CC BY
36
УДК 547.594.4:548.736
СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ И РЕАКЦИИ СОПРЯЖЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ С N-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
А.Г. Голиков, А.А. Бугаев
Саратовский государственный университет, кафедра органической и биоорганической химии,
E-mail: golikov@san.ru
Обобщены данные по синтезу, стереохимии и реакционной способности несимметричных сопряженных циклогексадиенонов. Разработаны условия синтеза для каждого типа соединений, установлена их конфигурация. На основе сопряженных диенонов синтезированы ранее неизвестные гетарилзамещенные гекса-гидроиндазолы. Установлены региоспецифичность и региоселек-тивность образования последних в зависимости от природы гетероциклического заместителя. Спектральными методами и РСтА установлены транс-конфигурация гексагидроиндазолов и соотношение региоизомеров. Среди новых соединений обнаружены вещества с высокой антистафилококковой активностью, превышающей препараты сравнения.
The Synthesis, Stereochemistry and Reactions of Conjugated Cyclohexadienones with N-Nucleophilic Reagents
A.G. Golikov, A.A. Bugaev
The data about synthesis, stereochemistry and reactivity of asymmetric conjugated cyclohexadienones are generalized. Experimental conditions are developed for every type of compound, and their configuration is established. On the basis of conjugated dienones are synthesized earlier unknown heteroarylsubstituted hexahydroinda-zoles. The regiospecificity and regioselectivity of these compounds formation are established depending on the nature of heterocyclic substitute. Trans-configuration of hexahydroindazoles and the ratio of regioisomers are determined by spectral methods and X-ray analysis. Among the new compounds the substances with high antistaphylococcus activity exceeding the comparable preparation are observed.
В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических а,|3-диенонов [1-5]. Интерес к данным системам наряду с вопросами теоретической химии обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ (антиандрогенные, антилейке -мийные, жаропонижающие, антимикробные свойства, холеретическая и противовоспалительная активность) в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов [1,2]. В последние годы активно изучается возможность использования антиок-сидантных свойств циклических диенонов -аналогов природного антиоксиданта курку-мина в экологических целях. Доступность и
высокая реакционная способность циклодиенонов делает их удобными синтонами для построения различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых. Среди последних следует выделить гекса-гидроиндазолы, обладающие противовоспалительными, антибактериальными, депрес-сантными свойствами.
К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диарилметиленцикла-нонов симметричного строения [5-7], вероятно, в связи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Несимметричные сопряженные циклогексадиеноны изучены мало. Введение в структуру последних гетероциклических фрагментов создает дополнительные электрофильные и нуклеофильные центры, предопределяющие возможность протекания комплексообразования, солеобразования и иных, что делает актуальным исследования в данном направлении.
В настоящей статье обобщены данные по синтезу, стереостроению и реакциям несимметричных циклогексадиенонов.
Нами впервые синтезированы циклогексадиеноны несимметричного строения, содержащие в качестве гетероциклических фрагментов фурановый, тиофеновый и пиридиновый циклы. Синтез 6-арилметилен-2-фурил-метиленциклогексанонов 1-14 осуществлен посредством кротоновой конденсации 2-(5-11-фурилметилен)циклогексанонов с ароматическими альдегидами, содержащими в бензольном кольце электронодонорные (4-ОМе, 4-ММе2) и электроноакцепторные (4-]чЮ2,
3-1М02, 2-Вг, 2-С1, 2-Р) заместители в условиях основного катализа (20%-раствор ЫаОН) при комнатной температуре [8]:
© А.Г. Голиков, А.А. Бугаев, Z007
ОН-
i-PrOH
R=H: R’=H(1); 4-ОМе(2); 4-NMe2(3); 4-Br(4); 4-N02(5); 3-N02(6);
2-Cl(7); 2-F(8); R=Me: R’=H(9); 4-QMe(10); 4-NMe2(ll); 4-Br(12);
3-N02(13); 2-Cl(14)
1 - 14, 60-92%
При этом выявлено, что природа заместителя существенно влияет на активность альдегида, а следовательно, и на выходы ке-тонов, которые колеблются от 52 до 92%. Так, с наиболее высокими выходами (79-92%) получены диеноны 1, 9, не содержащие заместителя в бензольном кольце, и 4-8, 12-14 с электронодонорными группами (4-Вг, 4-1Ч02, З-ЫОг, 2-С1, 2-Р). Заметно ниже
(52-68%) выходы диенонов 2-3, 10-11, имеющих электронодонорные группы (4-ОМе,
4-ЫМе2), причем для синтеза соединений 3, 11 (Я’^-ЫМег) потребовалось использование 40%-ного КаОН в качестве катализатора.
