Научная статья на тему 'Синдром Ангельмана как иллюстрация дифференцированного подхода к диагностике причин аутизма, задержки психомоторного развития и ДЦП'

Синдром Ангельмана как иллюстрация дифференцированного подхода к диагностике причин аутизма, задержки психомоторного развития и ДЦП Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
887
129
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СИНДРОМ АНГЕЛЬМАНА / АУТИЗМ / ДЦП / ЗПР / ХРОМОСОМЫ 15Q11-13 / UBE3A / АНГЕЛЬМАН СИНДРОМЫ / БАЛАЛАРДЫң ЦЕРЕБРАЛДЫ САЛ АУРУЫ / ПСИХОМОТОРЛЫқ ШАБУЫЛДАРЫ / 15Q1113 ХРОМОСОМДАРЫ / ANGELMAN SYNDROME / AUTISM / DELAYED PSYCHOMOTOR DEVELOPMENT / CEREBRAL PALSY / 15Q1113 CHROMOSOME

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Михайлова Н.В., Савинов С.В., Акчурина Я.Е., Абедимова Р.А., Бондарева И.В.

Многие заболевания имеют генетическую природу, которая может варьировать от минимальных мутаций в одном гене ДНК до хромосомных аномалий. Часть из них наследуется от родителей, но всегда имеется риск спонтанного появления мутации. Синдром Ангельмана относится к группе наследственных заболеваний, которое представляет собой расстройство развития нервной системы, основными особенностями являются интеллектуальный дефицит, отсутствие речи, судороги и поведенческие изменения (приступы беспричинного смеха, короткие промежутки внимания, нарушение сна, гипермоторное поведение). Данный синдром связан с дефицитом экспрессии белка убиквитин лигазы Е3А (UBE3A) с участием хромосомы 15q11-13. Правильная диагностика и прогноз заболевания необходимы семьям для понимания дальнейшей тактики поведения со своим ребенком с синдромом Ангельмана и для планирования семьи в будущем.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ANGELMAN SYNDROME AS AN ILLUSTRATION OF A DIFFERENTIATED APPROACH TO DIAGNOSING CAUSES OF AUTISM, DELAYED PSYCHOMOTOR DEVELOPMENT, AND CEREBRAL PALSY

The majority of diseases have a genetic causes that could vary from the minimal mutations in the one gene of the DNA to the chromosomal abnormalities. Part of them are inherited but there is always a possibility of de novo mutations. Angelman syndrome is inherited disorder with nervous system development involvement. Main features are intellectual deficit, absence of the speech, seizure and abnormal behavior (laughing episodes, attention deficit, sleep disturbance, hypermotor activity). This syndrome connected with deficits of expression UBE3A protein on 15q11-13 chromosome. Precise diagnostics and prognosis of the disease are necessary for understanding by the family members further rehabilitation tactic of a child with Angelman syndrome and for genetic counseling.

Текст научной работы на тему «Синдром Ангельмана как иллюстрация дифференцированного подхода к диагностике причин аутизма, задержки психомоторного развития и ДЦП»

60 НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА №1 (46), 2017

УДК 616.8-056.76

Н.В. Михайлова, С.В. Савинов, Я.Е. Акчурина, FIA. Абедимова, И.В. Бондарева

Кафедра функциональной диагностики с курсом нейрофизиологии и реабилитологии КРМУ, г. Алматы, Казахстан

SVS Клиника имени В.М. Савинова, г. Алматы, Казахстан

синдром ангельмана как иллюстрация дифференцированного

ПОДХОДА К ДИАГНОСТИКЕ ПРИЧИН АУТИЗМА, ЗАДЕРЖКИ ПСИХОМОТОРНОГО РАЗВИТИЯ И ДЦП

Многие заболевания имеют генетическую природу, которая может варьировать от минимальных мутаций в одном гене ДНК до хромосомных аномалий.

Часть из них наследуется от родителей, но всегда имеется риск спонтанного появления мутации. Синдром Ангельмана относится к группе наследственных заболеваний, которое представляет собой расстройство развития нервной системы, основными особенностями являются интеллектуальный дефицит, отсутствие речи, судороги и поведенческие изменения (приступы беспричинного смеха, короткие промежутки внимания, нарушение сна, гипермоторное поведение).

