CC BY
380
Ю.С. КНЯЗЕВА, И.Н. ТЮРЕНКОВ, д.м.н., профессор, Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России 10.21518/1561-5936-2016-9-28-34
Рынок гиполипидемических средств:
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ, КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ
В статье представлен обзор российского рынка гиполипидемических препаратов, подробно рассмотрена группа статинов с позиции фармако-терапевтических свойств, плейотропных эффектов, клинической эффективности оригинальных и дженерических препаратов. Описаны побочные эффекты и взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами, сформулированы основные принципы безопасной статинотерапии. Рассмотрены перспективы применения инновационных лекарственных препаратов для лечения дислипидемий.
Атеросклероз — один из основных патогенетических факторов, лежащих в основе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскуляр-ная болезнь, артериальная гипертензия (АГ), макро- и микрососудистые осложнения сахарного диабета (СД), которые остаются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалиди-зации населения, как мужского, так и женского, во всех развитых странах и России [1]. Гиперхолестеринемия (ГХС), являющаяся важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, выявляется при диспансеризации более чем у 60% пациентов 30—69 лет [2, 3]. В последние годы на первый план выходит агрессивная липидснижа-ющая терапия с применением высоких доз ингибиторов 3-гидрокси-3-метилг-лутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) — статинов, а также их комбинаций с другими гиполипидемичес-кими препаратами.
Таким образом, гиполипидемические лекарственные средства являются базовыми в лечении ИБС, нарушений мозгового кровообращения и сосудистых осложнений СД. Безусловно, изменение образа жизни и диета по-прежнему остаются одним из главных принципов терапии нарушений липидного обмена [4].
Ключевые слова:
дислипидемии, гиполипидемические лекарственные средства, статины, международные рекомендации, плейотропные эффекты, критерии безопасности, побочные эффекты, инновационные гиполипидемические препараты
В иерархии международных рекомендаций по контролю и лечению дисли-пидемий первенство принадлежит рекомендациям Европейского общества кардиологов и Американским рекомендациям. В 2011 г. была опубликована последняя версия Европейских рекомендаций по лечению дислипидемий (EAO/EOK), а в мае 2016 г. вышли новые объединенные Европейские рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, в которых делается предположе-
ние, что уровень смертности от ССЗ можно снизить вдвое за счет довольно умеренного уменьшения факторов риска [5]. В конце 2013 г. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца выпустили совместные рекомендации по снижению повышенного уровня холестерина для уменьшения риска развития атеросклероза [6]. Во всех рекомендациях общим является оценка уровня суммарного риска развития ССЗ и их осложнений. В Европейских рекомендациях определение суммарного риска развития ССЗ проводится на основе шкалы SCORE и базируется на таких параметрах, как пол, возраст, общий холестерин (ХС), систолическое давление и статус курения. В Американских рекомендациях используется шкала Cohort, позволяющая оценить десятилетний риск развития осложнений от ССЗ. Для определения риска по американской шкале необходимы сведения о возрасте, поле, расе, уровне общего ХС, систолическом давлении, применяемых антигипертен-зивных препаратах, статусе СД и курения. В Европейских рекомендациях предлагается проводить первичную медикаментозную профилактику при высоком
Keywords: dyslipidemia, lipid-lowering drugs, statins, international recommendations, pleiotropic effects, the criteria of safety, side effects, an innovative lipid-lowering drugs
T
he article presents an overview of the Russian market of lipid-lowering drugs, discuses in detail the group of statins from the position of the pharmacotherapeutic properties, pleiotropic effects, clinical efficacy of original and generic drugs. The side effects and interaction of statins with other drugs are described, basic principles of safe statin therapy are formulated. The prospects of application of innovative drugs for the treatment of dyslipidemias are considered. Y.S. KNYAZEVA, I.N. TYURENKOV, MD, Professor, Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia. MARKET OF LIPID-LOWERING DRUGS: CLINICAL EFFECTIVENESS, SAFETY CRITERIA AND PROSPECTS OF NEW DRUGS FOR DYSLIPIDEMIAS TREATMENT.
