CC BY
61
УДК 547.792
А. Г. Гильманова (асп.), Е. Э. Клен (доц., д.фарм.н.), Ф. А. Халиуллин (проф., д.фарм.н., зав. каф.)
Синтез и прогноз биологической активности производных 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной
кислоты
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347)2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com
A. G. Gilmanova, E. E. Klen, F. A. Khaliullin
Synthesis and prediction of biological activity of 2-[5-bromo-3-oxo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazolyl-4]acetic acid derivatives
Bashkortostan State Medical University 3, Lenin Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com
Реакцией 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (1) с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты синтезирован этиловый эфир 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2), взаимодействием которого с гидра-зингидратом получен соответствующий гидра-зид (3). Арилметилиденгидразиды 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты синтезированы взаимодействием гид-разида (3) с ароматическими карбонильными соединениями. Состав и строение синтезированных соединений подтверждено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Прогноз биологической активности синтезированных соединений в компьютерной программе PASS показал, что они могут ингибировать фосфодиэстеразу, моноами-ноксидазу, проявлять антибактериальную и противогрибковую активность.
Ключевые слова: арилметилиденгидразиды; компьютерный прогноз; PASS; тиетан; 1,2,4-триазол-3-он.
Производные 1,2,4-триазол-3-она проявляют разнообразную биологическую активность: противогрибковую 1, противомикроб-
2 3
ную 2, антидепрессивную 3 и др.
C целью поиска новых биологически активных производных 1,2,4-триазол-3-она разработаны методы синтеза 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты и ее производных.
Взаимодействием 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (1) с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в среде ацетона в присутствии калия карбоната синтезирован этило-
Дата поступления 02.12.11
Reaction of 5-bromo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazol-3-one with ethyl chloroacetate gave the 5-bromo-3-oxo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazolyl-4-acetic acid ethyl ester (II). The treatment of ester II with hydrazine hydrate afforded the corresponding hydrazide (III). 5-Bromo-3-oxo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazolyl-4-acetic acid arylmethylidene hydrazides (IVa-g) were synthesized via reactions of hydrazide (III) with aromatic carbonyl compounds. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR- and NMR spectra. The prediction of biological activity of the synthesized compounds in computer program PASS showed theirs potential antibacterial and antimycobacterial activities and ability to inhibit cyclic AMP phosphodiesterase and MAO.
Key words: arylmethylidene hydrazides; computer prediction; PASS; thietan; 1,2,4-triazol-3-one.
вый эфир 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2) с выходом 59%.
Гидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (3) образуется при кипячении эфира 2 с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата в этаноле с выходом 41%.
Спектр ЯМР №Н этилового эфира 2 кроме мультиплетов протонов тиетанового цикла содержит синглет протонов СН2СО-группы фрагмента уксусной кислоты при 4.38 м.д., триплет с центром при 1.29 м.д. и квартет с центром при 4.25 м.д. этоксигруппы.
R=H (4а-d), CH3 (4e-q); Ar=C6H5 (4a), C6H4-2-OH (4b), C6H3-5-BR-2-OH (4c), C6H4-4-N(CH3)2 (4d), C6H4-4-NO2 (4e), C6H4-4-Br (4f), C6H4-4NH2 (4q)
Как известно 7, амиды и гидразиды могут существовать в виде двух Х- и ^-изомеров. В спектре ЯМР' Н гидразида 3, снятом в ДМСО-наблюдается удвоенный набор сигналов протонов СН2СО-группы фрагмента уксусной кислоты и гидразина. Два синглета при 4.20 и 4.54 м.д. принадлежат метиленовым протонам СН2СО-группы и по значениям химических сдвигов относятся к Х- и Е-изомерам соответственно. Два уширенных синглета при 8.82 (Е) и 9.39 (Х) м.д. принадлежат протону СОЫИ-группы. Преобладающим является Х-изомер, содержание которого, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов протона группы СН2СО, приблизительно составляет 74%.
При взаимодействии гидразида (2) с ароматическими альдегидами и кетонами в среде этанола синтезированы арилметилиденгидра-зиды 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (4 а-g) с выходами 22—86 %.