Данный синдром связан с дефицитом экспрессии белка убиквитин лигазы Е3А (иВЕЗА) с участием хромосомы ^11-13.

Правильная диагностика и прогноз заболевания необходимы семьям для понимания дальнейшей тактики поведения со своим ребенком с синдромом Ангельмана и для планирования семьи в будущем. Ключевые слова: синдром Ангельмана, аутизм, ДЦП, ЗПР, хромосомы 15q11-13, иВЕЗА

Основная часть:

В 1965 году английский педиатр Гарри Ангель-ман впервые описал данный синдром у трех детей, которых он назвал «счастливыми марионетками» из-за необычной позиции рук и отрывистых движений [1]. За более чем 50 лет, прошедших после первого доклада, был описан определенный фенотип при синдроме Ангельмана. И идентифицирована этиология заболевания как различные генетические механизмы с участием хромосомы 15q11-13 по типу материнской делеции, отцовской дисомии, дефекта импринтинга, точечных мутаций или небольших делеций в пределах гена иВЕЗА [2, 3, 4].

иВЕЗА является одним из небольшой группы человеческих генов, связанных с импринтингом - то есть имеется выраженная зависимость от родительского происхождения, высокая тканесецифичность. Делеция этого сегмента в материнской хромосоме, как и отцовская дисомия по хромосоме 15 (то есть когда обе 15 хромосомы у пациента от отца) приводят к синдрому Ангельмана [5, 6]. В то время как в большинстве тканей выраженность иВЕЗА с обоих аллелей одинакова, в головном мозге активна только материнская копия [7, 8].

В большинстве случаев синдрома Ангельмана, эти генетические изменения происходят, по всей видимости, случайно (спорадически), но примерно 3-5% они могут быть унаследованы [9].

Распространенность данного синдрома по разным источникам колеблется от 1:10 000 до 1:20 000 населения [10,11]. За период с 2004 по 2016 год в SVS Лаборатории изучения эпилепсии, судорожных состояний и семейного мониторинга им. В.М.Савинова (Казахстан, г.Алматы) наблюдается 28

пациентов с установленным диагнозом - синдром Ангельмана. Среди них 11 мальчиков и 17 девочек. Впервые обратившиеся в возрасте от 9 месяцев до 2 лет. Из всех наших пациентов только 3 пришли уже с установленным диагнозом - синдром Ангельмана. Остальные проходили под маской ДЦП и аутизма.

Самыми распространенными жалобами были:

• задержка моторного развития - 100% наших пациентов (по литературным данным, моторное развитие (например, ходьба), как правило, задерживается. В легких случаях дети могут начать ходить с 2-3 лет. В более тяжелых случаях, ходьба может быть заметно медленной, жесткой и прерывистый (кукольная походка). Некоторые дети начинают ходить не ранее чем в 5-10 лет. Примерно в 10% случаев, дети с синдромом Ангельмана не в состоянии передвигаться без посторонней помощи) [12, 13].

• эпизоды немотивированного смеха - 46,4% наших пациентов (у детей с синдромом Ангельмана отмечается счастливая манера поведения с частыми и часто неуместными эпизодами неспровоцированного, продолжительного смеха и улыбки. Дети могут быть легко возбудимы и гиперактивны) [12, 13, 14].

• судороги - 92,8% наших пациентов (во многих случаях могут иметь место эпилептические припадки. Приступы обычно начинаются от одного до пяти лет и часто уменьшаются в подростковом возрасте) [12, 13, 15].

• нарушение сна - 42,8% наших пациентов (нарушения сна такие как снижение потребности во сне и нарушение цикла сна /бодрствования (например, пробуждение ночью или ранние пробужде-

С.В. Савинов, e-mail: director@svsmedical.kz

СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ

61

ния) частые симптомы у детей с синдромом Ангель-мана) [16, 17, 18].