(5—10%) и очень высоком (более 10%) риске развития ССЗ, а также при умеренном риске и уровне ХС-ЛПНП более 2,6 ммоль/л, сохраняющемся несмотря на изменение образа жизни. В отношении тактики липидснижающей терапии целевыми показателями уровня ХС-ЛПНП являются: менее 1,8 ммоль/л — при наличии очень высокого риска развития ССЗ (или, по крайней мере, 50%-ное снижение от исходного уровня при невозможности достичь целевого уровня); менее 2,6 ммоль/л — у пациентов с высокой степенью риска и менее 3 ммоль/л — при низком и умеренном риске. Рекомендации, наряду с терапией статинами, также включают углубленное обсуждение вариантов медикаментозного лечения другими группами препаратов для воздействия на различные звенья метаболизма липи-дов. Особое внимание уделено таким возрастным подгруппам, как молодежь и пожилые люди. В целом Европейские рекомендации предполагают более широкий подход к коррекции дислипиде-мий [5]. В Американских рекомендациях первичная профилактика статинами
рекомендуется пациентам с суммарным риском развития ССЗ и их осложнений, составляющим более 7,5%, независимо от уровня ХС-ЛПНП. Такая стратегия позволяет назначать пожизненную терапию статинами (от умеренной до высокой интенсивности) пациентам уже с 40 лет. В большинстве клинических исследований показатель уровня ХС-ЛПНП используется как индикатор эффективности гиполипидемической терапии. В Американских рекомендациях предлагается не использовать уровни ХС-ЛПНП в качестве индикаторов или маркеров (т. е. не мониторировать уровень липидов) для оценки эффективности статинотерапии (подход «fire and foget»). Новый американский подход заключается в терапии статинами (аторвастатин и розувастатин) высокой (преимущественно для вторичной профилактики) или умеренной (преимущественно для первичной профилактики) интенсивности, при этом выделяются 4 группы пациентов, которым требуется статинотерапия. [6, 7]. Во всем мире достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 1,8 ммоль/л у больных с
очень высоким сердечно-сосудистым риском удается лишь в 30% случаев (в России — в 13% случаев, по данным исследования DYSIS, 2010—2014 гг.). Международные рекомендации адаптированы к российской медицинской практике, в частности, в 2012 г. вышел уже пятый пересмотр Российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. В них целевыми являются следующие значения ХС-ЛПНП (по шкале SCORE): для пациентов группы очень высокого риска — менее 1,8 ммоль/л; высокого риска — менее 2,5 ммоль/л; умеренного риска — менее 3 ммоль/л [8—10]. В настоящее время терапия статинами, имеющими наибольшую доказательную базу, рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых исходов: инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), преждевременной смерти. Это связано с их более высокой эффективностью в сравнении с другими гиполи-
кроме того...
Экспериментальный препарат замедлил развитие болезни Альцгеймера в ходе клинического исследования
Терапия экспериментальным препаратом показала обнадеживающие результаты в ходе клинического исследования I фазы, отчет о котором опубликован Nature. Лекарство под названием «адуканумаб» (aducanum-ab), разработанное компанией Biogen, представляет собой монокло-нальное антитело, избирательно взаимодействующее со скоплениями токсичного белка бета-амилоида в мозге, вызывая их разрушение иммунной системой. Исследование продолжалось более года. Пациенты, разделенные на несколько групп, получали либо ежемесячные инфузии экспериментального препарата в четырех различных дозировках, либо плацебо. Несмотря на то что основной целью исследования была оценка безопасности экспериментальной терапии, полученные данные указывают на возможную эффективность адукану-маба. У пациентов, получивших препарат, МРТ-сканирование выявило сокращение отложений бета-амилоида в тканях головного мозга. Кроме того, по завершении исследования у этих больных было отмечено замедление прогрессирования заболевания и снижения когнитивных функций по сравнению с группой плацебо. В ходе исследования тщательно отслеживались все побочные эффекты применения адуканумаба. Эта задача представляется особенно важной, поскольку клинические исследования экспериментальных препаратов для лечения болезни Альцгеймера неоднократно прекращались досрочно в связи с опасными для жизни побочными реакциями на терапию. Регулярно проводившиеся МРТ головного мозга выявили примерно у трети пациентов, получавших адуканумаб, вазогенные отеки. Они развивались чаще у больных, получавших более высокие дозы препарата, а также у людей, имевших генетические факторы риска развития болезни Альцгеймера. Однако эти патологические изменения исчезали в течение 4—12 недель, никому из участников госпитализация не потребовалась. Для подтверждения полученных результатов и оценки терапевтической эффективности препарата необходимо более масштабное исследование III фазы, завершение которого ожидается не ранее 2020 г.
