. Значение нормального функционирования ОЦЦ не ограничивается детоксикацией аммиака, но, осуществляя синтез аргинина, пополняет его фонд в организме [6, 7, 60, 63]. Показатели состояния обмена аргинина и активности аргиназы, ключевого фермента ОЦЦ, важны с позиции как возможного фибротиче-ского действия аргинина и уменьшения генерации NO, который считается ингибитором синтеза коллагена, так и их участия в обмене орнитина и особенно про-лина, 80% которого идет на синтез коллагенового белка. Изучение характера изменений обмена аргинина у больных ревматической болезнью сердца (РБС) [2, 64] позволяет сделать заключение об отсутствии резких нарушений в связующем звене между ФС коллагено-образования и углеводного обмена. Такой вывод был сделан нами после получения результатов обследования 75 больных РБС (37 мужчин и 38 женщин) с разной (I и II) степенью недостаточности кровообращения. По оригинальной методике [15] изучено состояние кол-лагенообразующей системы. Определяли субстраты ОЦЦ в крови и уровень их экскреции с мочой. Акцент сделан на изучении концентрации пролина, орнитина и орнитинкарбомоилтрансферазы (вход в ОЦЦ), аргинина, аргиназы и мочевины (выход из ОЦЦ). Группа контроля состояла из 30 практически здоровых людей. Полученные данные были обработаны методами статистического анализа, входящими в пакет Statisticа. Сравнение данных о концентрации аргинина в крови и моче у больных РБС вне зависимости от пола и недостаточности кровообращения (аргинин крови 6,2 ± 0,81, аргинин мочи 0,79 ± 0,18) позволяет сделать заключение об отсутствии резких нарушений обмена аргинина. В то же время у женщин то II степенью недостаточности кровообращения статистически достоверное снижение экскреции аргинина с мочой при одновременной тенденции к снижению его уровня в крови может свидетельствовать об усиленной утилизации. Кроме того, более низкое содержание аргинина в моче у женщин (0,60 ± 0,20) по сравнению с мужчинами (1,10 ± 0,40) при практически одинаковой концентрации его в крови также дает возможность предполагать более выраженную утилизацию аргинина. Активность аргиназы у больных РБС ниже, чем у здоровых (649 ± 49 и 1153 ± 203 соответственно; р < 0,05), причем это снижение не зависит от пола. Являясь ключевым ферментом ОЦЦ, аргиназа свидетельствует об активности реакций на выходе из ОЦЦ; если при этом имеется увеличение содержания орнитина как в крови, так и в моче, можно предполагать, что имеется несоответствие темпа его продукции и уровня утилизации, увеличение содержания в крови и моче пролина свидетельствует о его биосинтезе, помимо ОЦЦ, через у-семиальдегидаглутамат. Увеличение количества пролина в крови и моче может быть обусловлено отсутствием его утилизации на биосинтез
коллагена в фибробластах, что сделало необходимым исследование их коллагеносинтезирующей функции, которая оказалась значительно выше, чем в контроле, что создает благоприятные предпосылки для активации биосинтеза коллагена и склерозирования [2, 15].
Таким образом, применение интегрального подхода и системного анализа всех показателей КБГМК в групповых исследованиях позволяет изучать общие и частные, генерализованные и локальные закономерности склеротических процессов, а при индивидуальном анализе — те или иные особенности формирования склероза у конкретного больного, что позволяет искать и использовать способы предиктивно-превентивно-персонифицирован-ного подхода [65] к лечебным мероприятиям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кац Я. А. Интегратизм как методологическая основа изучения патологии внутренних органов. В кн.: Аллергия, иммунитет и патология внутренних органов: Сборник научных трудов. Рязань; 1995: 58.
2. Кац Я.А. Концептуально-методологическая модель изучения системности дисплазии соединительной ткани. В кн.: Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии: Сборник научных трудов. Саратов; 2005: 65—7.
3. Кац Я.А. Интегратизм как методическая основа современной медицины и менеджмента. В кн.: Сборник статейВсеросийской научно-практической конференции «Интегративные исследования в медицине». Саратов; 2009: 112—4.