По данным ЭЭГ исследования у 71,4 % наших пациентов уже на первом ЭЭГ отмечался специфический паттерн, характерный для данного синдрома. Это были пациенты, старше года. У остальных изменения на ЭЭГ формировались с течением времени. У 100% пациентов после 1,5 лет картина на ЭЭГ становилась специфичной (по литературным данным, специфическими паттернами на ЭЭГ являются высокоамплитудные пики и медленные волны с частотой 2-3 Гц преимущественно в лобных отделах, высокоамплитудные медленные волны и пик в затылочных отделах, усиливающиеся при закрытых глазах и генерализованная высокоамплитудная медленная активность на протяжении почти всей записи - 92%) [19, 20, 21].

Клинический случай:

Девочка, возраст 1 год 8 месяцев, обратились в SVS Клинику имени В.М. Савинова (г. Алматы) с

диагнозом: ДЦП, дискинетическая форма. Атипичные фебрильные судороги.

Ребенок от здоровых родителей, брак не родственный. Беременность протекала без осложнений. Роды в сроке 39 недель на фоне отслойки плаценты, в связи с чем проведено экстренное кесарево сечение, под общим наркозом. Состояние ребенка после рождения удовлетворительное. По Апгар 7/8 баллов.

Раннее развитие с задержкой: голову держит с 3 мес., переворачивается на живот с 4-5 мес., за игрушками не тянулась. В 7 мес. стали замечать постоянные движения ручками. Стали отмечаться трудности засыпания, вздрагивания во сне (без коррелята приступа на ЭЭГ). На ЭЭГ - Замедление фоновой активности с преобладанием в бодрствовании и сне медленноволновой, дельта активности со стойким извращением градиента. В составе медленноволновой активности в лобных отведениях асинхронные острые волны и пики. Физиологические паттерны сна отсутствуют (рис. 1., рис. 2).

Рисунок 1 - ЭЭГ бодрствования. Биполярный монтаж. Регистрируются частые вспышки медленноволновой активности с острыми волнами и пиками в своем составе

Рисунок 2 - ЭЭГ сна. Биполярный монтаж. Частые вспышки высокоамплитудных медленных волн.

Транзиты сна отсутствуют

62

НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА

№1 (46), 2017

На ЭНМГ - Патологии периферических моторных нервов, мотонейронов поясничного утолщения не выявлено. МРТ (1,5 Tl) - резидуальная энцефалопатия. Вариант строения мозолистого тела (рис. 3, рис. 4).

т

Рисунок 3 - МРТ (1,5 Tl) - органической патологии не выявлено

В связи с несоответствием раннего анамнеза, данных нейровизуализации и тяжести состояния ребенка, несмотря на отсутствие выраженных фенотипических черт, подробно описанных в литературе, что может быть обусловлено принадлежностью ребенка к монголоидной расе, был рекомендован микроматричный генетический тест.

Заключение хромосомного микроматричного анализа (Институт молекулярной медицины, г. Ал-маты) - Выявлена микроделеция на длинном плече 15 хромосомы, захватывающая регион 15q11.2-q13.2 (синдром Ангельмана).

Выводы

Согласно последним мировым статистическим данным у одного из 68 детей школьного возраста (14,6 на 1000) выявлены расстройства аутистичес-кого спектра. Многие генетические заболевания, включая синдром Ангельмана, проходят под маской аутизма.

Опираясь на наш опыт, все дети с аутистичес-кими нарушениями и несоответствием между неврологическим статусом (наличие умственной отсталости, судорог, нарушений сна) и пренатальным, натальным и постнатальным анамнезом должны быть обследованы на наличие генетической причины заболевания, в частности синдрома Ангельмана.

Рисунок 4 - МРТ (1,5 Tl) - структурных аномалий головного мозга не выявлено

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Angelman H. 'Puppet' children. A report on three cases // Dev Med Child Neurol. - 1965. - Vol. 7(6). - P. 681-688.

2. Kishino T., Lalande M., Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome // Nat Genet. - 1997. - Vol. 15(1). - P. 70-73.

3. Matsuura T., Sutcliffe J.S., Fang P., et al. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome // Nat Genet. - 1997. - Vol. 15(1). - P. 74-77.

