Синтез димерных каркасных производных хинопимаровой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

426

ХИМИЯ

УДК 547.914.2:547.89.2

СИНТЕЗ ДИМЕРНЫХ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

© Г. Ф. Вафина1*, Р. В. Кузьмич1, Ф. З. Галин12

1Уфимский Институт химии РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.

Email: vafina@anrb.ru

Осуществлен синтез димерных каркасных производных хинопимаровой кислоты трех типов, соединенных спейсерами как по каркасному фрагменту, так и по терпеновому. Установлено, что взаимодействие окса-«птичьей клетки» 1 с дихлорангидридом адипиновой кислоты приводит к образованию бис-производного 2 и сложного эфира 3 в соотношении 4:3. Этерификация хлорангидрида каркасного у-дикетона 5 диэтиленгликолем протекает с образованием бис-производного 6 и сложного эфира 7 в соотношении 1:1. По реакции каркасного у-дикетона 5 с гидразин-гидратом синтезирована димерная аза-"птичья клетка". Строение всех синтезированных соединений установлено на основании спектральных данных и элементного анализа .

Ключевые слова: димерные производные окса-«птичьей клетки» и каркасного у-дикетона с терпеновым фрагментом, аза-«птичья клетка».

Молекулы двух цепочечной ДНК являются мишенью многих противоопухолевых и противовирусных агентов. Узкая бороздка В-формы ДНК представляет собой ключевой участок воздействия большого числа соединений, способных не ковалентно и сайт-специфично связываться с нуклеотидными последовательностями. Создание таких соединений - узкобо-роздочных лигандов является перспективной задачей современной молекулярной биологии. Основное требование к структуре молекул узкобороздочных лиган-дов это их серповидная форма, изогеометричная узкой бороздке ДНК [11. Удобным повторяющимся структурным мотивом, удовлетворяющим данному условию и при этом имеющим каркасный фрагмент в своей структуре, отвечающий согласно литературным данным за противовирусные свойства [2], являются оптически активные каркасные продукты фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты [3], открывающие широкие возможности для синтеза бимолекулярных структур ковалентно связанных спейсерами.

Ранее нами было показано [4], что фотоаддукты хинопимаровой кислоты легко превращаются в бимолекулярные производные аза-«птичьей клетки» по реакции окса-«птичьей клетки» с а,ю-диаминоалка-нами. Альтернативным подходом к синтезу бимоле-

кулярных продуктов, связанных длинноцепными мостиками, может служить реакция этерификации. Нами осуществлен синтез трех типов димерных каркасных производных хинопимаровой кислоты, соединенных спейсерами как по каркасному фрагменту, так и по терпеновому.

Для синтеза бмс-производного окса-«птичьей клетки» со сложноэфирным фрагментом 2 в качестве исходного соединения использовали окса-«птичью клетку» 1 [3]. Взаимодействие окса-«птичьей клетки» 1 с дихлорангидридом адипиновой кислоты проводили при кипячении в хлороформе, соотношение реагентов - окса-«птичья клетка»:дихлорангидрид=2:1. Наряду с бмс-производным 2 отмечено и образование сложного эфира 3 в соотношении 4:3 (схема 1). Соотношение продуктов реакции определяли по интегральной интенсивности синглетных сигналов водо-родов метоксильной группы в спектре ЯМР 'Н.

Другой подход к синтезу бмс-производных основан на взаимодействии хлорангидрида каркасного у-дикетона 5, синтезированного из кислоты 4 [3], и ок-салилхлорида, и диэтиленгликоля, соотношение реагентов - хлорангидрид:диол=2:1. Реакция протекает с образованием бмс-производного 6 и сложного эфира 7 в соотношении 1:1 (схема 2). Соотношение продуктов в реакционной смеси установлено по интенсивности

—( Cl

MeOOC

,OMe (CH2CH2COCl)2

OMe )

OC-(CH2)4CO2H O

O CHCl3, 53%

4 Cl

.ОМе MeO.

O(CH2)4CO

2: 3= 4:3

Схема 1

CO2Me

3

ISSN 1998-4812

Вестник Башкирского университета. 2015. Т. 20. №2

427

Схема 2

HOOC

О

1. (COCl)2

2. HO(CH2)2O(CH2)2OH 84%

синглетных сигналов карбоксильных групп в спектрах ЯМР 13С, причем при определении соотношения продуктов реакции регистрация спектров проводилась в режиме С{Н} с большим временем между импульсами для полной релаксации.