4. Шварц Ю.Г., Кац Я.А., Корсунова Е.Н. Работа с больным и схема написания истории болезни в клинике внутренних болезней с элементами медицинской генетики. Учебно-методические рекомендации. Саратов; 2002.
5. http://bone-surgery.ru/view/soedinitelnaya_tkan_stroenie_funkcii_ sostav.
6. Марри Р. Биохимия человека. М.: Мир; 1993; 2: 347—9.
7. Северин Е.С.Биохимия. М.; 2003.
8. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия. 2-е изд.: Пер с нем. М.: Мир; 2004.
9. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект; 2000.
10. Синтез и обмен коллагена. http://www.ruhirurg.ru/index. php?option=com_content&
11. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология, эмбриология, цитология: Учебник для вузов. 3-е изд. 2009.
12. httpphp?option=com_content&.
13. Батечко С.А., Ледзевиров А.М. Коллаген «invita skin beauti» новая стратегия восстановления здоровья. Одесса: Хоббит плюс;
2007.
14. Ердакова В.П. Теоретические и практические основы конструирования современных космецевтических средств, обладающих трансдермальной активностью: монография. Бийск: Издательство Алтайского государственного технического университета;
2008.
15. Кац Я.А. Состояние коллагенообразующей системы у больных ревматизмом до и после введения гидрокортизона: Дис. ... канд. мед. наук. Саратов; 1974.
16. Фомина С. А. Влияние уровня экспрессии генов пути биосинтеза L-пролина и генов центральных путей метаболизма на продукцию L-пролина клетками Escherichia coli: Дисс. ... канд. мед. наук. Москва; 2005.
17. Vogel H.J., Davis B.D. Glutamic y-semialdehyde and Д^угго!^-5-carboxylic acid, intermediates in the biosynthesis of proline. J.Am. Chem. Soc. 1952; 74: 109—12.
18. Шилкина Н.П., Юнонин И.Е. и др. Маркеры активации эндотелия при ревматоидном артрите. Терапевтический архив. 2012; 8: 29—32.
19. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead. Cell. 2001; 104: 503—11.
20. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Нецирротический фиброз печени. Российский гастроэнтерологический журнал. 2000; 4: 21—3.
21. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.; 1987.
22. Стерин Дж. Вест. Секреты ревматологии. М.: Бином; 1999.
23. Хаким А., Клуни Г., Хак И. Справочник по ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
24. Володина Т.Т., Печенова Т.Н. Коллаген хряща в норме и при патологии. Украинский биохимический журнал. 1993; 65 (1): 13—6.
25. Гроздова М.Д., Панасюк А.Ф. Патогенетическое значение нарушения рецепторной функции фибробластов при ревматических заболеваниях. Терапевтический архив. 1983; 7: 12—5.
26. Шехонин Б.В. Основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса при склеротических процессах. Иммуногистохимиче-ское исследование: Дис. ... д-ра мед наук. Москва; 1993.
27. Adams E., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxyprolines. Annu. Rev. Biochem. 1980; 49: 1005—61.
28. Ganne S., Winer N. Vascular compliance in the cardiometabolic syndrome. J. Cardiometab. Syndr. 2008; 3: 35—9.
29. Кац Я.А. Артериальная гипертония, дисплазия соединительной ткани, атеросклероз, системные заболевания соединительной ткани и единый биохимико-морфологический субстрат болезней. В кн.: Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». М.; 2007: 124—5.
30. Кац Я.А. Диффузные заболевания соединительной ткани — предболезнь некоторых ревматических заболеваний. В кн.: Материалы XIV Российского национального конгресса « Человек и лекарство». М.; 2007: 365.
31. Shirai K., Utino J., Otsuka K. et al. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter: cardio-ankle vascular index (CAVI). J. Atheroscler. Thromb. 2006; 13: 101—7.
32. Кац Я.А., Пархонюк Е.В., Акимова Н.С. Жесткость сосудистой стенки с позиции повреждения соединительной ткани при сердечно-сосудистых заболеваниях. Фундаментальные исследования. 2013; 11: 189—95.