ИК-спектры арилметилиденгидразидов 4 а-g содержат широкие полосы поглощения О-Н и Ы-Н связей в интервале 2955—3360 см-1.
Синтезированные арилметилиденгидрази-ды 4 а-g могут существовать в виде геометрических Х'^'-изомеров относительно двойной связи—С=Ы и Х,£-изомеров за счет поворотной изомерии относительно связи С—Ы.
Согласно литературным данным соединения, содержащие иминные связи, в растворах в ДМСО^б существуют в форме Е'-изомера относительно двойной связи —С=Ы 8. В работе 9 отмечается, что в ЯМР 1Н-спектрах арилмети-лиденгидразов 2-[3-(пиридин-4-ил)-4-фенил-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусных кис-
лот, снятых в ДМСО-dg, отсутствуют сигналы Z'-изомера, но присутствуют сигналы Е'-изоме-ра Z,£'-изомеров относительно связи С-N.
В ЯМР' Н спектрах арилметилиденгидразидов 4d, 4b, 4e, снятых в ДМСО-dg, наблюдается удвоение сигналов протонов СН2СО-, N=CH-, NH-групп. По-видимому, появление изомеров, как и в работе 9, обусловлено заторможенным вращением вокруг С—N связи. Содержание изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов протонов группы СН2СО, приближенно равно 32% (Е): 68% (Z) для соединения 4d, 65% (Е): 35% (Z) для соединения 4b и 86% (Е): 14% (Z) для соединения 4e.
Проанализированы результаты компьютерного скрининга биологической активности для всех синтезированных соединений с помощью программы компьютерного прогноза PASS 5,6. Установлено, что синтезированные арилметилиденгидразиды могут ингибировать фосфодиэстеразу, моноаминоксидазу, проявлять антибактериальную и противогрибковую активность (табл. 1).
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на приборе Инфралюм ФТ-02 с KBr в таблетках. Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Bruker AM-300 с рабочей частотой 300 МГц. В качестве растворителей использованы DMCO-d6 и CDCl3. Эталоном для отсчета химических сдвигов служили сигналы растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках Sorbfil ПТСХ-П-А-УФ в системе хлороформ — этанол (объемное соот-
Таблица 1
Прогнозируемая активность производных 1,2,4-триазол-3-она
Примечание: Ра — расчетное значение вероятности наличия активности; Р1 — расчетное значение вероятности отсутствия активности.
Соединение Ра Р\ Акти вность/эффект
1 3 4 5
2 0.868 0.044 антагонист фибриногеновых рецепторов
0.624 0.085 для лечения периферических сосудов
0.609 0.056 стимулятор лейкопоэза
3 0.895 0.004 ингибитор треонин-альдолазы
0.497 0.024 ингибитор фосфодиэстеразы
0.482 0.008 ингибитор этаноламинэстеразы
4а 0.619 0.050 антибактериальная
0.428 0.029 антимикобактериальная
0.342 0.034 ингибитор МАО
4Ь 0.618 0.050 антибактериальная
0.447 0.024 антимикобактериальная
0.450 0.039 ингибитор фосфодиэстеразы
0.313 0.045 ингибитор МАО
4с 0.486 0.013 антитуберкулезная
0.477 0.021 антимикобактериалная
0.407 0.058 ингибитор фосфодиэстеразы
4Ь 0.508 0.022 ингибитор фосфодиэстеразы
0.560 0.103 антибактериальная
0.384 0.021 ингибитор МАО
4е 0.613 0.012 увеличение ЬЮ1_-холестерина
0.519 0.148 антибактериальная
0.500 0.175 нейропротектор
4Г 0.647 0.008 увеличение ЬЮ1_-холестерина
0.528 0.042 противосудорожная
0.476 0.117 агонист ГАМК рецепторов
4д 0.627 0.010 увеличение ЬЮ1_-холестерина
0.499 0.049 противосудорожная
0.307 0.048 ингибитор МАО
ношение 9:1). Пятна проявляли в камере с парами иода. Синтез исходного 5-бром-2-(тиета-нил-3)-1,2,4-триазол-3-она (I) описан ранее 4.
