CC BY
178
УДК 616.1-084:616.153.915-082 Е.Н. Воробьева, Р.И. Воробьев
РОЛЬ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
ГУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул
Описана важная биологическая роль реактивных активных форм кислорода, которые конститутивно генерируются в различных клетках здоровых организмов, от одноклеточных до высокоорганизованных, выполняя, благодаря высочайшей химической реактивности и весьма короткой продолжительности жизни, жизненно важную функцию сигнальных внутриклеточных трансдукторов и межклеточных медиаторов для реализации срочной и отсроченной адаптивной перестройки метаболизма в тканях, в том числе в системе кровообращения. В то же время при значительном накоплении в организме таких молекул их медиаторная функция трансформируется в повреждающую, обусловленную окислением и разрушением тканевых липидов, белков и нуклеиновых кислот с развитием патологических повреждений органов и тканей. Эта концепция согласуется с многочисленными клиническими сведениями, что у больных эссенциальной гипертонией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда тканевой и плазменный уровень активных форм кислорода и продуктов окислительного повреждения клеточных биополимеров во много раз выше величин, наблюдаемых у здоровых людей даже в период экстремальных ситуаций, причем патогенетически значимой в данном случае выступает локальная и/или системная гиперпродукция суперок-сидного и гидроксильного радикалов, гидропероксида, оксида азота, пероксинитрита и других активных форм кислорода.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска, свободнорадикальное окисление, дислипопротеинемии.
Болезни системы кровообращения являются главной причиной смертности в различных странах, и в России ее показатели составляют в среднем 55% от общей смертности. При этом в 90% случаев смерть обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозговым инсультом [2]. Известно, что решающую роль в формировании ИБС играет атеросклероз, как с морфологической точки зрения, так и с функционально-биохимической [1].
В последние десятилетия, после фундаментальных открытий в области патогенеза болезней системы кровообращения появилась возможность определять наличие у различных субъектов и даже популяций уровня предрасположенности к заболеваниям кровообращения по факторам риска, а при наличии таковых — обострений болезни и появления осложнений [27]. Особый интерес с этих позиций представляют последние изменения в представлениях о патогенезе одной из наиболее распространенных патологий сосудистой стенки
— атеросклероза. Главным практически важным итогом последних открытий в области патогенеза заболеваний системы кровообращения является разработка концепции о факторах риска, которые
в настоящее время разделяют на поведенческие (диета, гиподинамия, курение, психосоциальное напряжение) и биологические (возраст, пол, артериальное давление, липидный и прооксидан-тно-антиоксидантный гомеостаз), причем среди них выделяют, хотя и не бесспорно, немодифи-цируемые и модифицируемые [33]. После многочисленных экспериментальных и клинических наблюдений стало общепринятым, что основным предрасполагающим звеном развития атеросклероза являются генетически детерминированные и приобретенные нарушения липидного метаболизма в виде дисбаланса плазменной и тканевой концентрации проатерогенных и антиатероген-ных липидов (свободный и эстерифицированный холестерин, триглицериды, фосфолипиды, сфин-голипиды), транспортирующихся в составе ли-попротеинов разной плотности [10, 26]. При этом, с учетом современных представлений, в патогенезе атеросклероза существенную роль играют окисленно модифицированные липопротеины, формирующиеся под действием активных форм кислорода [9, 10, 13].
Относительно стройная картина понимания роли активных форм кислорода в физиологии и
патофизиологии кровообращения стала вырисовываться лишь после открытия, что главным местом генерации и секреции этих сигнальных молекул в сосудах являются клетки эндотелия, пограничное расположение которых обусловливает их «аффекторную» функцию и ключевую роль в осуществлении регуляции сосудистого тонуса и реологии крови [14]. Активные формы кислорода необходимы для осуществления физиологических процессов — фагоцитарной активности, циклооксигеназной и липооксигеназной реакций, метаболизма эйкозаноидов [9]. На люминальной мембране эндотелиальных клеток имеются специфические механорецепторы сдвига, реагирующие на изменение скорости кровотока, и хеморецепторы для ацетилхолина, брадикинина, ангиотензина, цитокинов и др. [15, 21]. В ответ на соответствующий раздражитель в эндотелиальных клетках активируются ферменты, катализирующие образование оксида азота (эндотелиальная NO-синтаза, eNOS) и супероксида (НАДН/НАДФН-оксидаза, циклооксигеназа, липоксигеназа, цитохром Р450-оксидаза) [8, 12, 20]. Выделяясь через базальную и люминальную мембраны, активные формы кислорода прямо взаимодействуют с эффекторными клетками интимы и медии сосудов, а также клетками крови, чем определяется их регулирующее влияние на тонус гладких мышц и структуру сосудистой стенки, а также на процессы адгезии и агрегации, а отсюда — на локальную и системную гемодинамику [7]. Такое, в частности, происходит при умеренной физической нагрузке, когда в сосудах с преобладанием а-адренэргической иннервации в большей степени активируется продукция супероксида, а в сосудах с холинэргической иннервацией — оксида азота, что в итоге приводит к физиологически целесообразному перераспределению кровотока [24].