33. Проценко Ю.Л., Кобелев А.В., Лукин О.Н., Балакин А.А., Смо-люк Л.Т. Вязкоупругие свойства изолированной папиллярной мышцы: разделение вклада соединительно-тканного каркаса и внутриклеточного матрикса. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2009; 95 (7): 716—72.
34. Weber K.T. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network. J. Am. Col. Cardiol. 1989; 13 (7): 1637—52.
35. Sweitzer N.K., Moss R.L. Determinants of loaded shortening velocity in single cardiac myocytes permeabilized with alpha-hemolysin. Circ. Res. 1993; 73: 1150—62.
36. Смолюк Л.Т., Балакин А.А., Кобелев А.В., Лукин О.Н., Процен-ко Ю.Л. 3D-модель вязкоупругих свойств изолированных образцов миокарда. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009; 2: 85—7.
37. Смолюк Л.Т. Экспериментальное и теоретическое исследование вязкоупругих свойств папиллярной мышцы: Дисс. ... канд. физ.-мат. наук. Екатеринбург; 2011.
38. Кац Я.А. Инфаркт и разрыв миокарда. В кн.: «Кардиология. Фо-рум-2006». М.; 2006: 79—81.
39. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзоров В.А. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2008; 1: 45—50.
40. Дмитриев В.А., Ощепкова Е.В., Титов В.Н. и др. Неспецифическое воспаление и структурные изменения артерий у мужчин с гипертонической болезнью среднего и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Терапевтический архив. 2012; 9: 53—7.
41. Зеленева Н.В., Глазун Л.О., Оттева Э.Н., Попова Т.В. Эндоте-лиальная дисфункция у больных системной красной волчанкой и взаимосвязь с почечным кровотоком. Дальневосточный медицинский журнал. 2009; 3: 6—9.
42. Кароли Н.А., Ребров А.П. Жесткость артерий у больных системной склеродермией. Терапевтический архив. 2011; 5: 38—41.
43. Кароли Н.А., Долишняя Г.Р., Ребров А.П. Артериальная ригидность у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина. 2012; 9: 39—42.
44. Yildiz M. et al. Arterial distensibility in chronic inflammatory rheumatic disorders. Cardiovasc. Med. J. 2010; 4: 83—8.
45. Soltesz P., Der H., Kerekes G. Comparative assessment of vascular function in autoimmune rheumatic diseases: considerations of prevention and treatment. Autoimmun. Rev. 2011; 10 (7): 416—25.
46. Laurent S., Cockroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus
document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006; 27: 2588—605.
47. Шилкина Н.П., Савина Ж.Е., Юнонин И.Е. и др. Параметры жесткости сосудистой стенки у пациентов с системной красной волчанкой и гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и терапия. 2012; 21 (3): 54—7.
48. Шилкина Н.П., Юнонин И.Е. и др. Маркеры активации эндотелия при ревматоидном артрите. Терапевтический архив. 2012; 8: 29—32.
49. Ребров А.П., Никитина Н.М. и др. Жесткость сосудов в зависимости от факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. Терапевтический архив. 2009; 3: 54—5.
50. Орлова Я. А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции. Сердце. 2006; 5 (2): 65—9.
51. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2006; vol. 3: 86.
52. Laurent S., Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular disease? J. Nephrol. 2007; 20 (12): 45—50.
53. Libby P., Ridker P., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135—47.
54. Ребров А.П., Патрикеева Д.А., Захарова Н.Б., Карпова О.Г., Ок-сенчук А.Н. Диагностическое значение определения факторов ангиогенеза и показателей цитокинового состава в сыворотке крови и моче у пациентов с системной склеродермией. Терапевтический архив. 2014; 5: 18—25.
55. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Биорганическая химия. 1998; 24 (4): 245—55.
56. Nagase H. Zinc Metalloproteinases in Health and Disease. 1966: 895—904.
57. Durante W. Role of arginase in vessel wall remodeling. Front. Immunol. 2013; 4: 111.
58. Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликотокси-ны и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе. Клиническая медицина. 2013; 3: 15—24.
59. Wagenseil J.C., Mecham R.P. Elastin in large artery stiffness and hypertension. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2012; 5 (3): 264—73.