пидемическими препаратами, хорошей переносимостью и рядом положительных плейотропных эффектов, которые развиваются уже в течение первых дней после назначения. Период с 1994 г. по настоящее время можно по праву считать эрой статинов. Первое широкомасштабное исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), результаты которого были озвучены на научных сессиях Американской ассоциации сердца в 1994 г., показало, что агрессивная терапия симвастатином в дозе 20—40 мг/сут снижает смертность от ИБС на 42%, количество ИМ — на 34%, инсультов — на 28%, а общую смертность — на 30%. За последние 15 лет проведены десятки рандомизированных клинических исследований статинов (4S, CARE, LIPID, HPS, SHARP и др.), которые показали в среднем 30— 40%-ное снижение риска развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти на фоне пятилетнего приема статинов. На сегодняшний день рандомизированные исследования стати-нов практически закончены. В настоящее время в России зарегистрировано 7 препаратов этого класса: аторваста-тин, ловастатин, правастатин, розува-статин, симвастатин, питавастатин, флувастатин. Оригинальные препараты статинов, представленные на фармацевтическом рынке, являются высококачественными продуктами фармацевтических компаний мирового уровня, полностью отвечающими всем клини-ко-фармакологическим требованиям. Особенностью современного российского фармацевтического рынка является наличие большого количества дженериков, что, с одной стороны, решает проблему доступности гиполипи-демической терапии, а с другой — ставит на повестку дня вопрос об их клинической эквивалентности оригинальным препаратам. По данным агенства IMS, в нашей стране доля дженериков составляет 78%. При назначении стати-на важно учитывать, что чем меньше опыт использования конкретного дже-нерика, тем больше вероятность недостаточной эффективности и появления побочных эффектов. Анализ выполненных в России немногочисленных контролируемых клинических исследований по прямому сравнению дженери-
ков статинов с оригинальными препаратами показал возможность неполного клинического соответствия по таким показателям, как эффективность (оценивался ряд показателей, в первую очередь влияние на липидный спектр) и безопасность (частота и выраженность побочных эффектов). Вместе с тем ряд дженериков проявил полное соответствие оригинальному препарату по влиянию на липидный спектр, что является положительным моментом [11]. Таким образом, проблема клинической эквивалентности чрезвычайно актуальна. Лечение гиполипидемическими препаратами проводится длительно (многие годы), при этом результат от их применения настолько значим (снижение вероятности сердечно-сосудистых осложнений и показателей смертности в целом), что любая степень несоответствия может вызвать эффект совсем иной, чем при использовании оригинального препарата. В связи с этим крайне желательно проведение в отношении наиболее часто используемых дженериков строго спланированных клинических испытаний их биоэквивалентности. Для российской медицинской практики характерна низкая степень приверженности к терапии стати-нами. Гиполипидемические препараты не оказывают выраженного влияния на самочувствие (пациенты не наблюдают быстрого и заметного улучшения состояния здоровья). Подавляющее большинство больных полностью прекращают прием статинов уже через 6 месяцев после их назначения. Лечение короткими курсами, распространенное в России, также является принципиально неверным подходом, т. к. гиполипи-демическая терапия эффективна только при постоянном приеме соответствующих препаратов. Основной же проблемой является то, что для наших врачей характерно назначение низких, зачастую малоэффективных доз препарата, что связано с необоснованным опасением получить побочные эффекты. Не вызывает сомнения тот факт, что высокодозовая терапия статинами в России не проводится (по данным IMS 2013 г. — 1,6%) [12]. Низкая приверженность к терапии статинами также связана с отсутствием адекватной разъяснительной работы со стороны врачей и
фармацевтических специалистов и неосведомленностью пациентов о пользе и целесообразности гиполипидемичес-кой терапии [13].