Этиловый эфир 2-[5-бром-3-оксо-2-(тие-танил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2). К раствору 0.94 г (4.0 ммоль) триазо-лона 1 в 20 мл ацетона добавляли и 0.55 г (4.0 ммоль) карбоната калия, 0.56 мл (4.0 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты, кипятили 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток промывали раствором калия карбоната, водой, сушили. Выход 2 55%. Тпл. = 85—88 оС (БЮИ). 0.66. С9И12БгМ3О38. ЯМР 1Н спектр (СЭС13), 8, м.д.: 3.20—3.31 м [2И, 3(СИ)2], 3.88-4.01 м [2И, Б(СИ)2], 5.46-5.56 м (1И, ЫСИ), 4.38 с (2Н, СН2-С=О), 1.29 т (3Н, 31=7.1 Гц, СН3), 4.25 к (2Н, 31=7.1 Гц, ОСН2). ИК спектр, V, см-1: 1428.8; 1535.9 (С=Ы, С=С), 1703.1; 1754.1 (С=О).
Гидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (3). К раствору 0.51 г (1.6 ммоль) эфира 2 в 8 мл этанола добавляли 0.27 г (4.8 ммоль) 55%-го
раствора гидразингидрата, кипятили 3 ч, охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 3 41%. Тпл= 187-190 оС (изо-БиОИ). 0.21. с7и10бгм5028. ЯМР спектр (ДМСО - а6), 8, м.д.: 3.23-3.37 м [2И, Б(СИ)2], 3.73-3.85 м [2И, Б(СИ)2], 5.33-5.48 м (1И, ЫСИ), 4.20 (г) и 4.54 (Е) с (2Н, СН2-С=О), 8.82 (Е) и 9.39 (г) с (1И, ЫИ), 4.34 уш. с (2Н, ЫИ2). ИК спектр, V, см-1: 1427.5; 1503.1; 1666.4 (С=Ы, С=С), 1687.6; 1692.2; 1704.2 (С=О), 3208.1; 3305.3 (ЫИ).
Общая методика для синтеза соединений 4 а-д. Раствор 0.31 г (1.0 ммоль) гидразида 3 и 1.2 ммоль ароматического карбонильного соединения кипятят в 10 мл этанола в течение 2-3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, водой, сушат.
Фенилметилиденгидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]ук-сусной кислоты (4а). Выход 71%. Тпл = 223226 0С (ЕЮИ). 0.56. С14И14БгМ5О28. ИК спектр, V, см-1: 1418.1; 1538.9; 1683.6 (С=Ы, С=С), 1687.3; 1727.6 (С=О), 3057.8-3108.6; 3189.9 (ЫИ).
(2-Гидроксифенил)метилиденгидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-4]уксусной кислоты (4Ь). Выход 26%. Тпл = 220-222 оС (изо-РгОИ). 0.55. С14И14ВгМ5О38. ЯМР *Н спектр (ДМСО -а6), 8, м.д.: 3.23-3.47 м [2Н, 8(ОИ)2], 3.723.90 м [2И, 8(ОИ)2], 5.35-5.53 м (1Н, ЫСИ), 4.42 (1) и 4.78 (Е) с (2Н, СН2-С=О), 11.79 (Е) и 12.00 (1) с (1И, ЫИ), 6.80-7.02 м (2Н, НАг),7.20-7.35 м (1Н, НАг), 7.57 (1) и 7.75 (Е) д (1Н, 3Л=7.5 Гц, 6' - НАг), 8.36 (Е) и 8.44 (1) с (1Н, Ы=СИ), 10.04 (Е) и 10.84 (1) уш. с (1И, ОИ). ИК спектр, V, см-1: 1425.1; 1537.8; 1620.9 (С=Ы, С=С), 1679.2; 1728.1 (С=О), 2955.4; 3070.6; 3191.5 (ЫИ).
(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (4c). Выход 56%. Тпл. = 240-243 оС (ЕЮИ-вода).