Особенностью синтеза кетонов 15, 16 с фармакофорным 5-нитрофурановым циклом является кислый катализ:
ХМ
О
Н
R’ = Н (15), 4-ОМе (16)
Взаимодействием 2-фенил- и 2-гетарил-метиленциклогексанонов с а- и р-пиридино-выми альдегидами в основной среде получены циклогексадиеноны 17, 18, сочетающие в
и+
09N
15-16,54-62% 0
своей структуре бензольный и пиридиновый циклы и 19 - 22, содержащие два гетероциклических фрагмента (пиридильный и фу-рильный или тиенильный):
(Het) Аг
о
н
01 г
(Het)Ar
17-22, 71-87%.
Ar=Ph: Ру=2-Ру(17); 3-Ру(18); Het=Fu: Ру=2-Ру(19); 3-Ру(20); Het-Th: Ру=2-Ру(21); 3-Ру(22)
Полученные циклогексадиеноны могут существовать в виде Е,Е-; Е^-; Z,E-; Z,Z- конфигурационных изомеров. Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют о получении одного изомера. Спектры ЯМР 1Н, ИК и рентгеноструктурное исследование диенонов 1 и 17 (рис. 1, 2) подтверждают их Е,Е-конфигурацию. В структуре соединения 1 фурановый цикл расположен в одной плоскости с соседней виниленовой связью. Бен-
^10 Г' 12
зольное кольцо и связь С =С некомпланарны и расположены под углом 36,3° [9].
В молекуле циклогексадиенона 17 пиридиновый цикл и бензольное кольцо отклоняются от плоскости С=С-С(=0)-С—С на 21,2° и 28,9° соответственно. Атом кислорода карбонильной группы и атом азота пиридинового кольца имеют я?/?шсрасположение.
Реакции несимметричных циклогекса-диенонов практически не изучены.
Рис. 1. Общий вид молекулы 6-фенилметилен-2-фурилметиленциклогексанона(1)
Н16
Рис.2. Общий вид молекулы 2-(2-пиридилметилен)-6-фенилметилеициклогексанона (17)
Нами впервые исследовано взаимодействие синтезированных несимметричных циклогексадиенонов с Ы-нуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин) [10-16]. Вследствие неравноценности винилено-вых фрагментов в их структуре, возникает проблема регионаправленности.
Реакции 6-арилметилен-2-фурилметилен-циклогексанонов 1-9, 13, 15, 16 с гидразин-гидратом при соотношении 1 : 5 протекают региоспецифично с образованием З-арил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 23-34 с выходами 44-89%:
н
Я=Н: Я’-Н(23); 4-ОМе(24); 4^Ме2(25); 4-Вг(26); 4-Ж)2(27); 3-Ш2(28); 2-С1(29); 2-Р(30); я=Ме: Я’=Н(31); 3-Ш2(32); Я=Ш2: Я=Н(33); 4-ОМе(34)
2-(2- и 3-Пиридилметилен)-6-фурилме-тиленциклогексаноны 19, 20 гидразинируют-ся (подобно арилметиленфурилметиленцик-логексанонам) региоспецифично с участием пиридил метиленового фрагмента.
Особенностью 2- и 3-пиридилзамещен-ных диенонов 17, 18 является азациклизация с участием двух альтернативных направлений. Наличие в структуре циклогексадиено-нов 71-акцепторного 2- или 3-пиридинового цикла наряду с фенильным заместителем
приводит к образованию смесей региоизо-мерных гексагидроиндазолов 37а, 38а и 37Ь, 38Ь с суммарными выходами 62-86%:
ЯМР ’Н спектры свидетельствуют о /л/?ш/сконфигурации протонов при С3, С3а углеродных атомах ЫН-гексагидроиндазолов 23-38 [11]. На основании интегральных интенсивностей сигналов Н3 определено содержание региоизомерных ЫН-гексагидро-индазолов (таблица).
Ру
Ру=2-Ру(35,37); 3-Ру(36,38)
Содержание региоизомерных гексагидроиндазолов
Ру
Аг Ру Я Изомер а Содержание, % Изомер Ь Содержание, % Соотношение региоизомеров
Ри 2-Ру Н 35а 100 35Ь 0 -
1;и З-Ру Н 36а 100 36Ь 0 -
РЬ 2-Ру II 37а 75 37Ь 25 3:1
РЬ З-Ру Н 38а 33 38Ь 67 1:2
Ри 2-Ру РЬ 49а 100 49Ь 0 -
Ри З-Ру РЬ 50а 100 50Ь 0 -
РЬ 2-Ру РИ 51а 67 51Ь 33 2:1
РЬ З-Ру РЬ 52а 14 52Ь 86 1:6
В ЯМР !Н спектрах индивидуальных изомеров 23-36, 39 виниленовые протоны имеют синглет в области 6,32-6,94 м.д., а для смесей региоизомеров 37, 38 характерны два сигнала виниленовых протонов в области 6,48-7,60 м.д. Ключевыми являются сигналы
метановых протонов при С3 (4,30-5,10 м.д.; д. = 14-15ГЦ) и С3а (3,09-3,24 м.д.; м) углеродных атомах. Сигнал Н3 проявляется для индивидуальных региоизомеров в виде одного, а для смесей региоизомеров - в виде двух дублетов.