В случае же гиперпродукции эндотелием активных форм кислорода, возникающей, в частности, у людей с нарушенной активностью энзимных систем, их генерации или нейтрализации, наблюдается очевидная предрасположенность к системному и локальному вазоспазму, а также к тромбозам, инфаркту миокарда и инсульту [21]. Согласно современным представлениям, образующиеся под влиянием указанных стресс-факторов супероксидный анион и пероксид водорода способны выступать в качестве прямых активаторов целого ряда факторов (NF-кВ, Rac, Ras-1, МАРК и др.), стимулируя на уровне промоторов соответствующих участков генома синтез анти-оксидантных энзимов [19, 21]. С другой стороны, перекисная модификация ангиотензинконверти-рующего энзима повышает его активность [19].
Локальной гиперпродукции клетками эндо-
телия крупных и средних артерий супероксида придается ключевая роль и в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца [14, 35]. Оксид азота не только управляет гемодинамикой, но также регулирует агрегацию тромбоцитов, их пристеночную адгезию и пролиферацию гладкомышечных клеток, так как подавляет активность ядерного фактора NF-кB, ответственного за экспрессию противовоспалительных адгезивных молекул и хемоаттрактантов [6, 25]. Кроме того, базальный уровень N0 предупреждает избыточный рост и миграцию гладкомышечных клеток [6,
15, 25].
Известно, что главным антагонистом оксида азота является нейтрализующий его супероксид-ный радикал, также продуцируемый эндотелием, в связи с чем гиперпродукция супероксида может приводить к вазоконстрикции [6]. Избыточная продукция супероксида, его накопление в тканях сосудов и преобладание над антиоксидантами создают состояние окислительного стресса, запускающего или усиливающего многие реакции атерогенеза. Супероксид прямо или через продукт своего взаимодействия с оксидом азота — пероксинитрит ^N00") — способен инициировать процессы свободнорадикального окисления и повреждения биополимеров стенки сосудов, в частности липидов [3, 7]. Если непосредственная роль радикала супероксида в окислении липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП) не считается очевидной, то бесспорен эффект пероксинитрита способствовать избыточной продукции окисленных ЛПНП, а также возможности превращения в кислоту Н0N00, образующую радикалы гидроксила (ОН-) и N0^.
Кроме воздействия ряда агентов на рецепторы эндотелия, изменения кровотока и рО2 также индуцируют выделение вазоактивных веществ, играющих важную роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний [8] (Таблица 1).
Адгезивные молекулы ^САМ-1 — сосудисто-клеточная адгезивная молекула), хемокины (МСР-1 — моноцит-хемоаттрактантный белок) и цитокины (фактор некроза тканей — TNF) привлекают моноциты к эндотелиальным клеткам и способствуют их проникновению в субэндотели-альное пространство [22].
В инициации атеросклеротического процесса, и особенно для его ремитирующего течения, ключевая роль принадлежит образованию в плазме и сосудистой интиме окисленно модифицированных липопротеинов вследствие индуцированной гиперпродукции активных форм кислорода [10,
11, 26]. В отличие от нативных, окисленные ли-попротеины, среди которых Parthasarathy S. et а1. [26] выделяют четыре взаимосвязанные формы
Таблица 1
Продуцируемые эндотелием вещества [8]
Вазодилататоры
N0 (EDRF)
Фактор гиперполяризации
Простациклин
Вазоконстрикторы
Эндотелин
Ангиотензин II
Тромбоксан А2
Молекулы клеточной адгезии
VCAM-1 — сосудисто-клеточная адгезивная молекула
ІСАМ -1 — внутриклеточная адгезивная молекула
Е-селектин
Хемокины
МСР-1 моноцит-хемоаттрактантный белок
Интерлейкин-8
Коагулянты/фибринолитики
Фактор фон Виллебранда
Тканевой активатор плазминогена
Ингибитор активатора плазминогена
Факторы роста
Гепарин- M-CSF-моноцит,
Эндотелиальный Тромбоцитарный связывающий Трансформирующий макрофагальный
фактор роста фактор роста эпидермальный фактор роста колониестимулирующий
фактор роста фактор
(Рис. 1), содержат различное количество гидроперекисей жирных кислот и белков, а также продуктов их распада (малонилдиальдегид, гексаналь, гидроксиноненаль, лизолецитин, карбонильный радикал и др.), способных инициировать само-поддерживающиеся циклы окислительной трансформации биополимеров сосудистой стенки с конечным распадом и/или образованием неестественных сшивок последних [9, 35].
