CC BY
59
И.С.Чурилов, С.В.Попков, А.А.Гришина, Е.В.Чембарова
Российский химико-технологический университет им. Д.И.Менделеева, Москва, Россия
СИНТЕЗ 5-АЗОЛИЛАЛКИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2-АМИНОВ И 5-АЗОЛИЛ-АЛКИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ТИОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ АЗОЛИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ
1,3,4-Thiodiazole-2-amines and 1,2,4-triazole-5-thioles have been synthesized by condensation ю-azolilalkanoic acides with thiosemicarbazide. Different methods have been compared and the optimal conditions of syntheses have been established. The number of ureas has been also prepared on the basis of 5-azolilalkil- 1,3,4-thiodiazole-2-amines which can possess antiagregative and antifungal activity.
Конденсацией ю-азолилалкановых кислот с тиосемикарбазидом получены 1,3,4-тиадиазол-2-амины и 1,2,4-триазол-3-тиолы. Проведено сравнение различных методов и установлены оптимальные условия синтеза. Получен ряд мочевин на основе 5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-аминов, потенциально обладающих антиагрегационной и фунгицидной активностью.
В последнее время особенно остро стоит проблема заболеваний сердечнососудистой системы. Причиной тому стали ухудшение качества окружающей среды, вредные привычки, различные стрессовые ситуации. Для предотвращения тяжелых исходов при инфарктах и инсультах широкое применение находят антиагрегационные препараты.
,о. ^
„он . \-^J „он
о
о
дазокибен
озагрел
Такие имидазолсодержащие бензойные и коричные кислоты, как дазоксибен и озагрел, ингибируют тромбоксансинтетазу, нарушая биосинтез тромбоксана, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Подобной активностью обладают соединения, в молекулах которых расстояние между атомом N азольного цикла и атомом кислорода карбонильной группы составляет 10,5-11,5А[1]. В связи с этим возникает актуальная задача получения новых высокоселективных ингибиторов тромбоксансинтетазы, структура которых отвечает указанным условиям.
С другой стороны, в структуру биологически активных соединений часто включён 1,2,4-триазольный и 1,3,4-тиадиазольный фрагменты. В качестве лекарств используются такие производные 1,2,4-триазола, как антивирусное средство - рибавирин и противогрибковый препарат - итраконазол:
Cl
оо<
Cl
рибавирин итраконазол
1,3,4-Тиадиазольный фрагмент включают такие препараты, как антибиотик этазол, диуретик - диакарб и гербицид - тиазафлурон:
о
'“'О
си,
во,
' 2 в Ы —Ы
^-502МИ2 ), Ы —Ы сРз ^ II [Г
сн м—-Ы о
с'
этазол
диакарб
тиазафлурон
В литературе представлены достаточно разнообразные способы получения 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов, среди которых наиболее часто используют конденсацию соответствующей карбоновой кислоты с тиосемикарбазидом в среде как серной, так и полифосфорной кислот[2]. В ряде случаев замена кислоты на нитрил приводит к заметному увеличению выхода целевых соединений[3]. Ещё одним широко распространённым методом является циклизация в кислых условиях ацилированного тиосемикарбазида, полученного взаимодействием гидразида кислоты с тиоизоцианата-ми. Проведение циклизации в щелочных условиях, напротив, приводит к получению 1,2,4-триазол-3-тиолов[4]. Французскими химиками были получены 1,2,4-триазол-3-тиолы в одну стадию взаимодействием тиосемикарбазида со сложными эфирами кислот в растворе алкоголята натрия[5].
В качестве исходных соединений в нашей работе мы использовали ш-азолилалкановые кислоты и азолилацетонитрилы, полученные ранее[6].
