CC BY
55
СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДА N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
Е.Р. Курбатов, А.Б. Шакирова, Л.М. Коркодинова,
С.М. Басс, Т.И. Ярыгина
Кафедра фармацевтической химии очного факультета Пермская государственная фармацевтическая академия ул. Полевая, 2, Пермь, Россия, 614081
Синтезирован амид N-аллилантраниловой кислоты, структура подтверждена с помощью данных ИК-, ЯМР:Н- и хроматомасс-спектров, исследованы противовоспалительная, анальгетическая, жаропонижающая, ульцерогенная и антигипоксическая активности, острая токсичность.
Ключевые слова: амид N-аллилантраниловой кислоты, противовоспалительная, анальге-тическая активности, острая токсичность.
В результате поиска биологически активных соединений в ряду амидов N-замещенных антраниловых кислот [1] выявлено соединение, проявившее наибольший противовоспалительный эффект — амид N-аллилантраниловой кислоты.
Амид N-аллилантраниловой кислоты получают реакцией алкилирования амида антраниловой кислоты бромистым аллилом при перемешивании в водной среде без нагревания в течение 1 часа.
Полученное соединение представляет собой белый кристаллический порошок, который практически не растворим в воде, легко растворим в диметилформами-де и ацетоне, мало растворим в этаноле 95%. Структура полученного соединения подтверждена данными ИК-, ЯМР1Н- и хроматомасс-спектров.
В ИК-спектре рассматриваемого соединения наличие амидной группы подтверждается присутствием характерных полос поглощения в области 3400 см-1 (CONH2) и в области 1670 см-1 (CONH2). Полоса поглощения вторичной аминогруппы наблюдается в интервале 3200 см-1.
ЯМР1Н спектр соединения записан на Фурье-спектрометре фирмы Tesla BS-567A (рабочая частота 100 МГц) в дейтерированном диметилсульфоксиде, внутренний стандарт — ГМДС. В спектре наблюдаются сигналы протонов двух метиленовых групп (CH2, = CH2) в области 3,66 м.д. в виде дуплета и в области 5,2 м.д. в виде триплета соответственно. Сигнал протона метиновой группы (=CH-) прописывается в виде мультиплета в интервале 5,46—6,2 м.д. Мульти-плет в интервале 6,46—7,55 м.д. соответствует химическому сдвигу протонов ароматического кольца и вторичной аминогруппы (C6H4, NH). Сигнал протонов амидной группы ^ONH2) наблюдается в области 8,01 м.д.
Хроматомасс-спектр вещества записан на хроматомасс-спектрометре «HP-6890» с МСД-5973 в хлороформе. Объем ввода 1 мкл. Условия разделения: колонка DB-5MS, 30 м х 0,25 мм х 0,25 мкм; температурная программа колонки: 70 °С (2 мин) — 20 °С/мин. — 280 °С (10 мин.) — 280 °С (10,5 мин.); темпера-
тура инжектора 280 “С; давление 60,7 кПа; газ носитель — гелий; режим работы МСД — сканирование в интервале 40—550 а.е.м. На хроматограмме раствора вещества 5І0-9 г/мкл в хлороформе присутствует пик со временем удерживания ІІ,09 мин. В масс-спектре вещества присутствует пик молекулярного иона m/z І76,І [M+], а также пики фрагментных ионов с m/z: І60,08 [М-NH^, І32,07 [M-CONH2]+, І05,ІІ [C6H5CO]+, 76,І0 [C6H4]+, 55,08 [NHCH2CH = CH]+, 44,03 [CONH2]+, 40,06 [CH2CH = CH]+.
В результате фармакологических исследований выявлено, что амид N-аллил-антраниловой кислоты проявляет противовоспалительную активность. Торможение отека на модели каррагенинового воспаления [2] составляет 38,0% и 5І,6% через І и 4 часа соответственно. Соединение проявляет анальгетическую активность по тесту «горячая пластинка» [3], увеличивает длительность пребывания животного на горячей пластинке, время оборонительного рефлекса составляет 38,0 сек. По модели «уксусных корчей» [4] уменьшает процент числа корчей на 62,4%. Амид N-аллилантраниловой кислоты является практически нетоксичным по классификации Сидорова: ЛД50 составляет І250,0 (ІІ26,0—І387,0) мг/кг [5].
Установлено, что противовоспалительная и жаропонижающая активность амида N-аллилантраниловой кислоты равна подобной активности ортофена, а анальгетическая активность соединения в два раза превышает активность ортофена. Амид N-аллилантраниловой кислоты обладает в І9 раз меньшей токсичностью в сравнении с ним. Ульцерогенное действие амида N-аллилантраниловой кислоты оказалось менее выраженным, чем у препарата сравнения — индомета-цина. Кроме того, обнаружена антигипоксическая активность, которой не обладает ортофен [6].
Таким образом, представленное соединение — амид N-аллилантраниловой кислоты, имея ряд преимуществ, обладает всем спектром биологического действия, характерным для современных нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, что позволяет сделать вывод о перспективности внедрения данного соединения в медицинскую практику в качестве основы для создания новых лекарственных средств.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Шакирова А.Б., Коркодинова Л.М., Васильева М.Ю. и др. Амид N-аллилантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности // Пат. 2180656. Перм. гос. фармац. акад. — № 2000ІІ9954; заявл. 26.07.00; опубл. 20.03.02; приор. 26.07.00 (Россия). — 3 с.
[2] Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. — М.: Минздрав СССР, І983. — С. І6.
[3] Eddy N.B., Leimbach D.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — І953. — Soc. І07. — Р. 385—393.
[4] Winstein S., Jakobs N.L., LeviE.F. et al. //J. Am. Chem. — І946. — Soc. 68. — Р. 27І4—27І8.
[5] Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. — СПб.: НПП-Наука, І992.
[6] Васильева М.Ю., Коркодинова Л.М., Марданова Л.Г. и др. Углубленное исследование перспективных амидов №замещенных антраниловых кислот // «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств»: Материалы Российской науч.-практ. конференции, посвященной 70-летию ПГФА. — 2007. — № 3. — С. 310—312.
SYNTHESIS, PHYSICAL AND CHEMICAL PROPATIES AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF AMIDE N-ALLYLANTHRANYLIC ACID
E.R. Kurbatov, A.B. Shakirova, L.M. Korkodinova,
S.M. Bass, T.I. Yarygina
The chair of pharmaceutical chemistry Perm state pharmaceutical academy Polevaya str., 2, Perm, Russia, 614081
The amide of N-allylanthranylic acid was synthesized; the structure was confirmed by IR-, IMR-and chromate-mass spectra, the anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, ulcer, antihypoxic activities and acute toxicity were studied.
Key words: amide N-allylanthranylic acid, anti-inflammatory and analgesic activities, acute toxicity.