Наиболее эффективными препаратами группы статинов в настоящее время считаются аторвастатин и розуваста-тин, имеющие внушительную доказательную базу [14—17]. Большой интерес представляет новый препарат из группы статинов — питавастатин, зарегистрированный в России в начале 2015 г. и являющийся новым мощным синтетическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы четвертого поколения. Уникальная структура молекулы питаваста-тина (основа — гептоноат, центральное холиновое кольцо и боковые цепи из частей фторфенила и циклопропи-ла) обеспечивает улучшенную фармако-кинетику и фармакодинамику, отличную от других статинов, высокий уровень пероральной абсорбции, увеличивает системную биодоступность, обеспечивает эффективное снижение ХС-ЛПНП при применении низких доз. По данным систематического обзора и метаанализа, в которых сравнивались эффективность и безопасность стати-нов в различных дозах (данные приведены в Клинических Рекомендациях по ведению дислипидемий ESC/ESH-2016), снижение уровня ХС-ЛПНП более чем на 40% достигнуто лишь при применении аторвастатина в дозе 20—80 мг, ро-зувастатина в дозе 5—40 мг и питава-статина в дозе 2—4 мг. Таким образом, снижение уровня ХС-ЛПНП при приеме питавастатина достигается при применении дозы значительно меньшей, чем у «стандартных» статинов. При этом процент пациентов, достигающих целевых показателей ХС-ЛПНП, сравним с таковым при использовании атор-вастатина и розувастатина (88,2% — у пациентов с низким уровнем риска, 82,7% — у пациентов со средним риском, 66,5% — у пациентов группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений по результатам исследования LIVES). Кроме того, питавастатин значительно повышает ХС-ЛПВП (10—17%) и АпоА1 без негативного влияния на обмен глюкозы, что делает его пригодным для длительного приема. В том же исследовании питавастатин показал высокую безопа-
сность и малое количество побочных реакций. Все вышеуказанное возводит питавастатин в ранг одного из самых эффективных статинов. Поскольку ста-тины — это препараты для многолетнего (пожизненного) применения, возможность лекарственных взаимодействий приобретает особое значение, в первую очередь для пациентов кардиологического профиля. Благодаря синтетической циклопропильной группе питавастатин лишь незначительно ме-таболизируется в гепатоцитах системой цитохрома Р450 CYP2C9, а не СУР3А4 с образованием неактивных метаболитов. В результате он выводится из организма в неизменном виде с желчью и поглощается в тонком кишечнике, готовый к энтерогепатической рециркуляции. Этот процесс объясняет высокую биодоступность питаваста-тина по сравнению с большинством других статинов и способствует продолжительному действию. В целом взаимодействие питавастатина с другими лекарственными препаратами и продуктами питания (за исключением нескольких ингибиторов печеночных транспортеров, таких как циклоспорин) не является клинически значимым, что особенно важно при лечении пациентов, вынужденных принимать несколько препаратов одновременно. Не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику питава-статина и такие факторы, как возраст, раса, циркадный ритм, время приема и состав принимаемой пищи. Таким образом, появление питавастатина в перечне доступных для назначения ста-тинов обеспечивает врачам новый вариант лечения, который характеризуется высокой клинической эффективностью при использовании малых доз препарата, низким риском развития лекарственных взаимодействий и оптимальным профилем безопасности [18].