Для синтеза бимолекулярных продуктов часто используют азинные линкеры, образующиеся путем реакций кетогрупп с гидразином [5]. Этот подход был реализован в случае каркасного у-дикетона 8. Взаимодействие метилового эфира каркасного у-дикетона 8 с гидразин-гидратом проводили при кипячении в этаноле. Выявлено, что при использовании соотношения реагентов дикетон 8:К2Н^Н20 = 2:1, вместо ожидаемой сшивки двух молекул каркаса диазинными мостиками, наблюдается образование бис-аза-«птичьей клетки» 9 и не идентифицированного продукта в соотношении 10:1 (схема 3). При использовании соотношения реагентов дикетон 8:К2Н^Н20 =1:2 так же наблюдается образование бис-аза-«птичьей клетки» 9 и не идентифицированного продукта, но в соотношении 3:1. Соотношение продуктов реакции определяли по интегральной интенсивности синглетных сигналов водородов метоксикар-бонильной группы в спектре ЯМР 1Н.

Образование бис-аза-«птичьей клетки» 9 можно объяснить тем, что пентацикло[6.4.0.02-7.0311.0610]до-декан-9,12-дион, к производным которого относятся каркасные производные хинопимаровой кислоты, вследствие своего строения легко подвергается реакции трансаннулярной циклизации [6, 7].

Таким образом, разработана схема синтеза новых бимолекулярных каркасных производных хинопима-ровой кислоты.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13С сняты на приборах Вгикег

CO O(CH2)2O(CH2)2OO'

А

7

COO(CH2)2O(CH2)2OH

6:7=1:1

AM-300 (300.13 и 75.47 МГц), в 10-20% растворах дейтерорастворителя, внутренний стандарт - сигнал растворителя или SiMe4. Химические сдвиги приводятся в шкале 8. ИК спектры сняты на приборе Shimadzu в тонком слое или в суспензии в нуйоле. Элементный анализ проводили на анализаторе Euro EA3000. Масс-спектры сняты на масс-спектрометре Shimadzu LCMS 2010 EV с ионизирующим напряжением 70 эВ и температурой камеры ионизации 150-200°С. ЯМР и ИК спектры записаны на оборудовании ЦКП «Химия» УфИХ РАН.

За ходом реакции следили по результатам ТСХ на пластинках «Сорбфил ПТСХ-АФ-А». В качестве элюента использовали систему растворителей: хлоро-форм:метанол (10:1, 5:1).

Исходные каркасные производные хинопимаро-вой кислоты синтезированы фотолизом соответствующих хинопимаровых кислот УФ лампой ОРК-21ш (материал колбы - кварц, напряжение в сети 220 В, максимальный пусковой ток лампы 6.0 А. При установившемся режиме: сила тока 3.75 ±0.3 А, напряжение на лампе 120 ±6 В, мощность 375 ±13 Вт). Физические и спектральные характеристики всех синтезированных каркасных производных хинопимаровой кислоты 1, 4 и 8 совпадают с литературными данными [3].

1-[(4R,8R,13S,18R,21S)-20-Изопропил-16-метокси-8-(метоксикарбонил)-4,8-диметил-18-хлор-

15-оксаоктацикло[11.7.1.0312.04-9.01219.01418.016-21.017-20]-хеникоз-14-ил]6-[^,ад,13£,17£,21£)-20-юопропил-

16-метокси-8-(метоксикарбонил)-5,9-диметил-18-хлор-15-оксаоктацикло-[11.7Л.01Л°.04'9.012Л9.014Л8.016'21.017'2°]хеникоз-14-ил]гексанодиоат (2) и 6{[(4R,8R,13S,18R,-21S)-4,8-диметил-20-изопропил-16-метокси-8-метоксикар-