Положение химического сдвига протона Н3 для соединений 23-34 существенно зависит от типа заместителя в ароматическом кольце. Электронодонорные группы (4-ОМе,
4-ЫМе2) вызывают смещение сигнала в сильное поле (4,30-4,35 м.д.), а электроноакцепторные (3->Ю2, 4-ЫОг, 2-С1, 2-Р) - в слабое поле (4,54-5,10 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом незамещенного в бензольном кольце гексагидроиндазола 23 (4,44 м.д.). Такое сильное влияние на химический сдвиг протона Н3 можно объяснить только в случае гетероциклизации с участием арилме-тиленового фрагмента и образования З-арил-7-фурил-метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроинда-золов.
Конфигурация вицинальных протонов пиразолинового цикла Н3 и Н3а определена на основании собственных и литературных
данных. Вместе с тем установлено, что использовать для этих целей КССВ (используемую ранее многими авторами) нельзя. Отнесение изомеров возможно с помощью химических сдвигов протонов Н3, Н3а, Н4. Сигналы Н3 в спектрах г/мсизомеров сдвинуты в слабое поле на 0,5-0,7 м.д. относительно сигналов трансизомеров (4,30-5,10 м.д.). Сигнал Н4а еще более чувствителен к диамагнитной анизотропии арильного заместителя и для г/исизомеров сдвинут в сильное поле на 0,9-1,0 м.д. относительно сигнала транс изомера (1,48-1,53) [6, 9].
ЫН-Гексагидроиндазолы 23-38 могут существовать в виде нескольких таутомер-ных форм, что обусловлено возможностью миграции протона в гетероцикле:
НК—N
N---N
Спектральные и рентгеноструктурные вод о существовании синтезированных инда-
исследования (рис.З) позволяют сделать вы- золов в 2Н форме (структура А).
Н82
Н17
Рис.З. Общий вид молекулы /я/?ш/с-3-(4-бромфенил)-7-фурилмстилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола (26)
Введение в молекулу фенильного заместителя к атому азота позволяет прогнозировать появление у соединений флюоресцентных свойств.
Реакции 6-арилметилен-2-фурилметилен-циклогексанонов 1, 2, 4, 6-9,13,15 с фенил-
гидразином протекают региоспецифично в том же направлении, что и гидразинирова-ние, с образованием транс-3-арил-2-фенил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроинда-золов 40-48 с выходами 55-89% [10]:
i-PrOH
1, 2, 4, 6-9,13, 15
R=H: R’H(40); 4-ОМе (41); 4-Br(42); 3-N02(43); 2-Cl(44); 2-F(45); R=Me: R’=H(46); 3-N02(47); R-N02; R!=H(48).
40-48
В случае 2- (2- и 3-пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанонов (17, 18) образуются региоизомерные гексагидроиндазо-лы 51а, 52а и 51b, 52Ь.
Содержание региоизомерных гексагид-роиндазолов установлено на основании сравнения интегральных интенсивностей сигналов Н ' в спектрах ЯМР !Н (таблица).
Ру
NFIoNIb
i-PrOH
О
17-20
Ру=2-Ру(49, 51); 3-Ру(50, 52)
Ph
51а-52а N-
Ру
■N.
‘Ph Ph'
,N--------N
51b-52b
Методом рентгеноструктурного анализа установлено, что соединение 41 (рис. 4) [12] содержит циклогексановое кольцо в конформации кресла, пиразолиновый цикл представляет собой «конверт» с выходом атома С12 (на рис. 4 приведена автономная нумерация) из плоскости атомов Ь!1, К2, С10, С11, что характеризует двугранный угол И1 - С11 -- С10 - С12, составляющий 12.6°. Атомы водорода при атомах углерода С3 и С3а (автономная нумерация на рис. соответственно С!0 и С'2) находятся в трансположтш. Фурфу-рилиденовый фрагмент имеет Б-г/глжонфигу-рацию.
