CC BY
147
УДК 547.857.4.
Д.З. Муратаев, Р.А. Губаева, Ю.В. Шабалина, А.З. Ахмерова, Ф.А. Халиуллин Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Россия
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ [1-АЛКИЛ-3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНЫХ КИСЛОТ
Реакцией нуклеофильного замещения 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов с тиогликолевой кислотой получены 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусные кислоты. На основе соответствующих кислот синтезированы различные производные 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот. Строение синтезированных соединений установлено с помощью ИК и ЯМР спектров.
2-[1-Alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acids were obtained by reaction of nucleophilic replacements of1-alkyl-8-bromo-3-methyl-7-( thietanyl-3)xanthines withthioglycolicacid. Various derivatives of2-[1-alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acids were synthesized on the basis ofthe corresponding acids. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, NMR spectroscopy.
Производные ксантина - один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия. Среди них обнаружены соединения, проявляющие спазмолитическую, антиагрегационную, бронхорасширяющую, противоопухолевую,
гипогликемическую и другие виды активности [1]. В настоящее время в медицине применяются такие лекарственные препараты, как кофеин, теобромин, теофиллин, аминофиллин, пентоксифиллин, дипрофиллин, ксантинола никотинат [2]. Интенсивный поиск биологически активных веществ в ряду производных ксантина продолжается.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза производных (1-алкилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
В качестве исходных соединений использованы 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины (1), синтезированные алкилированием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина йодистым этилом или бромистым пропилом [3].
Нуклеофильным замещением атома брома 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов (1) тиогликолевой кислотой в этаноле в присутствии калия гидроксида получены [1 -алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусные кислоты (2).
ЯМР 1Н спектры кислот 2 содержат характерные сигналы протонов тиетанового цикла, 1-алкильного фрагмента и синглет 3-СН3 группы ксантина. Синглет при 4.06 м.д., перекрывающийся с сигналом 1-СН2 группы, подтверждает наличие фрагмента тиогликолевой кислоты.
В ИК спектрах соединений 2 наличие остатка тиогликолевой кислоты подтверждается полосами поглощения валентных колебаний ассоциированных и свободных О-Н связей в областях 2400-3300 и 33803550 см-1.
Взаимодействием кислот 2 с различными основания в среде ацетона получены соответствующие соли 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот (3).
А1к- А /\ А1к А А1к °
^—^ ^ ™_тпи N^1—N4 я —:
У Т^^ НГС^СООН У _„ 1
О^у NВг КОН ^^СН2СООН д О^у N SCH2COO- ■ В+
СН3 СНз Сн3
1 ^"2 3
О * О р О
А1к Н /ч .... А1к II уч „ А1к
^^^^^СН2СООБ1 О^у ^^СН2СОУНУН2 <х"~ N ^^^ БСН2СОМНЫ=С 1!
СН3 Сн3 Сн3 !
4 5 6
ЯМР ХН спектры солей 3 содержат сигналы протонов тиетанового цикла и 1-алкильного фрагмента, синглеты 3-СН3 и SCH2 групп. Образование солей подтверждается сигналами соответствующих протонированных аминов.
Образование натриевых и калиевых солей подтверждается отсутствием в ИК спектрах полос поглощения валентных колебаний О-Н связи. В ИК спектрах аминных солей наблюдаются полосы валентных колебаний ^-Н связи в области 2000-3300 см-1, подтверждающие наличие остатков оснований.
Кипячением кислот 2 в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты, как катализирующего и водоотнимающего агента, синтезированы этиловые эфиры [1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот (4).
Спектры ЯМР 1Н этиловых эфиров 4 содержат сигналы протонов тиетанового цикла, 1-алкильного фрагмента, синглеты 3-СН3 и SCH2 групп. Наличие сложно-эфирной группы подтверждается триплетом СН3 группы при 1.23 м.д. и квартетом ОСН2 группы при 4.17 м.д.
13
ЯМР 13С
спектры сложных эфиров 4 содержат сигналы углеродов бицикла ксантина, 1-алкильного остатка, SCH2 и 3-СН3 групп. Сигналы углеродов тиетанового цикла регистрируются при 34.98 ^(СН)2) и 51.79 ^СН) м.д. Образование сложных эфиров подтверждается сигналами углеродов этокси-группы при 14.09 и 62.09 м.д.
В ИК спектры соединений 4 в области свыше 3000 см-1 отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний О-Н связи, что также подтверждает образование эфиров.
Реакцией сложных эфиров 4 с трехкратным мольным избытком гидразингидрата в среде этанола в течение 1 часа при кипячении получены гидразиды [1 -алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных
кислот (5).
В ЯМР 1Н
спектрах гидразидов 5 наблюдаются сигналы протонов тиетанового цикла, 3-СН3 группы и 1-алкильного фрагмента. Сигналы
протонов NH и NН2 групп остатка гидразида и SCH2 группы удвоены и регистрируются в виде двух синглетов разной интенсивности, что показывает существование Z, Е-изомерии вокруг гидразидной С-К связи. Соотношение изомеров, вычисленное как отношение высот синглетов SСН2
группы при 3.95 и 4.36 (Е) м.д., составляет 7:1.
и2 и2
/С ,0 ^С. /О
к
их /Ч /V /И
N И и'
I I
ии Е-изомер Z-изомер
Я = 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио
1 13
Отсутствие сигналов этокси-группы в ЯМР 1Н- и 13С-спектрах соединений 5 подтверждает образование гидразида. В ИК спектрах соединений 5 имеется широкая полоса поглощения валентных колебаний К-Н связей в интервале 3100-3380 см-1, свидетельствующая о наличии остатка гидразина.
Взаимодействием гидразидов 5 с ароматическими карбонильными соединениями в среде этанола при мольном соотношении реагентов 1:1,2 в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты в течение 30 минут синтезировали илиденгидразиды 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот (6).
В ЯМР 1Н спектрах илиденгидразидов 6 наблюдаются сигналы протонов 1-алкильного заместителя, 3-СН3 группы и тиетанового цикла, а также заместителей в положении 8. В спектрах проявляется Z, Е-изомерия вокруг гидразидной С-К связи, что подтверждается удвоением синглетов БСИ2, КН и =СН групп и сигналов ароматического заместителя.
ИК спектры илиденгидразидов 6 содержат широкие полосы поглощения в области 2600-3600 см-1, соответствующие валентным колебаниям О-Н и К-Н связей.
Библиографическиессылки
1. Negwer, M. Organic chemical drugs and their synonyms / M. Negwer. - Berlin: Academie Verlag, 1994. - Vols. 1-4.
2. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание.-М.: Медицина, 2004.- В 2-х томах.
3. Филипенко, Ю.В. Реакции алкилирования 8-бром-3-метид-7-(тиетанил-3)ксантина по N-1-положению / Ю.В. Филипенко, Ф.А. Халиуллин // Мед.вестник Башкортостана. - 2006. - № 1. - С. 209-211.