60. Hartog H.W., Voors A.A., Bakker S.J. et al. Advancend glycation endproducts (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications. Eur. J. НeartFail. 2007; 9 (12): 1146—55.
61. Кац Я.А. Эволюция ревматизма. Саратов: Саратовский медицинский университет; 2002.
62. Uribarri J., Cai W., Peppa M. et al. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endoproducts: two links to in flammatory response, oxidative stress? And aging. J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. 2007; 62: 427—33.
63. Мкртичевна А. Л. О взаимосвязи аргиназы и биосинтеза пролина в различных органах крыс: ил РГБ ОД 61:85-3/852.
64. Кац Я.А. Значение обмена аргинина для коллагенообразования при ревматической болезни сердца. В кн.: Материалы IIIМеждународного форума кардиологов и терапевтов. 2014: 77—9.
65. Auffray C., Charron D., Hood L. Predictive, preventive, personalized and participatory medicine: back and the future. Genom. Med. 2010; 2 (8): 57.
REFERENCES
1. Kac Ja.A. Integratism as a methodological basis for the study of diseases of internal organs. In: Allergy, immunity and pathology of internal organs: Sbornik nauch. trudov. Ryazan'; 1995. (in Russian)
2. Kac Ja.A. Conceptual and methodological model study of systemic connective tissue dysplasia. In: Modern aspects of diagnosis, treatment and prevention in cardiology: collection of proceedings. Saratov; 2005. (in Russian)
3. Kac Ja.A. Integratism as a methodological basis of modern medicine and management In: A collection of articles all-Russian scientific-practical conference «Integrative research in medicine». Saratov; 2009: 112—4. (in Russian)
4. Shvarts Ju.G., Kac Ja.A., Korsunova E.N. Working with patients and the scheme of writing of case history in internal medicine with elements of medical genetics. Saratov; 2002. (in Russian)
5. http://bone-surgery.ru/view/soedinitelnaya_tkan_stroenie_funkcii_ sostav.
6. Marri R. Biochemistry of humans. Moscow: Mir; 1993; т. 2: 347—9. (in Russian)
7. Severin E.S. Biochemistry. Moscow; 2003. (in Russian)
8. Kol'man Ya., Rem K.-G. Visual Biochemistry. Moscow [2th ed.: Perevod s nemetskogo]. Moscow: Mir; 2004. (in Russian)
9. Marshall V.Dzh. Clinical Biochemistry. [Perevod s angl.]. Moscow: BINOM; Saint Peterburg: Nevskiy dialekt; 2000. (in Russian)
10. Synthesis and exchange of collagen. http://www.ruhirurg.ru/in-dex.php?option=com_content&view=article&id=236:2009-11-13-13-46-29&catid=62:2009-11-12-12-10-57&Itemid=102. (in Rus sian)
11. Ulumbekov E.G., Chelyshev Yu.A. Histology, embryology, cytology. 3rd ed., 2009. (in Russian)
12. httpphp?option=com_content&.
13. Batechko S.A., Ledzevirov A.M. Collagen «invita skin beauti» new strategy for restoring health. Odessa: Hobbit pljus; 2007. (in Russian)
14. Erdakova V.P. Theoretical and practical foundations of modern design cosmeceutical subastances having transdermal activity. Biysk: Izd-vo Altayskogo. gos. tekhn. Universiteta; 2008. (in Russian)
15. Kac Ja.A. State of kollagenformed system in patients with rheumatic disease before and after administration of hydrocortisone: Diss. Saratov; 1974. (in Russian)
16. Fomina S.A. Effect of the level of expression of genes of the biosyn-thetic pathway of L-proline and central pathways of gene on L-pro-line cells of Escherichia coli: Diss. Moscow; 2005. (in Russian)
17. Vogel H.J., Davis B.D. Glutamic y-semialdehyde and D1-pyrroline-5-carboxylic acid, intermediates in the biosynthesis of proline. J.Am. Chem Soc. 1952; 74: 109—12.
18. Shilkina N.P., Yunonin I.E. et al. Markers of endothelial activation in rheumatoid arthritis. Terapevticheskiy arkhiv. 2012; 8: 29—32. (in Russian)
19. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead. Cell. 2001; 104: 503—11.