Заместители большого стерического объема (ТМ-фенильный, 4-метоксифенильный) и связь С9 - С10 располагаются псевдоэквато-риально по отношению к пиразолиновому циклу.
На основании приведенных выше данных можно предложить схему реакции цик-логексадиенонов с гидразином и фенилгид-разином через образование гидразона с последующей внутримолекулярной азацикли-зацией. При этом образуется гетероцикл с псевдоэкваториальным »?/?а«срасположением заместителей большого стерического объема (арил, связь С3а-С4) и псевдоаксиальным расположением протонов при С3 и С3а-атомах:
Ат
ын2ыня Аг'-----------►
НОН
Аг
Аг
Аг’
н но ш н ник
-н,о
Н N
,Аг'
т *Н
-шя
©
н <N>1-1
ЧМЖ
Н
Аг
Н
Я - Н, РЬ
Аг'
К—
к
Ю С1
Н81 с/о Н82
Н91
02
Н171 Н171
Рис.4. Общий вид молекулы т/?онс-2-фснил-3-(4-метоксифенил)-7-фурилмстилен-3,За,4,5,6,7-гекса-
гидроиндазола (41)
Влияние на регионаправленность азаге-тероциклизации оказывают два фактора -электронный и пространственный.
По данным РСтА б-фенштметилен-2-фу-рилметиленциклогексанона (1) (см. рис. 1), ароматическое кольцо расположено под углом 36,3° по отношению к системе С-С-ОО, что значительно уменьшает его вклад в сопряжение и способствует повышению част-
О-А
тичного положительного заряда фенилмети-ленового атома углерода. Фурановый цикл находится в одной плоскости с сопряженной системой, что позволяет сделать вывод о значительном вкладе резонансных структур А и Б в усредненную геометрию молекулы 1 и объяснить предпочтительность нуклеофильных атак по бензилиденовому атому углерода:
Для диенона 17, содержащего фениль-ный и а-пиридильный заместители, предпочтительна азациклизация с участием пири-дилметиленового фрагмента вследствие сильного электроноакцепторного влияния атома азота в а-положении пиридинового цикла.
В случае 3-пиридилметиленового аналога 18 влияние атома азота в |3-положении пиридинового кольца значительно ослаблено, что делает более выгодными реакции с участием фенилметиленового фрагмента.
Наличие в >Ш-гексагидроиндазолах вторичной аминогруппы предопределяет возможность протекания реакций с электрофилами, в частности, с ацилирующими агентами, широко применяемыми для стабилизации МН-гексагидроиндазолов.
При реакциях МН-гексагидроиндазолов 23, 33 с уксусным ангидридом в среде пиридина образуются 2-ацетил-3-фенил-7-фурил-метиленгексагидроиндазолы 53-54 с сохранением транс конфигурации исходных 1ЧН-систем:
N—N
Н
(СН3С0)20
пиридин
R=H(53); N02(54)
Аналогично протекает и малеинирова- кислота) является образование смеси цис- и
ние халконов.
Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон + гидразингидрат + уксусная ношении 1:1.
трансизомеров (54-транс и 54-цис) в соот-
O.N
Г
54-транс Ме
0?N
N-N^b 54-цис Ме
В ЯМР 'Н-спектрах гексагидроиндазо-лов 53, 54-транс сигналы вицинальных протонов Н3, Н3а наблюдаются при 4,83-4,91 и 3,17-3,34 .м.д. соответственно (Дз>3а = 9,5-10 Гц), а сигнал протона Н4а при 1,51-1,54 м.д. Сигналы Н3 и Н3а изомера 54-цис смещены в слабое поле до 5,64 и 3,80 м.д.(1зчза= 11,4 Гц) соответственно, а сигнал Н4а - в слабое поле до 0,75 м.д. Соединение 54-цис является единственным примером синтезированного нами замещенного гексагидроиндазола с цис-расположением атомов водорода Н3 и Н3а.
Синтезированные нами соединения -циклогексадиеноны 1-4, 6, 8, 12, 13, 15 и гексагидроиндазолы 25, 26, 28, 30, 35, 42-45, 49, 50 - на кафедре микробиологии с вирусологией Саратовского государственного медицинского университета были подвергнуты
скринингу на антимикробную активность по отношению к грамположительным и грамот-рицательным микроорганизмам: Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus mirabilis 20, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27835.
Установлено, что все исследуемые соединения проявляют антимикробную активность при МИК 100 мкг/мл по отношению ко всем тест-микробам.