Согласно современной схеме патогенеза атеросклероза [23] (Рис. 2), уже минимально окисленные ЛПНП могут повышать экспрессию в эн-дотелиоцитах хемоаттрактантов типа МСР-1 [26], колониестимулирующих факторов типа MCSF (моноцит, макрофагальный колониестимулирующий фактор), а также адгезивных молекул типа Х^АМ (лейкоцитарная адгезивная молекула), Е-селектина, VCAM-1 и 1САМ-1, а в макрофагах — экспрессию скэвенджер-рецепторов типа SRA, SR-BI и CD36 [22, 32]. Благодаря рецепторам, макрофаги связывают и интернализируют окисленные ЛПНП, что ведет к накоплению в них эс-терифицированного холестерина и трансформации макрофагов в пенистые клетки [27, 34].
Именно модифицированные ЛПНП вызывают дифференцировку моноцитов в макрофаги, которые продуцируют цитокины (фактор некроза опухолей — TNF-а и интерлейкин-1 — ^-1), активирующие эндотелиальные клетки. Эндотелиоциты экспрессируют молекулы адгезии, приводящие к проникновению моноцитов в субэндотелиальное пространство при участии МСР-1 [22].
Макрофаги и пенистые клетки секретируют факторы роста, которые приводят к клеточной
пролиферации и продукции матрикса, а также металлопротеиназы, вызывающие деградацию матрикса [27]. Этому сопутствуют миграция гладкомышечных клеток и пролиферация фибробластов, синтезирующих повышенное количество коллагена матрикса [27]. По-видимому, это обусловливает перманентное прогрессирование атеросклеротического процесса.
Рис. 1. Формы окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [20]
А — нативные ЛПНП, без перекисей липидов, богаты антиоксидантами. В — «засеянные» ЛПНП, содержат вышедшие из тканей гидроперекиси, нейтрализуемые своими антиоксидантами. С — минимально окисленные ЛПНП, образуются при окислении собственных фосфолипидов оболочки при дефиците антиоксидантов. D — сильно окисленные ЛПНП, то же плюс наличие перекисных липидов в сердцевине при большом дефиците антиоксидантов. Е — перекисномодифицированные ЛПНП, то же плюс наличие окисленных апопротеинов, продуктов их распада и сшивок при отсутствии антиоксидантов.
Рис. 2. Схема патогенеза атеросклероза [14]
IEL — внутренняя эластическая ламина; ГМК — гладкомышечные клетки; ROS — активные формы кислорода; мм-ЛПНП — минимально модифицированные ЛПНП; Ох-ЛПНП — окисленные ЛПНП; Х^АМ — лейкоцитарная адгезивная молекула; МСР-1 — моноцит-хемотаксический протеин-1; M-CSF — моноцит-колониестимулирующий фактор; VCAM-1 — сосудисто-клеточная адгезивная молекула-1; N0 — оксид азота; ЕС — клетки эндотелия.
Очевидно, что первичной мишенью перекис-номодифицированных липопротеинов является сосудистый эндотелий, дисфункция которого приводит к цепной реакции в субэндотелиальной интиме с привлечением, адгезией и инфильтрацией моноцитов, а затем и гранулоцитов, а также к адгезии и активации тромбоцитов, агрегация которых вызывает образование микротромбов и высвобождение медиаторов тромбоцитарных гранул. Следует отметить, что патогенетически наиболее значимыми индукторами инициации и персистенции атерогенеза выступают такие стресс-факторы (факторы риска), как гипертензия и повышение ламинарного кровотока, активирующие через рецепторы сдвига НАДФН-оксидазу эндотелия, табачный дым, некоторые эндотелиотропные микроорганизмы (хламидии, цитомегаловирус, герпес, Helicobacter pylori), психическая и физическая травма [4].