Схема 3

MeOOC

g^кМ^о0

N2H4H2O

EtOH 74%

MeO2C

0HHX/A

N-

9

CO2Me

O

+

4

не идентифицированное соединение

428

ХИМИЯ

бонил- 18-хлор - 15-оксаоктацикло -[11.7.1.03Л2.04'9.012Л9.014Л8.016'21.017'20]хеникоз-14-ил]-окси}-6-оксагексановая кислота (3). К 1 г (2.09 ммоль) метилового эфира окса-«птичьей клетки» 1 в 110 мл безводного хлороформа прибавили 0.32 мл (1.06 ммоль) дихлорангидрида адипиновой кислоты. Реакционную смесь кипятили 3 ч. Добавили еще 0.15 мл дихлорангидрида адипиновой кислоты, кипятили 5 ч. Упарили досуха, кристаллизовали из смеси диэти-лового и петролейного эфиров. Получена смесь соединений 2 и 3 в соотношении 4:3, в индивидуальном виде не выделены. ИК-спектр смеси (V, см-1): 3381, 2924, 1691, 1462, 1375, 1288, 1197, 1147, 1056, 910. Спектр ЯМР 13С соединения 2 ^СЬ, 8, м.д.): 14.67 к (Ме), 16.29 к (Ме), 16.60 к (Ме), 17.59 т (С6),18.02 т (С2), 18.51 к (Ме), 21.08 д (С10), 23.97 т (СН22), 25.90 д (С22), 33.27 т (СН2О, 33.62 д (С19), 33.85 т (С7), 36.41 т (С11), 36.91 с (С4), 38.06 т (С5), 38.90 с (С12), 46.27 д (С9), 46.93 с (С8), 48.24 д (С1), 48.58 с (С20), 48.87 д (С3), 49.24 д (С13), 51.53 к (СООМе), 53.60 д (С21), 55.94 д (С17), 72.41 с (С18), 106.40 с (С16), 111.29 с (С14), 173.88 с (ОСО), 179.28 с (СОО). Спектр ЯМР 13С соединения 3 (СБСЪ, 8, м.д.): 14.67 к (Ме), 16.29 к (Ме), 16.60 к (Ме), 17.59 т (С6),18.02 т (С2), 18.51 к (Ме), 21.08 д (С10), 23.97 т (СН22), 23.97 т (СН23), 25.90 д (С22), 33.27 т (СН2О, 33.39 т (СН24'ОН), 33.62 д (С19), 33.85 т (С7), 36.41 с (С11), 36.91 с (С4), 38.06 т (С5), 38.90 с (С12), 46.27 д (С9), 46.99 с (С8), 48.24 д (С1), 48.58 с (С20), 48.87 д (С3), 49.24 д (С13), 51.76 к (СООМе), 53.60 д (С21), 55.94 д (С17), 72.41 с (С18), 106.40 с (С16), 111.29 с (С14), 173.99 с (ОСО), 175.61 с (СОО), 179.28 с (СООМе).

2-[2-({[16,20-Диметил-4-изопропил-6,9-диоксогептацикло[10.8.0.03'704Л1.05Л°.08Л2.016'21.015'2°]-икоз-16-ил]карбонил}окси)этокси]этил4-изопро-пил-16,20 -диметил-6,9-диоксогептацикло-[10.8.0.03'7.04Л1.05Л°.08Л2.016'21.015'2°]-икозан-16-карбо-ксилат (6) и 2-(2-гидроксиэтокси)этил-(7£',#5',76Д, ,20Д)-4-изопропил-16,20-диметил-6,9-диоксогепта-

цикло[10.8.0.03.7.04.11.05.10.08.12.016.21.015.20]икозан-16-

карбоксилат (7). К 0.77 г (1.79 ммоль) хлорангидрида 5 в 45 мл безводного хлороформа прибавили 0.09 мл (0.89 ммоль) диэтиленгликоля, реакционную смесь кипятили 35 ч. Упарили досуха, растирали в сухом виде. Получена смесь соединений 6 и 7 в соотношении 1:1 (общий выход 84%), в индивидуальном виде не выделены. ИК-спектр смеси (V, см-1): 3392, 3372, 3065, 2953, 2924, 1718, 1610, 1377, 1304, 1242, 1174, 1136, 1105, 1074, 1045, 1012, 878, 754, 682. Спектр ЯМР 13С соединения 6 ^СЬ, 8, м.д.): 15.28 к (Ме), 16.34 к (Ме), 16.46 к (Ме), 16.95 т (С18), 17.41 т (С14), 18.13 к (Ме), 26.80 д (С21), 32.54 т (С13), 34.60 д (С10), 36.25 т (С17), 37.38 с (С20), 37.60 т (С19), 38.30 с (С12), 41.10 д (С5), 44.36 д (С11), 44.53 д (С7), 44.62 д (С3), 46.46 с (С16), 48.58 с (С4), 48.78 д (С15), 50.34 д (С1), 57.44 д (С8), 63.28 т (СН2О, 68.80 т (СН22), 178.22 с (СОО), 210.24 с (С6=О), 212.71 с (С4=О).Спектр ЯМР 13С соединения 7 (СБСЪ, 8, м.д.): 15.28 к (Ме), 16.34 к (Ме), 16.46 к (Ме), 16.95 т (С18), 17.41 т (С14), 18.13 к (Ме), 26.80 д (С21), 32.54 т (С13), 34.60 д (С10), 36.33 т (С17), 37.28 с (С20), 37.50 т (С19), 38.30 с (С12), 41.10 д (С5), 44.36 д (С11), 44.53 д (С7), 44.62 д (С3), 46.78 с (С16), 48.58 с (С4), 49.27 д (С15), 50.34 д (С1), 57.44 д (С8), 61.40 т (СН2ОН), 63.08 т (СООСН2), 69.06 т

