CC BY
15
ХИМИЯ
УДК 547.856.1
Синтез и пути образования
гидроксифенилзамещенных
триазологексагидрохиназолинов
Д. М. Демидова, Н. О. Василькова, А. П. Кривенько
Демидова Дарья Михайловна, магистрант кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. П Чернышевского, annenkova_darya@mail.ru
Василькова Наталья Олеговна, кандидат химических наук, ассистент кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. П. Чернышевского, vasilkovano@mail.ru
Кривенько Адель Павловна, доктор химических наук, профессор кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский национальный государственный университет имени Н. П. Чернышевского, кг^ко@ info.sgu.ru
При трехкомпонентной конденсации 1,2,4-триазол-3-амина, гидроксизамещенного ароматического альдегида (2-гидроксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, 2-нафталинкарбальдегид), циклогексанона строение альдегидной компоненты оказывает определяющее влияние на формирование арилзамещенных три-азологидрохиназолинов с различным типом сочленения колец и положением в них двойной связи (С4а-С5 и С4а-С8а). При использовании салицилового альдегида формируются позиционные изомеры триазологексагидрохиназолины углового и линейного строения в эквимольном соотношении. При перемещении гидроксильной группы в альдегиде из орто- в пара-положение реакция протекает аналогично, однако возрастает доля линейного изомера (соотношение углового и линейного изомеров = 1 : 2), что можно связать с уменьшением возможности стабилизации углового изомера за счет электронного и пространственного факторов при сближении NH- и ОН-групп. Конденсации 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (2-гидроксинафталинкарбальдегида), 1,2,4-триазол-3-амина и циклогексанона протекают селективно с образованием 9-(4-гидрокси-3-метоксифенил(2-гидроксинафталинил))гексагидротриазоло[5,1-Ь]хиназолина линейного строения и иным положением двойной связи (С4а-С5). Такой результат можно объяснить возможностью изомеризации первоначально возникающих триазологексагидрохиназолинов с 1,4-дигидро-пиримидиновым фрагментом, чему способствуют условия реакции (кислотный катализ) и наличие объёмных арильных заместителей. Состав и строение продуктов подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектров. Таким образом, синтезированы новые представители ряда триазологидрохиназолинов, содержащие фармакофорные гид-роксиарильные заместители перспективные для дальнейшего исследования их биологической активности.
Ключевые слова: 2-гидроксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, 2-нафталинкарбальдегид, гидроксифенилзамещенные триазоло-гексагидрохиназолины, позиционные изомеры, ИК-спектры, ЯМР 1Н-спектры.
DOI: ^/Ш^дЛ0.18500/1816-9775-2019-19-2-128-132
Соединения, содержащие фрагмент хиназолина, триазола, пиримидина, обладают широким спектром фармакологической активности (противоопухолевая, противогрибковая, противовирусная и др.). Неослабевающее внимание исследователей к соединениям
© Демидова Д. М., Василькова Н. О., Кривенько А. П., 20199
Д. М. Демидова и др. Синтез и пути образования триазологексагидрохиназолинов
указанного типа стимулирует работы по синтезу (особенно с использованием современной методологии мультикомпонентных реакций) [1-7], изучению строения, путей образования, биоактивности этих гетероциклов.
Ранее нами при трехкомпонентной конденсации тетразол-2-амина (бензимидазол-
2-амина), циклогексанона и гидроксилированных ароматических альдегидов осуществлен синтез тетразоло(бензимидазоло)гексагидрохиназолинов с различным положением гидроксильной группы в арильном заместителе [8, 9]. 1,2,4-триазол-
3-амин ранее в этих реакциях не использовался.
С целью получения новых представителей
ряда триазологексагидрохиназолина, выявления направления, особенностей реакций в зависимости от строения альдегидной компоненты и аминирующего агента нами впервые проведена трехкомпонентная конденсация 1,2,4-триазол-3-амина, циклогексанона, 2-гидроксибензаль-дегида, 4-гидроксибензальдегида, 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида и 2-нафталинкарбаль-дегида. Реакции проводились при эквимольном соотношении реагентов в условиях кислотного катализа (уксусная кислота, 110 оС).
Так, при использовании салицилового альдегида формируются позиционные изомеры триазологексагидрохиназолины 1, 2 в эквимольном соотношении. При перемещении
гидроксильной группы в альдегиде из орто- в пара-положение реакция протекает аналогично, однако резко возрастает доля линейного изомера 4 (соотношение соед. 4 : соед. 5 = 2 : 1), что мы связываем с уменьшением возможности стабилизации углового изомера 5 за счет электронного и пространственного факторов при сближении КИ и ОН групп, как это отмечалось ранее для тетра-золсодержащих аналогов [9]. Суммарные выходы продуктов составили 26 и 56% соответственно.