20. Valenkevich L.N., Yakhontova O.I. Non-cirrhotic liver fibrosis. Ros-siyskiy gastroenterologicheskiy zhurnal. 2000; 4: 21—3. (in Russian)
21. Loginov A.S., Blok Yu.E. Chronic hepatitis and cirrhosis of the live . Moscow; 1987. (in Russian)
22. Sterin Dzh. Vest. Secrets of Rheumatology. Moscow: Binom; 1999. (in Russian)
23. Khakim A., Kluni G., Khak I. Handbook of Rheumatology. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)
24. Volodina T.T., Pechenova T.N. Collagen cartilage in health and disease. Ukr. biohim. zhurnal. 1993; 65 (1): 13—6. (in Ukrain)
25. Grozdova M.D., Panasjuk A.F. Pathogenetic significance violation fibroblast receptor function in rheumatic diseases. Terapevticheskiy arkhiv. 1983; 7: 12—5. (in Russian)
26. Shehonin B.V. The main components of the extracellular matrix with sclerotic processes: immunohistochemical study: Diss. Moscow; 1993. (in Russian)
27. Adams E., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxyprolines. Annu. Rev. Biochem 1980; 49: 1005—61.
28. Ganne S., Winer N. Vascular compliance in the cardiometabolic syndrome. J. Cardiometab. Syndr. 2008; 3: 35—9.
29. Kac Ja.A. Hypertension, connective tissue dysplasia, atherosclerosis, systemic connective tissue disease and biochemist single-morphological substrate of diseases. In: Materials of 9th Russian Forum «Cardiology 2007». Moscow; 2007: 124—5. (in Russian)
30. Kac Ja.A. Diffuse diseases of connective tissue — premorbic condition of some rheumatic diseases. In: Materials of XIV Russian Scientific Congress «Person and medicine». 2007. (in Russian)
31. Shirai K., Utino J., Otsuka K. et al. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter: cardio-ankle vascular index (CAVI). J. Atheroscler. Thromb. 2006; 13: 101—7.
32. Kac Ja.A., Parkhonyuk E.V., Akimova N.S. Stiffness of the vessel wall from the position of the connective tissue damage in cardiovascular diseases. Fundamental'nye issledovaniya. 2013; 11: 189—95. (in Russian)
33. Protsenko Yu.L., Kobelev A.V., Lukin O.N., Balakin A.A., Smolyuk L.T. The viscoelastic properties of isolated papillary muscle: the separation of the contribution of connective tissue framework and intracellular matrix. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2009; 95 (7): 716—72. (in Russian)
34. Weber K.T. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network. J. Am. Col. Cardiol. 1989; 13 (7): 1637—52.
35. Sweitzer N.K., Moss R.L. Determinants of loaded shortening velocity in single cardiac myocytes permeabilized with alpha-hemolysin. Circ. Res. 1993; 73: 1150—62.
36. Smolyuk L.T., Balakin A.A., Kobelev A.V., Lukin O.N., Protsenko Yu.L. 3D-model of the viscoelastic properties of isolated samples of the myocardium [3D Model' vjazkouprugih svojstv izolirovannyh obrazcov miokarda]. Vestnik Ural'skoy Meditsinskoy Akademiches-koy Nauki. 2009; 2: 85—7. (in Russian)
37. Smolyuk L.T. Experimental and theoretical study of the viscoelastic properties of papillary muscles: Dis. Ekaterinburg; 2011. (in Russian)
38. Kac Ja.A. Myocardial infarction and rupture. In: «Kardiologiya. Fo-rum-2006». Moscow; 2006: 79—81. (in Russian)
39. Gel'tser B.I., Brodskaya T.A., Nevzorov V.A. Evaluation of arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pul'monologiya. 2008; 1: 45—50. (in Russian)
40. Dmitriev V.A., Oshchepkova E.V., Titov V.N. et al. Nonspecific inflammation and structural changes of the arteries in men with hypertension medium and high risk for cardiovascular complications. Terapevticheskiy arkhiv. 2012; 9: 53—7. (in Russian)
41. Zeleneva N.V., Glazun L.O., Otteva E.N., Popova T.V. Endothelial dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus and the relationship with the renal blood flow. Dal'nevostochnyy meditsins-kiy zhurnal. 2009; 3: 6—9. (in Russian)
42. Karoli N.A., Rebrov A.P. Arterial stiffness in patients with systemic sclerosis. Terapevticheskiy arkhiv. 2011; 5: 38—41. (in Russian)
43. Karoli N.A., Dolishnyaya G.R., Rebrov A.P. Arterial rigidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Klinicheskaya meditsina. 2012; 9: 39—42. (in Russian)
44. Yildiz M. et al. Arterial distensibility in chronic inflammatory rheumatic disorders. Cardiovasc. Med. J. 2010; 4: 83—8.