4. Clayton-Smith J., Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects // J Med Genet. - 2003. Vol.40. - P. 87-95.

5. Reik W., Walter J. Genomic imprinting: parental influence on the genome // Nat Rev Genet. -2001. Vol. 2(1). - P. 21-32.

6. Chamberlain S.J. RNAs of the human chromosome 15q11-q13 imprinted region // Wiley Interdiscip Rev RNA. - 2013. - Vol. 4(2). - P. 155-166.

7. Rougeulle C., Glatt H., Lalande M. The Angelman syndrome candidate gene, UBE3A/E6-AP, is imprinted in brain // Nat Genet. - 1997. - Vol. 17(1). -P. 14-15.

8. Vu T.H., Hoffman A.R. Imprinting of the Angelman syndrome gene, UBE3A, is restricted to brain // Nat Genet. - 1997. - Vol. 17(1). - P. 12-13.

9. Albrecht U., Sutcliffe J.S., Cattanach B.M., et al. Imprinted expression of the murine Angelman syndrome gene, Ube3a, in hippocampal and Purkinje neurons // Nat Genet. -1997. - Vol. 17(1). - P. 75-78.

10.Petersen M.B., Br0ndum-Nielsen K., Hansen L.K., Wulff K. Clinical, cytogenetic, and molecular diagnosis of Angelman syndrome: estimated prevalence rate in a Danish county // Am J Med Genet.

- 1995. - Vol. 60(3). - P.261-262.

11.Kyllerman M. On the prevalence of Angelman syndrome // Am J Med Genet. - 1995. - Vol. 59(3). - P. 405.

12.Peters S.U., Goddard-Finegold J., Beaudet A.L., Madduri N., Turcich M., Bacino C.A. Cognitive and adaptive behavior profiles of children with Angelman syndrome // Am J Med Genet A. - 2004. - Vol. 128A(2).

- P. 110-113.

13.Andersen W.H., Rasmussen R.K., Str0mme P. Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children // Logoped Phoniatr Vocol. - 2001. - Vol. 26(1). - P.2-9.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

14.Gentile J.K., Tan W.H., Horowitz L.T., et al. A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations // J Dev Behav Pediatr. - 2010. - Vol. 31(7). - P.592-601.

15.Trillingsgaard A., Stergaard J.R. Autism in Angelman syndrome: an exploration of comorbidity // Autism. - 2004. - Vol. 8(2). - P. 163-174.

16.Peters S.U., Beaudet A.L., Madduri N., Bacino C.A. Autism in Angelman syndrome: implications for autism research // Clin Genet. - 2004. - Vol. 66(6). - P. 530-536.

17.Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Schanen N.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13 // Neurobiol Dis. - 2010. - Vol. 38(2). - P. 181-191.

18.Peters S.U., Horowitz L., Barbieri-Welge R., Taylor J.L., Hundley R.J. Longitudinal follow-up of autism spectrum features and sensory behaviors in Angelman syndrome by deletion class // J Child Psychol Psychiatry. - 2012. - Vol. 53(2). - P. 152-159.

19. Casara G.L., Vecchi M., Boniver C., Drigo P., Baccichetti C., Artifoni L., et al. Electroclinical diagnosis of Angelman syndrome: a study of seven cases // Brain Dev. - 1995. - Vol. 17. - P. 64-68.

20.Buoni S., Grosso S., Pucci L., Fois A. Diagnosis of Angelman syndrome: clinical and EEG criteria // Brain Dev. - 1999. - Vol. 21. - P. 296-302.

21. Laan L.A., Renier W.O., Arts W.F., Buntinx I.M., vd Burgt I.J., Stroink H., et al. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome // Epilepsia. -1997. - Vol.38. - P. 195-9.

22.Dagli A., Buiting K., Williams C.A. Molecular and Clinical Aspects of Angelman Syndrome // Mol Syndromol. - 2012. - Vol. 2(3-5). - P. 100-112.

23.Williams C.A. The behavioral phenotype of the Angelman syndrome // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2012. - Vol. 154C(4). - P. 432-7.