5 - Азолилалкил- 1,3,4-тиадиазол-2-амины синтезированы конденсацией
ш-азолилалкановых кислот с тиосемикарбазидом в серной или полифосфорной кислотах, выступающих как в роли растворителя так и водоотнимающего агента:
_/(СИ2)п\ ^.ОН
о
1а-в, 2 а-в, 3 а-в +
И2Ы
N'2
Т
Де"
СЫ
I 1) И2в04 ,70-900С
2) 15% ЫаОН
—
II 1) РРД, 110-1300С
2) ЫН40Н
Де
/(С'2)п
ЫН
5 а-в, 6 а-в, 7 а-в
4 а-в
где 1,5 п=1; 2,6 п=2; 3,7 п=3; здесь и далее а-1т, б-Тге, в-В21т
В первом случае после выдерживания суспензии исходных реагентов в течение 6 часов при температуре 70-90оС и подщелачивания раствором едкого натра до рН=8 выход составил 22 и 46% (соединения 5в и 7в).
Во втором случае после замены серной кислоты на полифосфорную и подщелачи-вания водным раствором аммиака выход целевых продуктов возрастает до 35 и 77% соответственно. Вероятно это связано с тем, что серная кислота может выступать в данных условиях в качестве окислителя. Также в полифосфорной кислоте были получены азо-лилметил-1,3,4-тиадиазол-2-амины с использованием в качестве исходных реагентов азолилацетонитрилов. Это привело к незначительному увеличению выходов. Данные по выходам 5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-аминов представлены в таблице 1.
Таблица 1. Физико-химические свойства и выход 5-(«-азол-1-илалкил)-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
Соединение п
Выход, %
II
II (через нитрилы)
Т. пл., оС (из 50%-ного ЕЮН)
5а
5б
5в
6а
1
1
1
2
22
52
45
35
31
40
68
27
219-220
187-191
250-252
168-170
в
I
6б
6в
7а
7б
7в
2
2
3
3
3
46
62
63
38
38
77
213-215
233-235
178-180
177-179
209-210
Данные НЯМР спектров (ё, м.д.; J, Гц): для соединений 5а: 5.42 с ( 2Н, СН2), 6.93 с (2Н, NH2), 7.21 д (2Н, С4Н Im), 7.26 д (2Н, С5Н Im), 7.75 с (Н, С2Н Im); 6б: 3.44 т (2Н, -CH9-CH9-N, J=7.4), 4.53 т (2Н, -CH2-CH2-N, J=7.4), 7.00 с (2Н, NH2), 7.97 с (Н, С5Н Trz), 8.46 с (Н, С3Н Trz); 7а: 2.03-2.14 м ( 2Н, -CH9-CH9-CH9-N), 2.75 т ( 2Н, -CH2-CH2-CH2-N, J=7.4), 4.03 т (2H, -CH2-CH2-CH2-N, J=7.4), 6.89 с (2Н, NH2), 6.97 с (Н, С5Н Im), 7.18 с (Н, С4Н Im), 7.62 с (Н, С2Н Im); 7в: 2.17 кв (2Н, -СН9-СН9-СН9-, J=7.4), 2.80 т (2Н, -СН2-СН2-СН2-, J=7.4), 4.33 т (2Н, -СН2-СН2-СН2-, J=7.4), 6.93 уш с (2Н, NH2), 7.27 кв (2Н, С5Н,С6Н Bzim, J=7.4), 7.64 дд (2H, С4Н,С7Н Bzim, 3J=7.4, 4J=2.4), 8.29 с (Н, С2Н Bzim).
Для выявления потенциальных антиагрегантов нами были проведены квантовохимические расчёты геометрии молекул в программе «Hyper Chem» 6.03 и определены расстояния между фармакофорными фрагментами; рассчитана липофильность соединений с возможной фунгицидной активностью. Исходя из этого, на основе 5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-аминов был получен ряд замещённых мочевин:
NCO
Az
/(CH2)n
1
N—N 5 а-в, 6 а-в, 7 а-в
NH
+
/(CH2)n
N—N 0 8 а-в, 9 б,в, 10 а-в, 11 а,в, 12 а,б, 13 а-в
где 5,8 п=1; 6,9 п=2; 7,10,11,12,13 п=3; 8-10 Р=4-Бг, 11 Р=4-Р, 12 R=2-EtOOС, 13 Р=3-МеООО Взаимодействие малорастворимых 5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с изоцианатами проводили в сильно разбавленной смеси ацетонитрила и диоксана (соотношение 2:3) при катализе триэтиламином при кипячении. Выпадавшие из реакционной массы мочевины не требовали дополнительной очистки. Данные по выходам N*-(5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-К3-фенилмочевин представлены в таблице 2.