45. Soltesz P., Der H., Kerekes G. Comparative assessment of vascular function in autoimmune rheumatic diseases: considerations of prevention and treatment. Autoimmun. Rev. 2011; 10 (7): 416—25.
46. Laurent S., Cockroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006; 27: 2588—605.
47. Shilkina N.P., Savina Zh.E., Yunonin I.E. et al. Parameters vascular wall stiffness in patients with systemic lupus erythematosus and hypertension. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2012; 21 (3): 54—7. (in Russian)
48. Shilkina N.P., Yunonin I.E. et al. Markers of endothelial activation in rheumatoid arthritis. Terapevticheskiy arkhiv. 2012; 8: 29—32. (in Russian)
49. Rebrov A.P., Nikitina N.M. et al. Vascular stiffness depending on the risk factors for cardiovascular diseases. Terapevticheskiy arkhiv. 2009; 3: 54—5. (in Russian)
50. Orlova Ya.A., Ageev F.T. Arterial stiffness as an integral indicator of cardiovascular risk physiology, methods of assessment and medical correction. Serdtse. 2006; 5 (2): 65—9. (in Russian)
51. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2006; vol. 3: 86.
52. Laurent S., Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular disease? J. Nephrol. 2007; 20 (12): 45—50.
53. Libby P., Ridker P., Maseri A., Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135—47.
54. Rebrov A.P., Patrikeeva D.A., Zaharova N.B., Karpova O.G., Oksen-chuk A.N. Diagnostic value of determination of angiogenesis factors and indicators of cytokine in serum and urine of patients with systemic scleros. Terapevticheskiya arkhiv. 2014; 5: 18—25. (in Russian)
55. Solov'eva N.I. Matrix metalloproteinases and their biological functions. Bioorganicheskaya khimiya. 1998; 24 (4): 245—55. (in Russian)
56. Nagase H. Zinc Metalloproteinases in health and disease. Ed. N.M. Hooper. L. Taylor & Francis Ltd., 1966: 895—904.
57. Durante W. Role of arginase in vessel wall remodeling. Front. Immunol. 2013; 4: 111.
58. Titov V.N., Khokhlova N.V., Shiryaeva Yu.K. Glucose, glikotoxins and products of glycation of proteins: role in the pathogenesis. Klinicheskaya meditsina. 2013; 3: 15—24. (in Russian)
59. Wagenseil J.C., Mecham R.P. Elastin in large artery stiffness and hypertension. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2012; 5 (3): 264—73.
60. Hartog H.W., Voors A.A., Bakker S.J. et al. Advancend glycation endproducts (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications. Eur. J. НeartFail. 2007; 9 (12): 1146—55.
61. Kac Ja.A. Evolution of rheumatism. Saratov: izd-vo Saratovskogo meditsinskogo universiteta; 2002. (in Russian)
62. Uribarri J., Cai W., Peppa M. et al. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endoproducts: two links to in flammatory response, oxidative stress? And aging. J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. 2007; 62: 427—33.
63. Mkrtichevna A.L. On the relationship between arginase and proline biosynthesis in various organs of rats il RGB OD 61:85-3/852. (in Russian)
64. Kac Ja.A. The value of the exchange of arginine for collagen formation with rheumatic heart disease. In: Materials of international forum of cardiologists and therapists. 2014: 77—9. (in Russian)
65. Auffray C., Charron D., Hood L. Predictive, preventive, personalized and participatory medicine: back and the future. Genom. Med. 2010; 2 (8): 57.
Поступила (received) 20.10.14