Расширение сферы применения стати-нов обусловлено не только их гиполи-пидемической активностью, но и наличием множества плейотропных эффектов, не связанных с гиполипидемичес-ким действием. К таким эффектам ста-тинов относится влияние на факторы воспаления, показатели системы гемостаза, функцию эндотелия, а также спо-
собность снижать уровень перекисного окисления липидов. Имеющиеся к настоящему времени данные исследований не оставляют сомнений в наличии у статинов противовоспалительного эффекта. При атеросклерозе отмечается изменение спектра белков крови, характеризующееся в том числе повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкинов, признанных маркеров воспаления. Назначение ста-тинов достоверно приводит к снижению уровня СРБ, что подтверждено результатами крупных исследований (снижение на 15% уже к 12-й неделе лечения по результатам исследования PRINCE). Таким образом, назначение статинов больным с повышенным уровнем СРБ приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений даже при исходно нормальном значении липидов [19]. Другим важным плейотропным эффектом статинов является улучшение функции эндотелия. Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшем атеро-склеротическом поражении артерий играет дисфункция эндотелиальных клеток. На фоне приема статинов происходит повышение базальной и стимулируемой эндотелием продукции противовоспалительных, антитромбо-тических, антипролиферативных факторов и оксида азота [20, 21]. В связи с широким спектром противопоказаний и отсутствием аналогов для проведения лечения важным аспектом терапии статинами является безопасность назначаемого препарата. При титровании дозы статина в первую очередь необходимо ориентироваться на переносимость и безопасность лечения, а во вторую — на достижение целевых уровней холестерина. Приблизительно у 1% больных критически повышается уровень печеночных транса-миназ (превышение верхней границы нормы более чем в три раза требует отмены статина). Другими значимыми побочными эффектами терапии стати-нами являются миалгия, миопатия и рабдомиолиз. После регистрации 30 случаев рабдомиолиза со смертельным исходом был запрещен к применению в США препарат церивастатин [20]. Риск развития рабдомиолиза существенно увеличивается с возрастом, а
также при комбинации с другими препаратами (фибраты, ниацин, циклоспорин, итраконазол, макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил, амиодарон и др.). Помимо рассмотренных побочных эффектов, при приеме статинов могут наблюдаться астения и головные боли (0,5—0,9% пациентов), боли в животе, запор и метеоризм (не менее 1%). Как правило, эти явления исчезают через 2—3 недели лечения или после уменьшения дозы препарата. К факторам повышенного риска развития побочных эффектов статинов также относятся: дефицит массы тела, принадлежность к женскому полу, почечная или печеночная недостаточность, гипотиреоз, полиорганная патология, особенности диеты (прием грейпфрутового сока, алкоголя, повышенное употребление жирной пищи). Обобщая рекомендации по безопасному применению статинов, необходимо перечислить основные принципы фармакотерапии препаратами данной группы: 1. Перед началом лечения необходимо определение базового ли-пидного профиля, анализ крови на ас-партатаминотрансферазу, аланинамино-трансферазу, креатинфосфокиназу, креатинин (особенно в случае комбинированной терапии). Через 4—12 недель от начала лечения повторно делается анализ крови, в последующем рекомендован контроль трансаминаз один раз в год, если их уровень не превышает верхний предел нормы в три раза. 2. При повышении уровня транса-миназ менее чем в три раза достаточно ограничиться снижением дозы стати-на. 3. Необходимо из числа причин повышения уровня трансаминаз исключить прием алкоголя, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени. При необходимости определяют билирубин по фракциям. Если появились признаки активного заболевания печени, то статины отменяют. Пациенты с острыми диффузными болезнями печени не получают ста-тины до нормализации печеночных ферментов. 4. У лиц пожилого возраста (старше 70 лет) начинают терапию с минимальных доз статинов с постепенным титрованием при контроле трансаминаз не реже одного раза в ме-
сяц. 5. Увеличение дозы статина коррелирует с повышением частоты возникновения побочных эффектов. При назначении высокой дозы необходимо взвесить потенциальную пользу и риск и, возможно, пренебречь выраженным быстрым эффектом в пользу длительной безопасной терапии. 6. В случаях, когда монотерапия высокими дозами приводит к развитию осложнений, целесообразно назначить статины в умеренных дозах или принимать их в сочетании с эзетемибом [22]. В российской клинической практике находят применение (хотя и не такое широкое, как статины) и другие группы гиполипидемических препаратов: фибраты, препараты никотиновой кислоты, препараты эзетимиба, препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК) [23]. Данные группы гиполипидемических препаратов по своему значению в лечении дислипидемий считаются лекарствами второго ряда.