Таблица 2. Физико-химические свойства и выход К1-(5-«-азол-1-илалкил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-
К3-фенилмочевин
Соединение n R Выход,% Т. пл., оС
8а 1 4-Br 83 301-303
8б 1 4-Br 82 310-313
8в 1 4-Br 99 310 с разл.
9б 2 4-Br 86 304-306
9в 2 4-Br 77 245-246
10а 3 4-Br 81 222-225
10б 3 4-Br 71 228-230
10в 3 4-Br 92 258-260
11а 3 4-F 41 212-215
11в 3 4-F 85 220-223
12а 3 2-EtOOC 38 209-210
12б 3 2-EtOOC 37 204-205
13а 3 3-MeOOC 60 165-170
13б 3 3-MeOOC 36 182-183
13в 3 3-MeOOC 45 177-179
R
Данные 1Н ЯМР спектров (8, м.д.; J, Гц): для соединений 9б: 3.52 т (2Н, СН2-СН2-К, J=6.6), 4.58 т (2Н, -СИтСИтЫ, J=6.6). 7.47 с (4Н, С6Н4), 7.97 с (Н, С5Н Тгг). 8.47 с (Н, С3Н Тгг). 9.15 с (Н, Лг-ЫН-СО-); 13а: 2.07-2.26 м (2Н, -СН9-СН9-СН9-№. 2.87 т (2Н, -СН2-СН2-СН2-Ы, 1=8.5), 3.86 с (3Н, -ОСН3). 4.06 т (2Н, -СН2-СН2-СН2-Ы, 1=6.1), 6.92 с (Н. С5Н 1т). 7.22 с (Н, С4Н 1т). 7.45 т (Н, С5Н РЬ, 1=8.5), 7.58-7.78 м (3Н, С3Н, С6Н РЬ. С2Н 1т). 8.26 с (Н. С2Н РЬ). 9.54 с (Н. Лг-ЫН-СО-).
Для получения 5-азолилалкил-1.2.4-триазол-3-тиолов мы использовали два различных способа:
По первому способу, после кипячения смеси соответствующего этилового эфира азолилалкановой кислоты и тиосемикарбазида в метаноле в присутствии метилата натрия в течение 10 часов и подкисления ледяной уксусной кислотой до рН=5 удаётся получить только 1,2,4-триазол-3-тиолы на основе азолилуксусных кислот с выходами от 13 до 40%. Ужесточение условий реакции не приводит к желаемому результату.
Во втором случае, вначале из нитрилов в бутаноле в присутствии бутилата натрия при комнатной температуре в течение 4 часов получают иминоэфиры. После добавления тиосемикарбазида и кипячения в течение 6 часов выход продуктов циклизации- 5-азолилметил-1.2.4-триазол-3-тиолов составляет от 49 до 60%. Стоит отметить, что при проведении подобного взаимодействия в этаноле в присутствии этилата натрия мы наблюдали образование промежуточных нециклических соединений - амидразонов. Данные по выходам 5-азолил-метил-1.2.4-триазол-3-тиолов представлены в таблице 3.
Таблица 3. Физико-химические свойства и выход 5-азолилметил-1,2,4-триазол-3-тиолов
Соединение Выход, % Тпл, оС (из 50%-ного MeOH)
I II
14а 13 59 255-257
14б 40 49 285
14в 18 60 325
Данные 1НЯМР спектров (8, м.д.; J, Гц): для соединений 14а: 4.81 с (2Н, СН2), 6.91 с (н, С5Н Im), 7.14 с (2Н, С4Н Im), 7.66 с (Н, С2Н Im), 8.55 уш с (2H, NH); 14б: 5.43 с (2Н, СН2), 8,03 с (Н, С5Н Trz), 8.64 с (Н, С3Н Trz), 13.55 уш с (2H, NH); 14в: 5.50 с (2Н, СН2), 7.23 кв (2Н, С5Н,С6Н Bzim, J=7.4), 7.49 д (H, C4H(C7H)Bzim, J=7.4), 7.68 д (H, C7H(C4H)Bzim, J=7.4), 8.25 с (H, С2Н Bzim), 13.45 уш с (2H, NH).