С учетом вышесказанного, патогенетически важной особенностью атеросклероза является его мультифакторная природа, при которой полиген-
ные наследственные дефекты метаболизма обусловливают предрасположенность организма к развитию частной патологии, а внешние факторы выступают в качестве разрешающих триггеров. В настоящее время установлено, что воздействие внешних факторов вызывает в организме состояние окислительного стресса, характеризующееся повышенным уровнем в тканях активных форм кислорода. Однако окислительный стресс возникает не только под действием внешних прооксидантов, но и в результате активации эндогенных механизмов генерации активных форм кислорода и ослабления антиоксидантной защиты.
Обнаружено, что частота гиперхолестерине-мии (ГХС), гипертриглицеридемии, избыточной массы тела, артериальной гипертонии (АГ) с возрастом увеличивается у мужчин и женщин [33]. Возрастное повышение кардиоваскулярного риска, которое многие считают немодифицируемым, согласно последним данным, обусловливается генетически запрограммированным нарастанием дисфункции эндотелия как проявления биоло-
гически целесообразного глобального снижения в организме лиганд-реактивности клеточных мишеней — рецепторов и нейтрализующих энзимов, прежде всего антиоксидантных ферментов, чем регулируется процесс старения [4, 5, 6, 23, 26, 31]. Современный уровень понимания механизма воздействия возрастного фактора риска теоретически позволяет считать его относительно немо-дифицируемым и осуществлять целенаправленную коррекцию скорости его развития, что пока остается неизученным аспектом медицинской науки.
Патогенетически близким к возрастному является половой фактор. Известно, что у женщин репродуктивного возраста распространенность ИБС, АГ, ГХС много ниже, чем у мужчин [33]. Этот феномен объясняется тем, что эстрогены выступают универсальными модуляторами факторов транскрипции серии адаптивных генов, кодирующих ключевые антиатерогенные звенья патогенеза атеросклероза — еNOS, супероксид-дисмутазу (СОД), параоксоназу, аполипопротеин А [3, 23]. Путем увеличения продукции аполи-попротеина А эстрогены повышают концентрацию липопротеинов высокой плотности, являющихся антиатерогенными. Кроме того, эстрадиол угнетает адгезию моноцитов к клеткам эндотелия вследствие снижения экспрессии VCAM-1, а также ингибирует субэндотелиальную миграцию моноцитов, уменьшая экспрессию MCP-1. Эстрогены активируют фермент — эндотелиальную NOS с последующим повышением продукции эндотелиоцитами оксида азота, а также снижают концентрацию липопротеина (а), который является фактором, позволяющим объединить нарушения метаболизма липопротеинов и гемостаза [23] (Рис. 2). Отсюда логичны попытки заместительной эстрогенотерапией снизить нарастающую распространенность заболеваний кровообращения у женщин при наступлении менопаузы, однако не всегда успешные ввиду недостаточной ясности в дозировке имеющихся препаратов, которые к тому же не обладают направленным воздействием [23].
Курение является независимым предиктором смертности от болезней системы кровообращения, что показано в Seven Countries Study [29], исследованиях в Западной и Восточной Европе [33], и широко распространенным поведенческим, несомненно, модифицируемым, фактором риска. Относительно курения следует отметить, что сигаретный дым содержит очень высокий уровень свободнорадикальных веществ и ненасыщенных альдегидов (кротональ, акролеин и др.), способных угнетать выработку эндотелием конститутивных вазорелаксантных медиаторов
(оксид азота) и экспрессию экстрацеллюлярной СОД, чем объясняется склонность курильщиков к региональному и системному вазоспазму [13]. Кроме того, реактивные компоненты табачного дыма вызывают окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности [36], причем одновременно угнетается активность параоксо-назы, защищающей липопротеины от окисления [30]. В результате у курильщиков, активных и пассивных, создается состояние хронического окислительного стресса, при котором повреждаются мембранные липиды, цитозольные белки и ядерные нуклеиновые кислоты [9].
Относительно роли характера питания в патогенезе болезней системы кровообращения можно констатировать, что, по эпидемиологическим наблюдениям, в приморских регионах (Средиземноморье, север европейских государств, Тихоокеанское побережье) распространенность этих заболеваний много ниже, чем в континентальных. В ряде работ этот эффект связывают с большим потреблением жителями этих областей растительных продуктов, активным началом которых являются флавоноиды [13], тогда как в других — с наличием в пищевом рационе морских рыб с большим содержанием эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот [17]. Как ни парадоксально, но потенциально действенные агенты растений (флавонои-ды, витамины С и Е) и рыб (полиненасыщенные жирные кислоты) способны выступать и как прооксиданты, и как антиоксиданты, хотя для патогенеза сосудистых нарушений этот вопрос является ключевым [26].