Конденсации 4-гидрокси-3-метоксибенз-альдегида, 2-гидроксинафталинкарбальде-гида, 1,2,4-триазол-3-амина и циклогексано-на протекают селективно с образованием 9-(2-гидроксинафталин-ил)-4,5,6,7,8,9-гекса-гидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолина (3) и 9-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4,6,7,8,8а,9-гексагидротриазоло[5,1-Ь]хиназолина (6) (выходы 14 и 39%) линейного строения и иным положением двойной связи (С^^). Такой результат можно объяснить возможностью изомеризации первоначально возникающих триазологексагид-рохиназолинов с 1,4-дигидропиримидиновым фрагментом, чему способствуют условия реакции (кислотный катализ) и наличие объемных арильных заместителей.
Общая схема превращений представлена ниже. Характеристики полученных соединений приведены в табл. 1.
Таблица 1 / Table 1
Характеристики триазологексагидрохиназолинов 1-6 Characteristics of triazologohexahydroquinazolines 1-6
№ соединения / No. impound Т. пл., оС / M. p., оС Rf (гексан-этилаце- тат-хлороформ 5:1:1) / Rf (hexane- ethyl acetate-chloroform 5:1:1) Выход, % / Output, %
1, 2 179-182 0,18 56
3 232-235 0,3 14
4, 5 259-262 0,17 0,29 24
6 147-150 0,12 39
Состав и строение триазологексагидрохиназолинов 1-6 подтверждены данными эле-
ментного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектрами. В ИК-спектрах присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН (3421-3209 см-1), NH (3107-3043 см-1), С=С связи (1606 см-1), триазольного (3074 см-1) и ароматического (1701-1624см-1) колец. В спектрах ЯМР 1Н триазологидрохиназолинов линейного строения 1,4 ключевым является сигнал протона Н-9 (6.21-6.15 м.д.), а для 5-(2-гидроксифенил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хи-назолина (2) и 5-(4-гидроксифенил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолина (6) углового строения - протона Н-5 (5.47-5.22 м.д.). В системах 3 и 6 присутствуют сигналы протонов Н-9 (6.96-6.15 м.д.), Н-8а (1.96-1.23 м.д.) и Н-5 (6.83-5.18 м.д.) (табл. 2).
Таблица 2 / Table 2
ЯМР 1Н-спектры триазологексагидрохиназолинов 1-6 (ô, м.д.) NMR 1H spectra of triazolohexahydroquinazolines 1-6 (ô, ppm)
№ соединения/ No. Compound OH NH H9 H5 H8a C6H4 (CH2)4
1 2 с,11.58 с,8.71 с,8.57 с,6.21 с,5.47 - м, 7.89-7.66 м, 1.83-1.67
3 с,10.94 с,10.25 д,6.96 т,6.83 м,1.96-1.93 м, 8.63-7.17 м, 1.28-0.89
4 5 с,11.52 с,9.75 с,8.65 с,6.15 с,5.22 - м, 7.85-6.92 м, 1.87-1.27
6 с,11.52 с,8.64 с,6.15 с,5.18 м,1.25-1.23 м, 7.85-6.82 м, 1.84-1.25
С учетом ранее полученных нами данных [10], образование соединений 3,6 можно представить
следующей схемой:
14 --14
Ai-
-А
н
ШН>С
-¡Г
он
оме
. I
Он
Таким образом, получены новые данные о направлении трехкомпонентной конденсации 1,2,4-триазол-3-амина, гидроксилированных ароматических альдегидов и циклогексанона, селективности реакций. Синтезированы новые представители ряда триазологидрохиназолинов, содержащие фармакофорные гидроксиарильные заместители.