Из серии а,(3-диенонов следует выделить 6-(4-метоксифенилметилен)-2-фурилметилен-циклогексанон (2), МИК которого по отношению к Ps. aeruginosa, Е. coli и S. aureus составила 50 мкг/мл, и 6-(3-нитрофенил метил ен)-2-(5-метилфурилметилен)-циклогексанон (13) с МИК 50 мкг/мл по отношению к Ps. aeruginosa.
Среди гексагидроиндазолов наибольшей активностью обладают соединения 35, 51, содержащие в своей структуре нитрофурано-вый цикл. МИК по отношению к стандартным штаммам S. aureus для 2,3-дифенил-метилен-7-(5-нитрофурилметилен)-3,Эа,4,5, 6,7-гексагидроиндазола (51) составляет 1,25 мкг/мл, а для 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитро-фурилметилен) - 3,3а,4,5,6,7 - гексагидро - 2Н -индазола (35) - О ,62 мкг/мл, что превышает МИК препаратов сравнения нитрофураново-го ряда - фурацилина и фуразолидона. Исследования на клинических штаммах стафилококков соединения 35, содержащего два нитрофурановых цикла, показали высокую активность (МИК50 1,17 мкг/мл), что превышает активность препаратов сравнения (фуразолидона в 2,3 раза, фурацилина в 16 раз, цефатоксима в 1,5 раза) при низкой токсичности (LD50 500 мкг/мл).
Таким образом, получен новый тип соединений нитрофуранового ряда, содержащих азометиновую группу в пиразолиновом цикле.
Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 207-3-1.3-28-01-229).
Библиографический список.
1. Dimmock J.R., Padmanilavam М.P., Zello G.A. et al. Cytotoxic anoloques of 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones 11 Eur. J. Med. Chem. 2003. V.38, №2. P. 169-177.
2. Gajher S., Lee S.L., Cuendet M. et al. Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemoprcvention model systems // Phytochemistry (Elsevier). 2004. V.65, №21. P.2849-2859.
3. Свириденкова H.A., Ковалкина M.A., Вацадзе C.3., Зык Н.В. Новые пиразолиновые производные циклических кетонов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов / Под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: Изд.-во Сарат. ун.-та.
2004. С.257-258.
4. Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М. А. и др. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматиче-скими заместителями // Изв. РАН. Сер. Химия. 2005. №9. С.2156-2158.
5. Свириденкова Н.В., Вацадзе С.З., Манаенкова М.А., Зык Н.В. Взаимодействие сопряженных диенонов с фенил- и 2-пи-ридилгидразином // Изв. РАН. Сер. Химия. 2005. №11. С.2509-2512.
6. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных арилиндазолов // Вести. Харьк. нац. ун-та. 2001. №532. Химия. Т.30, №7. С. 103-111.
7. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио. 1998. 145 с.
8. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и сте-реостроение 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексано-нов // ХГС. 2005. №2. С.191-195.
9. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура бен-зилиденфурфурилиденциклогексанона // Журн. структури. химии. 2006. 'Г.47, №1. С. 104-107.
10. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.Л. Синтез замещенных гексагидроиндазолов // ХГС. 2005. №7. С.986-990.
11. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Фомина Ю.А. и др. Региосе-лективное гидразинирование 6-арилиден-2-фурфурили-ден-циклогексанонов. Синтез З-арил-7-фурфурилиден-3,3а,4,5, 6,7-гексагидро-2Н-индазолов // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2005. Т.48, №4. С.84-87.
12. Голиков А.Г, Бугаев А.А., Кривенько А.II, Солодовников С.Ф. Стереостроение нолизамещенных гексагидроиндазолов // Изв. вузов. Химия и химическая технология.
2005. Т.48, №9. С.44-48.
13. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А. и др. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфури-лиден-содержащих гексагидроиндазолов // Хим.-фарм. журн. 2005. Т.39, №2. С.22-24.
14. Кривенько АЛ, Николаева Т.Г., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Фурфурилидепарилидеицикланоны. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами с сохранением и раскрытием фуранового цикла // Кислород- и серусодер-жащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. М.: ІВБ-РИЕББ, 2003. Т. 1. С.315-318.
15. Бугаев А.А., Райкова С.В., Голиков А.Г. и др. Антибактериальная активность арилиден(гет)арилиденциклано-нов и гексагидроиндазолов на их основе // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов / Под ред. проф. А.ГІ. Кривенько. Саратов: Научная книга, 2004. С.62-64.
16. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Мысник Л.В., Кривенько А.П. Исследование региоселективности реакции азациклизации фурфурилиденарилиденциклогексанонов и фенилгидрази-на в замещенные гексагидроиндазолы // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов / Под ред. проф. А.ІІ. Кривенько. Саратов: Научная книга, 2004. С.79-83.
Химия
41