0.50. С14И13Вг2М5О38. ИК спектр, V, см-1: 1425.3; 1474.6; 1531.8 (С=Ы, С=С), 1685.7; 1693.4; 1698.8; 1706.8 (С=О), 2967.8; 3073.4; 3202.5 (ЫИ, ОН).
(4-Диметиламинофенил)метилиденгидра-зид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (4d). Выход 59%. Тпл =231-33 0С (н-ВиОИ). 0.65. С16И19ВгМ6О28. ЯМР спектр (ДМСО -а6), 8, м.д.: 3.24-3.43 м [2И, 8(СИ)2], 3.743.89 м [2И, 8(СИ)2], 5.33-5.51 м (1И, ЫСИ), 4.73 (1) и 5.02 (Е) с (2Н, СН2-С=О), 11.52 (Е) и 11.58 (1) с (1И, ЫИ), 2.96 м [6И, Ы(СИ3)2], 7.76 (Е) и 7.90 (1) с (1Н, Ы=СИ), 6.67-6.81 м (2Н, НАг), 7.46-7.61 м (2Н, НАг). ИК спектр, V, см-1: 1411.4; 1527.2; 1610.8 (С=Ы, С=С), 1678.4; 1736.9 (С=О), 2944.2; 3052.8; 3172.2 (ЫИ).
(4-Нитрофенил)этилиденгидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (4e). Выход 70%. Тпл = 230-232 0С (н-ВиОИ). 0.58. С15И15ВгМ6О48. ЯМР спектр (ДМСО - а6), 8, м.д.: 3.233.42 м [2И, 8(СИ)2], 3.73-3.91 м [2И, 8(СИ)2], 5.35-5.50 м (1И, ЫСИ), 4.57 (1) и 4.88 (Е) с
(2Н, СН2-С=О), 11.06 (Z) и 11.37 (E) c (1H, NH), 2.33 (E) и 2.37 (Z) c (3H, N=C-CH3), 7.95-8.10 м (2Н, НАг), 8.11-8.32 м (2Н, НАг). ИК спектр, v, см-1: 1515.5; 1535.8; 1586.3 (C=N, C=C), 1682.9; 1726.1 (С=О), 2995.9; 3073.6-3107.6; 3196.0 (NH).
(4-Бромфенил)этилиденгидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-4]уксусной кислоты (4f). Выход 86%. Тпл = 220-223 0С (EtOH-вода). Rf 0.63. C15H15Br2N5O2S. ИК спектр, v, см-1: 1416.9; 1534.7; 1609.5 (C=N, C=C), 1683.9; 1704.3 (С=О), 2944.3; 3057.8-3118.3; 3185.5 (NH).
(4-Аминофенил)этилиденгидразид 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-4]уксусной кислоты (4g). Выход 49%. Тпл = 203-205 0С (EtOH-вода). Rf 0.53. Ci5H17Br!N6O2S. ИК спектр, v, см-1: 1420.5; 1532.8; 1620.8 (C=N, C=C), 1683.4; 1695.0 (С=О), 2943.2; 3066.6-3194.9; 3359.6 (NH).
Литература
1. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств.- М.: Медицинское информационное агентство, 2005.- 845с.
2. Demirbas N., Karaoglu S. А., Demirbas А., Sancak K. //Europ. J. Med. Chem.- 2004.-Vol.39, №9.- P.793.
3. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Издательство Новая волна»,
2005.- 1200 с.
4. Шарипов И. М., Гильманова А. Г., Валиева А. Р., Макарова Н. Н., Исхакова Г. Ф., Клен Е. Э. / Материалы XIV молодежной конференции по органической химии.- Екатеринбург, 2011. — С. 522.
5. Поройков В. В., Филимонов Д. А. // ЖХО-
2006.- №2.- С.66.
6. http://www.ibmc.msk.ru.
7. Потапов В. М. Стереохимия.- М.: Химия, 1988.- 464 с.
8. Wyrzykievicz E. Prucala D.// J. Heterocyclic Chem.- 1998.- Vol.35.- P.381.
9. Bayarak H., Demirbas A., Karaoglu S. A., Demirbas N.// Europ. J. Med. Chem.- 2009.-V.44.- P.1057.