Список литературы
1. Ajani O. O. Quinazoline pharmacophore in therapeutic medicine // Bangladesh J. Pharmacol. 2016. Vol. 11, № 3. P. 716-733. DOI: 10.3329/bjp.v11i3.25731
2. Carmen Balo, Carmen Lopez, José Manuel Brea, Franco Fernande, Olga Caamano. Synthesis and Evaluation of Adenosine Antagonist Activity of a Series of [1,2,4] Triazolo[1,5-c]quinazolines // Chem. Pharm. Bull. 2007. Vol. 55. P. 372-375. DOI: 10.1248/cpb.55.372
3. Rashad Al-Salahi, Kamal-Eldin El-Tahir, Ibrahim Als-waidan, Nabih Lolak, MohammedHamidaddin, Mohamed Marzouk. Biological effects of a new set 1,2,4-triazolo[1,5-a]quinazolines on heart rate and blood pressure // Chem. Cent. J. 2014. Vol. 8. P. 1-8. DOI:10.1186/1752-153X-8-3
4. Alagarsamy V., Pathak U. S. Synthesis and antihypertensive activity of novel 3-benzyl-2-substituted 3H-[1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazolin-9-ones // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 3457-3462. DOI: 10.1016/j. bmc.2007.03.007
Д. М. Демидова и др. Синтез и пути образования триазологексагидрохиназолинов
5. Khazhieva I. S., Glukhareva T. V., El'tsov O. S., Morzhe-rin Yu. Yu., Minin A. A., Pozdina V. A., Ulitko M. V. Synthesis and study of cytotoxic effect of 1,2,3-triazole derivatives on glioma cells // Pharm. Chem. J. 2015. Vol. 49, № 5. P. 12-15. DOI: 10.30906/0023-1134-201549-5-12-15
6. BoechatN., Pinheiro L. C. S., Silva T. S., Aguiar A. C. C., Carvalho A. S., BastosM. M., Costa C. C. P., Pinheiro S., Pinto A. C., Mendonga J. S., Dutra K. D. B., Valverde A. L, Santos-Filho O. A., Ceravolo I. P., Krettli A. U. New Tri-fluoromethyl Triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum Agents // Molecules. 2012. Vol. 17. P. 8285-8302. DOI: 10.3390/molecules17078285
7. Chebanov V. A., Desenko S. M., Gurley T. W. Azahet-erocycles Based on a, ß-Unsaturated Carbonyls. Berlin, Heidelberg : Springer Verlag, 2008. 210 p.
8. ИвонинМ. А., Аль Фахдави А. Х. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Синтез и пути образования гидрокси-фенилзамещенных бенз[4,5]имидазоло-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,2-а]хиназолинов // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2018. Т. 18, вып. 1. С. 4-8 (in Russian). DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1-4-8
9. Василькова Н. О., Кривенько А. П. Трехкомпонентный синтез орто-фенилзамещенных тетразологексагидро-хиназолинов. Влияние орто-эффекта на соотношение позиционных изомеров // Междунар. науч. изд. SWorld : сб. науч. тр. Одесса, 2015. Т. 25, вып. 1. С. 4-7.
10. Vasil'kova N. O., Anis'kov A. A., Sorokin V. V., Kriven'-ko A. P. Three-component condensation of 1,2,4-triazol-3-amine with cyclohexanone and ortho-substituted benzal-dehydes // J. Org. Chem. 2018. Vol. 54, № 6. P. 928-931. DOI: 10.1134/S1070428018060179
Образец для цитирования:
Демидова Д. М., Василькова Н. О., Кривенько А. П. Синтез и пути образования гидроксифенилзамещенных триазологексагидрохиназолинов // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2019. Т. 19, вып. 2. С. 128-132. БО!: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-2-128-132
Synthesis and Ways of Formation of Hydroxyphenyl Substituted Triazolohexahydroquinazolines
D. M. Demidova, N. O. Vasil'kova, A. P. Kriven'ko
Darya M. Demidova, https://orcid.org/0000-0003-2100-584X, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, annenkova_darya@mail.ru
Natalia O. Vasil'kova, https://orcid.org/0000-0001-9437-0704, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, vasilkovano@mail.ru
Adel' P. Kriven'ko, https://orcid.org/0000-0003-3277-4556, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, krivenko@info.sgu.ru
With three-component condensation of 1,2,4-triazol-3-amine, hydroxy-substituted aromatic aldehyde (2-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-naphthalene-carbaldehyde), cyclohexanone, the aldehyde component has a defining impact on the shaping of triazologic hydroquinazolines with different types of rings articulation and the position of the double bond in them (C4a-C5 and C4a-C8a). When salicylic aldehyde is used, the positional isomers of the triazologic hexahydroquinazolines of angular and linear structure are formed in an equimolar ratio. When the hydroxyl group in the aldehyde is moved from the ortho to the para position, the reaction proceeds similarly, but the proportion of the linear isomer increases (the ratio of the angular and linear isomers = 1:2), which can be associated with a decrease in the possibility in stabilization of the angular isomer due to electronic and steric factors in the convergence of NH- and OH-groups. Condensation of 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (2-hydroxynaphthalenecarbaldehyde), 1,2,4-triazol-3-amine and cyclohexanone proceeds selectively with the formation of 9- (4-hy-droxy-3-methoxyphenyl (2-hydroxynaphthalenyl)) hexahydro-triazolo [5,1-b] quinazoline linear structure and different position of the
double bond (C4a-C5). This result can be explained by the possibility of isomerization of the initially arising triazologic hexahydroquinazo-lines with a 1,4-dihydropyrimidine fragment, which is facilitated by the reaction conditions (acid catalysis) and the presence of bulky aryl substituents. The composition and structure of the products are confirmed by elemental analysis data, IR and 1H NMR spectra. Thus, new members of a series of triazologohydroquinazolines have been synthesized, containing pharmacophoric hydroxyaryl substituents substituents, providing the potential for further study of their biological activity.