В последнее десятилетие многими крупными фармацевтическими компаниями непрерывно ведутся поиски новых путей лечения дислипидемий. Появились новые классы препаратов: ингибиторы пропротеин конвертазы суб-тилизин/кексин типа 9(PCSK9-продук-тазы), к которым относятся эволоку-маб, алирокумаб, бокозикумаб; новые ингибиторы белка-транспортера эфи-ров холестерина (СЕТР-ингибиторы); новые Омега-3 ПНЖК (Эпанова производства AstraZeneca, США). Они прошли или проходят регистрацию FDA и скоро появятся в клинической практике. На сессиях Европейского конгресса кардиологов 2014 г. большой интерес вызвала информация о новом СЕТР-ингибиторе с лабораторным шифром ТА 895. Препарат существенно повышает уровень «хорошего» холестерина (на 76, 122, 161 и 180% при применении в дозировках 1; 2,5; 5 и 10 мг соответственно). Исследования этого нового перспективного препарата продолжаются. В 2013 г. на сессиях Американской ассоциации сердца также был представлен новый препарат из группы фибратов К-877, показавший безопасное снижение уровня ТГ у 750 пациентов с гипертриглицеридемией на 45—52%. Скоро данный препарат
пройдет клинические исследования II-III фазы в России.
За несколько лет накоплен достаточный опыт лечения больных ингибиторами PCSK9-продуктазы. Данный белок является важным регулятором метаболизма ХС-ЛПНП. Он относится к группе сериновых протеаз, синтезируется в основном печенью и кишечником и снижает количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Известно, что при взаимодействии рецептора с молекулой ЛПНП их комплекс попадает внутрь клетки, ЛПНП метаболизируются, а рецептор возвращается на поверхность клетки. Пропротеин конвертаза связывается с рецепторами и при попадании внутрь клетки вызывает их деградацию, делая невозможным их возвращение на поверхность клетки. Первый ингибитор белка PCSK9 эволокумаб был представлен компанией Amgen (Нидерланды) в 2013 г. Как показало 52-недельное исследование, прием препарата в течение месяца позволил снизить уровень атерогенных липопротеинов до 61%. Однако у 81% пациентов были отмечены такие нежелательные явления, как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобные состояния, артралгия и боли в спине. Недостатком препарата также является то, что он представляет собой белок, а производство таких соединений обходится значительно дороже производства синтетических препаратов. Кроме того, его требуется вводить в виде инъекций каждые две недели или раз в месяц. По прогнозам Amgen, эвоколумаб (препарат зарегистрирован в России под торговым наименованием Репата в 2016 г.) станет препаратом для лечения гиперлипидемии у тех пациентов, которым не удалось достичь целевых уровней липидов при лечении стати-нами, либо у тех, кто не может принимать статины из-за негативных эффектов. В стадии клинических исследований находится еще один перспективный ингибитор PCSK9-продуктазы бокозикумаб (RN316). Лечение препаратом хорошо переносится, ни в одной из исследуемых групп не было отмечено серьезных побочных эффектов, в т. ч. клинически значимого повышения активности трансаминаз. Третья
фаза клинических исследований боко-зикумаба будет посвящена изучению влияния этого препарата на «твердые» конечные точки у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, результаты этого исследования будут известны через несколько лет. До настоящего времени существует неудовлетворенная потребность в новых гиполипиде-мических средствах для таких пациентов, которые получают максимально переносимые дозы существующих препаратов, но при этом не достигают целевых показателей, оставаясь в группе высокого сердечно-сосудистого риска. В 2011 г. компании SANOFI и ISIS (США) представили новый препарат мипомерсен — первый в своем классе ингибитор синтеза аполипопротеина В (Апо-В). Препарат действует за счет снижения продукции Апо-В, обеспечивающего структурную основу для ЛПНП. У больных с тяжелыми формами гетерозиготной семейной гиперхо-лестеринемии с помощью данного препарата удалось снизить уровень ЛПНП на 36%. Частые нежелательные