Другим весьма значимым поведенческим, причем очевидно модифицируемым, фактором риска болезней системы кровообращения является низкая двигательная активность. Между тем до настоящего времени понимание механизма влияния уровня двигательной активности на предрасположенность к болезням системы кровообращения не распространяется дальше суждений о влиянии этого фактора на неспецифические адаптивные возможности организма. Как и в случае факторов диеты, литература располагает парадоксально противоположными сведениями относительно влияния физических нагрузок на прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз, играющий ключевую роль в патогенезе болезней системы кровообращения. В частности, показано, что физические нагрузки вызывают дозозависимую персистирующую активацию клеточных оксидантгенерирующих энзимов и выраженный окислительный стресс, и они же существенно повышают при хронических физических нагрузках активность внутриклеточных антиоксидантных
энзимов, препятствующих развитию окислительного стресса [24, 28].
Известно, что к болезням системы кровообращения весьма склонны лица, регулярно испытывающие высокий психоэмоциональный стресс, который выступает как пусковой механизм кардиоваскулярных событий благодаря локальной и системной активации окислительных процессов [4]. Избыточная масса тела является фактором риска болезней системы кровообращения, и прежде всего АГ и ИБС, а также связана с развитием сахарного диабета, подагры [33]. Известно, что избыточная масса тела сопровождается состоянием окислительного стресса [36].
К числу наиболее значимых биологических факторов риска болезней системы кровообращения относятся врожденные или приобретенные отклонения липидного метаболизма в виде дис-липопротеинемий. Генетическими факторами предрасположенности к дислипопротеинемиям являются полиморфизм и мутации генов апоп-ротеинов апо-Е, апоА-1, апоВ-100 [10], дефекты генов рецепторов к ЛПНП [26], а также энзимов липопротеинлипазы, лецитинхолестеролацил-трансферазы, параоксоназы РОШ192 и В12-за-висимой метионинсинтазы [10, 30]. Учитывая важную роль окисленных ЛПНП в атерогенезе, предпринимаются попытки нивелировать их образование и влияние профилактическими и лечебными воздействиями, которые направлены на уменьшение субстрата для окисления — снижение уровня ЛПНП в плазме. Таким образом, согласно современным представлениям, ключевым моментом в атерогенезе является локальный и/или системный дисбаланс продукции и нейтрализации активных форм кислорода, чаще всего вследствие врожденно или приобретенно сниженной субстратной индуцибельности антиоксидантных энзимов, что приводит к перекисному окислению липопротеинов в плазме крови и субэндотелиаль-ной интиме, причем этому феномену особенно благоприятствует предсуществующая гипер- и/ или дислипопротеинемия.
Свободнорадикальная теория атеросклероза позволяет понять известные клиницистам факты отсутствия клинических проявлений атеросклероза у отдельных пациентов с явно выраженной дислипопротеинемией и гиперлипидемией, а также отсутствие атерогенных нарушений липидного метаболизма у ряда лиц с клинически яркой манифестацией атеросклероза. Описанные достижения фундаментальных и клинических наук по патогенезу основных болезней системы кровообращения открывают новые пути в разработке методов диагностики доклинических стадий этих заболеваний по клинико-лабораторным маркерам.
ROLE OF FREE-RADICAL OXIDATION IN PATHOGENESIS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
E.N. Vorobiova , R.I. Vorobiov
The important biological role of reactive oxyradi-cals generated in various cells of healthy organisms, from single cellular up to higher organized, carrying out due to high chemical reactivity and rather short lifetime, vital function alarm endocellular messengers and intercellular mediators for realization of the expedited and deferred adaptable rearrangement of a metabolism in tissues, including in circulation system is described. At the same time at appreciable accumulation in an organism of such molecules, their mediator function is transformed in damaging, caused by oxidation and destruction of histic lipids, proteins and nucleic acids with development of pathological damages of members and tissues. This concept is compounded with the numerous clinical items of information, that in patients with essential hypertension, atherosclerosis, ischemic illness of heart and myocardial infarction histic and the plasma level reactive oxyradicals and products oxidative damage cell’s biopolimers is higher than those observed in healthy people even in the term of extreme situations, and local and - or systemic hyperproduction of superoxidic and hydroxyl radicals, peroxinitrit, nitrogen oxide, and other active forms of oxygen.act as pathogenetically significant.