Keywords: 2-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-naphthalenecarbaldehyde, hydroxyphenyl substituted triazolohexahydroquinazolines, positional isomers, IR spectra, 1H NMR spectra.
References
1. Ajani O. O. Quinazoline pharmacophore in therapeutic medicine. Bangladesh J. Pharmacol., 2016, vol. 11, no. 3, pp. 716-733. DOI: 10.3329/bjp.v11i3.25731
2. Carmen Balo, Carmen Lôpez, José Manuel Brea, Franco Fernande, Olga Caamano. Synthesis and Evaluation of Adenosine Antagonist Activity of a Series of [1,2,4] Triazolo[1,5-c]quinazolines. Chem. Pharm. Bull., 2007, vol. 55, pp. 372-375. DOI: 10.1248/cpb.55.372
3. Rashad Al-Salahi, Kamal-Eldin El-Tahir, Ibrahim Alswaid-an, Nabih Lolak, Mohammed Hamidaddin, Mohamed Marzouk. Biological effects ofa new set 1,2,4-triazolo[1,5-a]quinazolines on heart rate and blood pressure. Chem. Cent. J., 2014, vol. 8, pp. 1-8. DOI:10.1186/1752-153X-8-3
4. Alagarsamy V., Pathak U. S. Synthesis and anti-hypertensive activity of novel 3-benzyl-2-substituted 3H-[1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazolin-9-ones. Bioorg. Med. Chem., 2007, vol. 15, pp. 3457-3462. DOI: 10.1016/j. bmc.2007.03.007
5. Khazhieva I. S., Glukhareva T. V., El'tsov O. S., Morzhe-rin Yu. Yu., Minin A. A., Pozdina V. A., Ulitko M. V Synthesis and study of cytotoxic effect of 1,2,3-triazole derivatives on glioma cells. Pharm. Chem. J., 2015, vol. 49, no. 5, pp. 12-15. DOI: 10.30906/0023-11342015-49-5-12-15
6. Boechat N., Pinheiro L. C. S., Silva T. S., AguiarA. C. C., Carvalho A. S., Bastos M. M., Costa C. C. P., Pinheiro S., Pinto A. C., Mendonja J. S., Dutra K. D. B., Valverde A. L., Santos-Filho O. A., Ceravolo I. P., Krettli A. U. New Trif-luoromethyl Triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum Agents. Molecules, 2012, vol. 17, pp. 8285-8302. DOI: 10.3390/molecules17078285
7. Chebanov V. A., Desenko S. M., Gurley T. W. Azahet-erocycles Based on a, ß-Unsaturated Carbonyls. Berlin, Heidelberg, Springer Verlag, 2008. 210 p.
8. Ivonin M. A., Al Fahdawi A. H. A., Sorokin V. V., Kriven'ko A. P. Synthesis and Ways of Formation of Hy-droxyphenyl Substituted Benz[4,5]imidazole-1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,2-a]quinazolines. Izv. Saratov Univ. (N. S.), Ser. Chemistry. Biology. Ecology, 2018, vol. 18, iss. 1, pp. 4-8 (in Russian). DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1-4-8
9. Vasil'kova N. O., Kriven'ko A. P. Trekhkomponentnyj sintez orto-fenilzameshchennyh tetrazologeksagidrohina-zolinov. Vliyanie orto-effekta na sootnoshenie pozicionnyh izomerov. Int. Sci. publ. SWorld: collected papers. Odessa, 2015, vol. 25, iss. 1, pp. 4-7.
10. Vasil'kova N. O., Anis'kov A. A., Sorokin V. V., Kriven'ko A. P. Three-component condensation of 1,2,4-triazol-3-amine with cyclohexanone and ortho-substituted benzal-dehydes. J. Org. Chem.,2018, vol. 54, no. 6, pp. 928-931. DOI: 10.1134/S1070428018060179
Cite this article as:
Demidova D. M., Vasil'kova N. O., Kriven'ko A. P. Synthesis and Ways of Formation of Hydroxyphenyl Substituted Triazolohexahydroquinazolines. Izv. Saratov Univ. (N. S.), Ser. Chemistry. Biology. Ecology, 2019, vol. 19, iss. 2, pp. 128-132 (in Russian). DOI: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-2-128-132