побочные эффекты включали реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы и повышение уровня печеночных трансаминаз. В начале 2013 г. инъекционный препарат мипомерсена (Кинамро) был одобрен Управлением контроля качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) как лекарство для лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестерине-мией. Лекарственный препарат обладает повышенной гепатотоксичностью, поэтому в ходе лечения рекомендуется регулярно проводить тест на уровень печеночных ферментов. В России препарат пока не зарегистрирован. Большие надежды специалисты связывают с появлением ингибиторов апо-липопротеина С3 (АпоС-Ш). Данный гликопротеин синтезируется в печени и связан с АпоВ-содержащими липо-протеидами и ХС-ЛПВП, играя ключевую роль в регуляции уровня триглице-ридов. АроС-III является мощным ингибитором липолиза ТГ-богатых липо-протеинов, который ингибирует активность гепатической липазы и рецеп-
тор-опосредованный захват ремнан-тов в печени. В комбинации с фибрата-ми среднее снижение уровня ТГ составило около 70%. Препарат показал также хороший профиль безопасности. Проводятся клинические исследования III-й фазы ингибиторов АпоС-Ш в России. Также следует отметить новые препараты Омега-3 ПНЖК, которые обладают более высокой биодоступностью и эффективностью, чем Омакор. В частности, в России успешно закончены клинические исследования препарата Эпанова (в США он получил одобрение FDA еще в 2014 г.). Окончательные выводы относительно эффективности и безопасности применения новых Омега-3 ПНЖК будут сделаны после завершения многоцентрового исследования с «твердыми» конечными точками STRENGTH у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска, которые будут принимать новые Оме-га-3 ПНЖК в комбинации со статина-ми. Предполагается, что новые препараты будут зарегистрированы в 2016 г., а результаты вышеназванных исследо-
ваний будут опубликованы не ранее 2017—2018 гг. [24].
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нарушения липидного обмена относятся к числу важнейших факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Гиполи-пидемические препараты представляют собой многочисленную группу лекарственных средств различного происхождения, имеют широкий спектр действия и играют важную роль в первичной и вторичной профилактике сосудистых поражений атеросклеро-тического генеза. Для России характерна низкая приверженность к лечению гиполипидемическими препаратами в основном из-за их высокой стоимости, отсутствия, по субъективным оценкам больных, улучшения самочувствия на фоне лечения, а также по причине низкой информированности пациентов о пользе и важности гипо-липидемической терапии. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — статины — являются основным классом гиполипидемических средств, которые применяются для лечения пациентов с дислипидемиями. Современные статины считаются высокоэффективными и относительно безопасными, кроме того, они обладают рядом положительных плейотропных эффектов. Соблюдение основных принципов безопасной фармакотерапии препаратами статинов позволяет свести к минимуму вероятность побочных эффектов.
Доля дженериков в нашей стране составляет 78%, при этом чем меньше опыт использования конкретного дже-нерического препарата, тем больше вероятность недостаточной эффективности терапии и появления побочных эффектов. В связи с этим крайне желательно проведение в отношении наиболее часто используемых джене-риков строго спланированных клинических испытаний.
Несмотря на разработку новых классов гиполипидемических препаратов (ингибиторы PCSK9-продуктазы, СЕТР-ингибиторы, новые препараты Омега-3 ПНЖК), до настоящего времени не созданы доступные широкому потре-
бителю препараты, превосходящие статины по гиполипидемическому действию.