24. Williams C.A., Driscoll D.J., Dagli A.I. Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome // Genet Med. - 2010. - Vol. 12(7). - P. 385-95.

ТУЙ1НДЕМЕ

Н.В. Михайлова, С.В. Савинов, Я.Е. Акчурина, Р.А. Абедимова, И.В. Бондарева

КРМУ Нейрофизиология жэне реабилитология курсы бар функционалдык, диагностика кафедрасы, Алматы к., Казакстан

В.М. Савинов атындаш БУБ клиникасы, Алматы к., Казакстан

АНГЕЛЬМАН СИНДРОМЫ АУТИЗМ, ПСИХОМОТОРЛЫК ДАМУДЬЩ Б0ГЕЛУ1 ЖЭНЕ БАЛАЛАРДЫЦ ЦЕРЕБРАЛДЫ САЛ АУРУЫ СЕБЕПТЕР1Н ДИАГНОСТИКАЛАУДА-Fbl ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯЛАНГАН ЭД1СТЩ

К0Р1Н1С1 РЕТ1НДЕ

Аурулардыц Ke6i гендк таб^атк,а ие, олар 6ip гендеп минималды мутациялардан бастап, хромосомалык аномалияларFа дейЫ жетуi mymkîh.

Олардыц бiркатары ата-анасынан тукымку-алайды, алайда мутацияныц eздiгiнен пайда болу кауп эрдайым сакталады.

Ангельман синдромы тукымкуалаушы аурулар тобына жатады, жYЙке жYЙесi дамуыныц бузылуы тYрiнде кeрiнiс табады. Негiзгi ерекшелiктерi интел-лектуалды тапшылык, сейлемеу, тырысулар (селюл-деу) жэне мЫез-кулыктык eзгерiстер (орынсыз кYлкi шабуылдары, назардыц кыска уакытть^ы, уйкыныц

бузылуы, гипермоторлык, мЫез-кулык,) болып табы-лады.

Бул синдром 15q11-13 хромосомдарыныц катысуымен болатын (иВЕ3А) F3A убиквитин лигаза акуызыныц экспрессиялану тапшыль^ымен тыFыз байланысты.

Дурыс диагностикалау мен ауруды болжау Ангельман синдромы бар отбасы Yшiн болашакта бала-ны тэрбиелеу мен отбасыны куру Yшiн ете мацызды.

Негiзгi сездер: Ангельман синдромы, аутизм, балалардыц церебралды сал ауруы, психомоторлык, дамудыц бегелу^ 15q11-13 хромосомдары, иВЕ3А.

НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА

№1 (46), 2017

SUMMARY

N.V. Mikhailova, S.V. Savinov, Ya.E. Akchurina, R.A. Abedimova, I.V. Bondareva

Department of Functional Diagnostics with the Course of Neurophysiology and Rehabilitation of the KRMU, Almaty, Republic of Kazakhstan

V.M. Savinov SVS Clinic, Almaty, Republic of Kazakhstan

ANGELMAN SYNDROME AS AN ILLUSTRATION OF A DIFFERENTIATED APPROACH TO DIAGNOSING CAUSES OF AUTISM, DELAYED PSYCHOMOTOR

DEVELOPMENT, AND CEREBRAL PALSY

The majority of diseases have a genetic causes that could vary from the minimal mutations in the one gene of the DNA to the chromosomal abnormalities.

Part of them are inherited but there is always a possibility of de novo mutations. Angelman syndrome is inherited disorder with nervous system development involvement. Main features are intellectual deficit, absence of the speech, seizure and abnormal behavior (laughing episodes, attention deficit, sleep disturbance, hypermotor activity).

This syndrome connected with deficits of expression UBE3A protein on 15q11-13 chromosome.

Precise diagnostics and prognosis of the disease are necessary for understanding by the family members further rehabilitation tactic of a child with Angelman syndrome and for genetic counseling.

Keywords: Angelman syndrome, autism, pediatric cerebral palsy, delayed psychomotor development, 15q11-13 chromosome, UBE3A

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.