(СООСН2СН2), 70.41 т (СН2СН2ОН), 178.04 с (COO), 210.24 с (С6=О), 212.78 с (С4=О).

Метил 15-(14,16-дигидрокси-4,8-диметил-20-изопропил-8-(метоксикарбонил)-15-азаоктацикло-[11.7.1.03Л2.04-9.012Л9.014Л8.016-21.01720]хеникоз-15-ил)-14,16-дигидрокси-4,8-диметил-20-изопропил-15-азаоктацикло[11.7.1.03Л2.04-9.012Л9.014Л8.016-21.017-20]-хеникозан-8-карбоксилат (9). а) К 0.5 г (1.78 ммоль) каркасного у-дикетона 8 в 15 мл этанола прибавили

0.03.мл (0.57 ммоль) гидразин-гидрата, реакционную смесь кипятили 8 ч. Упарили досуха, растирали в сухом виде. Получена смесь димера 9 и не идентифицированного соединения в соотношении 3:1 с общим выходом 64%, в индивидуальном виде не выделены. ИК-спектр смеси (v, см-1): 3323, 1726, 1460, 1300, 1242, 1192, 1139, 1105, 1078, 975, 721, 627.

б) К 0.5 г (1.78 ммоль) каркасного у-дикетона 8 в 15 мл этанола прибавили 0.11 мл (3.56 ммоль) гидразин-гидрата, реакционную смесь кипятили 3 ч. Упарили досуха, растирали в сухом виде. Получена смесь димера 9 и не идентифицированного соединения в соотношении 10:1 с общим выходом 77%. ИК-спектр смеси (v, см-1): 3350, 1724, 1452, 1377, 1298, 1244, 1192, 1139, 1105, 1047, 881, 813, 721. Спектр ЯМР 13С димера 9 (^3^СО, 8, м.д.): 14.95 к (Ме), 16.57 к (Ме), 17.03 к (Ме), 18.65 т (C6), 19.78 к (Ме), 21.66 т (C2), 22.79 т (С10), 26.30 д (С22), 34.18 т (С7), 34.51 д (С19), 36.62 т (С11), 37.37 с (С4), 41.24 т (С5), 42.71 д (С9), 43.06 д (С1), 46.00 д (С3), 46.64 д (С13), 46.87 с (С12), 49.50 д (С18), 50.19 д (С21), 50.33 с (С8), 51.34 с (С20), 51.75 к (СООМе), 54.24 д (С17), 100.62 с (С16), 100.73 с (С14), 179.29 с (СОО). M/z 881. C54H76N2O8.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для ведущих научных школ № НШ-1700.2014.3.

ЛИТЕРАТУРА

1. Иванов А. А. Флуоресцентные димерные бисбензимида-золы - ингибиторы ДНК-зависимых ферментов. Автореферат дисс. канд. хим. наук. Москва, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН. 2012.

2. Geldenhuys W. J., Malan S. F., Bloomquist J. R., Marchand A. P., Van der Schyf C. P. Pharmacology and Structure-Activity Relationships of Bioactive Polycyclic Cage Compounds: A Focus on Pentacycloundecane Derivatives // Medicinal Research Reviews. 2005. V.25. P. 21-48.

3. Вафина Г. Ф., Фазлыев Р. Р., Лобов A. Н., Спирихин Л. В., Галин Ф. З. Фотоциклизация хинопимаровой кислоты и ее производных // Ж. Орг. Химии. 2010. Т. 46(9). C. 1364-1368.

4. Вафина Г. Ф., Кузьмич Р. В., Галин Ф. З., Юнусов М. С. Синтез линкерносвязанных производных аза-«птичьей клетки» из фотоаддуктов хинопимаровой кислоты. // Вестник БашГУ. 2013. Т.18(3). C. 674-678.