Литература
1. Чазов Е.И. // Терапевтический архив. — 2000.
— № 9. — С. 5-9.
2. Щепин О.П., Овчаров В.К., Какорина Е.П. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 1999. — № 6. — С. 3-11.
3. Beckman J.S., Carson M, Smith C.D., Koppenol W.H. // Nature. — 1993. — Vol. 364. — P. 584-587.
4. BlumenthalJ.A., O,Connor C., Hinderliter A. et al. // N. C. Med. J. — 1997. — Vol. 58. — Р. 440-444.
5. Bredt D.S. // Free Rad. Res. — 1999. — Vol. 31. — P. 577.
6. Capaldo B, Guardasole V., Pardo F. et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — Р. 520-524.
7. Cooke J.P., Dzau V.J. // Ann. Rev. Med. — 1997. — Vol. 48. — P. 489-509.
8. Daugherty M.O., Rich G.F, Johns R.A. // Current Opinion in Anaesthesiology. — 1995. — Vol. 8. — P. 88-94.
9. Finkel T. // Current Opinion in Cell Biology. - 1998.
— Vol. 10. - P. 248-253.
10. Gianturco S.H., Bradley W.A. // Current Opinion in Lipidology. — 1994. — Vol. 5. — Р. 313-315.
11. Givertz M.M., Colucci W.S. // Lancet. — 1998. — Vol. 352 (1). — P. 34-38.
12. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. // Circulation Res. — 1994. — Vol. 74. — P. 1141-1148.
13. Halliwell B. // Free Radic. Res. — 1996. — Vol. 25.
— Р. 57-74.
14. Harrison D.G. // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 20.
— Suppl II: II-11-II-17.
15. Howarth P. H. // BMJ. — 1998. — Vol. 316. — P. 758-761.
16. Hwang S.J. et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96.
— P. 4219-4225.
17. Kasim-Karakas S.E. // Current Opinion in Lipidol-ogy. — 1995. — Vol. 6. — P. 167-171.
18. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 588-593.
19. Lavreni A., Salobir B.G., Keber I. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2000.
— Vol. 20. — P. 551-559.
20. Li H, Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. — 2000. — Vol. 190.
— P. 244-254.
21. Luscher T.F., Noll G, Vanhoutte P.M. // J. Hyper-tens. — 1996. — Vol. 14 (5). — P. 383-393.
22. Nathan C.F. // J. Clin. Invest. — 1987. — Vol. 79.
— P. 319-326.
23. Nathan L, Chaudhuri G. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1997. — Vol. 37. — P. 477-515.
24. Ortenblad N, Madsen K., Djurhuus M.S. // Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 272 (4). — P. 1258-1263.
25. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. // Circulation.
— 2001. — Vol. 103. — P. 1057-1063.
26. Parthasarathy S., Santanam N, Ramachandran S., Meilhac O. // Journal of Lipid Research. — 1999. — Vol. 40. — P. 2143-2157.
27. Ross R. // Annu. Rev. Physiol. — 1995. — Vol. 57.
— P. 791-804.
28. Sanchez-Quesada J.L., Homs-Serradesanferm R, Serrat-Serrat J. et al. // Atherosclerosis. — 1995. — Vol. 118. — P. 297-305.
29. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 1383-1389.
30. Sen-Banerjee S., Siles X, Campos H. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2000.— Vol. 20.
— P. 2120-2128.
31. Schmidt K.N., Amstad P., Cerutti P. et al. // Chemistry & Biology. — 1995. — Vol. 2. — P. 13-22.
32. Spiecker M., Peng H.B., Liao J.K. // J. Biol. Chem.
— 1997. — Vol. 272. — P. 30969-30974.
33. Stamler J. // In Coronary heart disease epidemiology / Eds. Marmot M., Elliott P. — Oxford University Press, 1996. — P. 35-62.
34. Stangl H., Hyatt M., Hobbs H. // Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — Issue 46. — P. 32692-32698.
35. Steinberg D. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1062-1071.
36. Vincent H.K., Powers S.K., Stewart DJ. et. al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1999. — Vol. 23. — P. 67-74.
37. Yokode M.,Ueyama K, Arai N.H. et al. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 1996. — Vol. 786. — P. 245-251.
38. Zafari A.M., Ushio-Fukai M., Akers M. et al. // Hypertension. — 1998. — Vol. 32 (30). — P. 488-495.