Для продуктов 14а-в характерна тион-тиольная таутомерия. Как следует из данных 1Н ЯМР спектроскопии, эти соединения в растворе d6-DMSO присутствуют в тионной форме.
Список литературы
1. Dogne J.-M. New developments on thromboxane and prostacyclin modulators. Part I: Thromboxane modulators. J.-M. Dogne, X. Leval, J. Hanson, M. Frederich, B. Lambermont,
A. Ghuysen, A. Casini, B. Masereel, K. Ruan, B. Pirotte, P. Kolh //Curr. Med. Chem.-2004.-№11.-P.1223-1241.
2. Turner S. Antihypertensive thiadiazoles. Synthesis of some 2-aril-5-hydrazino-1,3,4-thiadi-azoles with vasodilator activity. S. Turner, M. Myers, B. Gadie, A.J. Nelson, R. Pape, J.F. Sa-ville , J.C. Doxey, T.L. Berridge //J. Med. Chem.-1988.-Vol.31, №5.- Р.902-906.
3. Головлева С.М. Синтез новых пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- и арилтиоуксусных- и -пропионовых кислот. С.М. Головлева, Ю.А. Москвичев, Е.М. Алов, Д.Б. Кобылинский, В.В. Ермолаева //Хим. гетероцикл. соед.-2001.- № 9.- С. 1201-1206.
4. Habib N.S. Synthesis of benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents. N.S. Habib //Il Farmaco.-1989.-Vol. 44, № 12.- Р. 1225-1232.
5. Патент Франции 1,273,881. МКИ А 01N. Perfectionnements au procede de preparation des 3-mercapto-1,2,4-triazoles et produits fabriques selon le prosede./ M. Pesson.- Заявл.-23.01.1959., опубл.-11.09.1961.
6. Чурилов И.С. Синтез потенциальных иммуномодуляторов - 2-азолил-алкилбензими-дазолов на основе азолилалкановых кислот/ И.С. Чурилов, С.В. Попков// Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр.-2006.-Т. XX, №7(65).-С. 80-83.
УДК 547.241
Исаева О.В., Ильин В.И, Офицеров Е.Н, Коваленко Л.В.
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
АЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЁ СОЛИ. ПОТЕНЦИОМЕТРИЧЕСКОЕ ТИТРОВАНИЕ С СОЛЯМИ КАЛЬЦИЯ
В данной работе методом потенциометрического титрования оценивается одно из важнейших физикохимических свойств дифосфоновых кислот - комплексообразование с ионами двухвалентных металлов, в частности, с кальцием. Результаты физико-математического расчёта кривых свидетельствуют о том, что алендроновая кислота и её соли в растворах образуют комплексы (соли) с кальцием разного строения, растворимости и состава AleH:Ca.
In this work, one of the most important physico-chemical properties of diphosphonic acids, the formation of complexes with ions of bivalent metals, particularly with calcium, is estimated. The results of physico-mathematical calculation of potenciometric curves evidenced about a fact, that alendronic acid and its salts form complexes (salts) in solution with calcium of different structure, solubility and composition of AleH:Ca.
Интерес к и-амино-1-гидроксиалкилидендифосфоновым кислотам, содержащим стабильную по сравнению с пирофосфатами связь Р-С, возник более 20 лет назад в связи с уникальностью этого класса соединений при лечении заболеваний костной ткани, в частности, остеопороза [1-3]. Гем-дифосфонаты образуют комплексы с различными металлами, устойчивость которых обусловлена образованием единого кислотного узла, способного подстраиваться под ионы различного радиуса. В тоже время фармакологические исследования показывают зависимость степени активности от строения и расположения аминогруппы [4].
В ряде работ [5-6] исследовано строение комплексов некоторых амино-1-гидроксиал-килидендифосфоновых кислот с двухвалентными металлами - кальцием и магнием, однако сам процесс образования комплексов исследован незначительно, хотя знание особенностей образующегося каскада комплексов, в первую очередь, растворимости, представляется актуальным с многих точек зрения, особенно с позиций взаимодействия готовых лекарственных средств с кальцием и магнием, присутствующими в пище.