5. Стробыкина И. Ю., Гарифуллин Б. Ф., Ковыляева Г. И., Катаев В. Е., Мусин Р. З. Производные дитерпеноида изо-стевиола с азинным и гидразидным фрагментами. // Ж. Общ. Химии. 2007. T.77(8). C.1277-1279.

6. Martins F. J. C., Viljoen A. M., Coetzee M., Fourie L., Wessel Ph. L. The influence of hydrate formation on the Clemmensen reduction of pentacyclo[5.4.0.026.0310.0591undecane-8,11-dione and pentacyclo-[6.4.0.027.0311.06101dodecane-9,12-dione. // Tetrah. 1991. V.47. P. 9215-9224.

7. Dekker J., Dekker J. J., Fourie L., Wenteler G. L. Bird-cage compounds. Part I. Nucleophilic addition reactions of pentacy-clo[6.2.2.027.0410.0591dodecane-3,6-dione. // J. S. Afr. Chem. Inst. 1975. V. 28. P. 321-327.

Поступила в редакцию 13.04.2015 г.

ISSN 1998-4812

BeciHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2015. T. 20. №2

429

SYNTHESIS OF DIMERIC CAGE PHOTOADDUCT DERIVATIVES OF QUINOPIMARIC ACID

© G. F. Vafina1*, R. V. Kuzmich1, F. Z. Galin1'2

1Ufa Institute of Chemistry, RAS 71 Oktyabrya Ave., 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

2Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

Phone: +7 (347) 235 60 66.

*Email: vafina@anrb.ru

Double-stranded DNA molecules are targets of many antineoplastic and antiviral agents. The narrow furrow in the B-form of DNA is a key part of the impact of a large number of compounds capable of non-covalently and site-specifically bind to the nucleotide sequences. Convenient recurring structural motif that satisfies this condition and at the same time having a frame fragment in its structure, is responsible according to the literature of the antiviral properties, are optically active frame products of photochemical reactions quinopimaric acid derivatives, offers great opportunities for the synthesis of biomolecular structures covalently linked spacers. Carried out directed synthesis of dimeric acid quinopimaric cage derivatives three types of spacers connected to both frame fragments and so terpene. It has been established that the interaction oxa-"bird cage" 1 adipic acid dichloride leads to formation of the bis-derivative 2 and ester 3 in a ratio of 4:3. Etherification of acid chloride cage y-diketone 5 takes place with diethylene glycol bis-forming derivative ester 6 and 7 in the ratio 1:1. By the reaction of cage y-diketone 5 with hydrazine hydrate synthesized dimeric aza-"bird cage". The structure of the synthesized compounds were established on the basis of NMR spectroscopy and elemental analysis.

Keywords: dimeric derivatives oxa- "bird cage ", cage y-diketone with terpene moiety, dimeric aza- "bird cage ".

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Ivanov A. A. Fluorestsentnye dimernye bisbenzimidazoly - ingibitory DNK-zavisimykh fermentov. Avtoreferat diss. kand. khim. nauk.

Moscow: Federal'noe gosudarstvennoe byudzhetnoe uchrezhdenie nauki Institut molekulyarnoi biologii im. V. A. Engel'gardta RAN.

2012.

2. Geldenhuys W. J., Malan S. F., Bloomquist J. R., Marchand A. P., Van der Schyf C. P. Medicinal Research Reviews. 2005. V.25. Pp.

21-48.

3. Vafina G. F., Fazlyev R. R., Lobov A. N., Spirikhin L. V., Galin F. Z. Zh. Org. Khimii. 2010. Vol. 46(9). Pp. 1364-1368.

4. Vafina G. F., Kuz'mich R. V., Galin F. Z., Yunusov M. S. Vestnik BashGU. 2013. Vol. 18(3). Pp. 674-678.

5. Strobykina I. Yu., Garifullin B. F., Kovylyaeva G. I., Kataev V. E., Musin R. Z. Zh. Obshch. Khimii. 2007. Vol. 77(8). Pp. 1277-1279.

6. Martins F. J. C., Viljoen A. M., Coetzee M., Fourie L., Wessel Ph. L. Tetrah. 1991. V.47. Pp. 9215-9224.

7. Dekker J., Dekker J. J., Fourie L., Wenteler G. L. J. S. Afr. Chem. Inst. 1975. Vol. 28. Pp. 321-327.

Received 13.04.2015.