Таким образом, для России основным способом коррекции дислипидемий
ИСТОЧНИКИ
остается адекватная терапия статина-ми, проводимая в соответствии с международными и российскими рекомендациями.
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Изд. 2-е, переработ. М.: Триада-Х, 2009, 248 с.
2. Евдокимова А.А., Мамедов М.Н., Шальнова С.А Оценка распространенности факторов риска и определение суммарного сердечно-сосудистого риска в случайной городской выборке мужчин и женщин. Проф мед, 2010, 2: 3-8.
3. Лебедева М.В., Сусалева О.В., Мальцева Н.В., Степанова И.Л. Применение статинов в практике терапевта. Лечащий врач, 2013, 7: 71-74.
4. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А. Новые алгоритмы лечения дислипидемии: сравнительный анализ последних американских и европейских рекомендаций. Кардиология, 2015, 55(1): 77-81.
5. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106 http://eurheartj.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1093/eur-heartj/ehw106 .
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines. Circulation, 2014, 129(25): 1-45.
7. Сусеков А.В., Лугинова З.Г. Американские рекомендации АСС/АНА 2013 по контролю дислипидемии: что нового и полезного они содержат для практического врача? Атеротромбоз, 2014, 2: 86-93.
8. Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Бойцов С.А., Бубнова М.Г. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр). Национальное Общество по изучению Атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество (РКО), Российское общество кардиосомати-ческой реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Москва, 2012.
9. Карпов Ю.А., Сергиенко И.В., Ежов М.В. Новый вектор в лечении дислипидемий: доза статина, а не целевой уровень холестерина ЛНП. Атеросклероз и дислипидемии, 2014, 1: 59-61.
10. Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Галявич А.С. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, 5-й пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии, 2012, 4: 4-53.
11. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Воронина В.П., Гинзбург М.Л., Суворов А.Ю. Дженерики статинов: все ли так просто с доказательством клинической эквивалентности? Клиницист, 2012, 2: 54-58.
12. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов. Атеросклероз и дислипидемии, 2011, 1: 67-69.
13. Князева Ю.С. Осведомленность фармацевтических специалистов волгоградского региона о ги-полипидемических лекарственных препаратах. Вестник ВолгГМУ, 2016, 2: 36-40.
14. Габриэль Хан М. Фармакотерапия в кардиологии. М.: Бином, 2014, 525 с.
15. Link A, Ayadhi Т, Bohm M, Nickenig G. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome. European Heart Journal, 2006, 27(24): 2945-2955.
16. Сусеков А.В., Хохлова Н.В. Доказательная база аторвастатина — пятнадцать лет спустя. Кардио-васкулярная терапия и профилактика, 2011, 3: 103-112.
17. Athyros V, Papageorgiou A, Mercouris B. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus «usual» care in secondary coronary heart desease prevention. The GREACE study. Current Medical Research and Opinion, 2002, 18(4): 220-228.
18. Дзяк Г.В., Егоров К.Ю., Колесник Э.Л. Питавастатин — новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы: особенности клинической фармакологии и перспективы применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия, 2013, 6(32): 9-15.
19. Творогова М.Г., Самойленко Е.Ю., Наумов В.Г. Статины — механизм действия и плейотропые эффекты. Лабораторная медицина, 2008, 9: 7-11.
20. Боченина Ю.А., Кузнецов Г.Э., Тенчурина Л.П. Влияние розувастатина на структурно-функциональное состояние эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью. Фарматека, 2012, 17: 47-51.
21. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: метод коррекции. Фарматека, 2004, 6: 46-51.
22. Буланова Е.Ю. Статины и печень. Атеросклероз и дислипидемии, 2013, 3: 11-16.
23. http://grls.rosminzdrav.ru/
24. Сусеков А.В. Статины на экваторе десятилетий. 40 лет после исследования 4S. Медицинский совет, 2014, 17: 60-65.
