CC BY
26
РОЛЬ РАРР-А В РАЗВИТИИ ПОВРЕЖДЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Шевченко О.П., Слесарева Ю.С.*, Шевченко А.О.
Российский государственный медицинский университет, кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей, Москва
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Острый коронарный синдром (ОКС), основным патогенетическим фактором которого является атеросклероз, включает острый инфаркт миокарда (ОИМ) без подъема сегмента БТ, острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ, нестабильную стенокардию (НС), внезапную сердечную смерть. ОКС продолжает оставаться самым тяжелым проявлением и главной причиной смертности при ишемической болезни сердца (ИБС). У большинства больных развитие острого коронарного синдрома обусловлено нарушением целостности фиброзной покрышки ате-росклеротической бляшки и образованием тромба в просвете коронарной артерии. Коронарный атеросклероз несет в себе потенциальный риск развития жизнеугрожающих состояний, которые наблюдаются без каких-либо предвестников надвигающейся катастрофы, непредсказуемо и неожиданно [1,2]. Сосудистое воспаление является основным патогенетическим фактором, способствующим прогрессиро-ванию атеросклеротического процесса, от стадии формирования атеросклеротической бляшки до развития деструктивных изменений и образования тромба в просвете коронарной артерии [3]. При активации воспаления усиливается протеолитическая активность макрофагов с участием металлопротеиназ, что приводит к уменьшению толщины и прочности фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, отделяющей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. [1,2] Степень активности воспаления при атеросклерозе рассматривается как наиболее важная характеристика процессов, способствующих развитию деструктивных изменений в атеро-склеротической бляшке [3]. В связи с этим выявление факторов, отражающих степень активности воспаления, непосредственно связано с поиском предикторов острого коронарного синдрома. В арсенале у клиницистов нет объективных диагностических методов, указывающих на вероятность развития серьезнейших изменений в коронарных артериях, поэтому изучение лабораторных маркеров может иметь важное практическое значение.
В последние годы большой интерес вызывает выявление в крови биохимических веществ, концентрация которых отражает активность различных процессов, происходящих в атеросклеротических бляшках. Среди них изучаются маркеры, характеризующие
активность сосудистого воспаления (С-реактивный белок, СРБ; молекулы сосудистой и внутриклеточной адгезии, sVCAM-1, sICAM-1; интерлейкин-6, ИЛ-6; фибриноген), маркеры неоангиогенеза (плацентарный фактор роста, PLGF) и эндогенной деструкции (ассоцированный с беременностью протеин плазмы А, pregnancy- associated plasma protein A, РАРР-А). Наиболее изученным маркером воспаления является С-реактивный белок, определение которого рекомендовано в клинической практике. Другие маркеры воспаления, такие как ИЛ-6, sVCAM-1, фибриноген находятся на стадии клинических исследований. На сегодняшний день наиболее перспективным маркером повреждения атеросклеротической бляшки является РАРР-А.
История открытия РАРР-А у больных ИБС
Первоначально РАРР-А был обнаружен в плазме крови беременных женщин [28], у которых он продуцируется синцитотрофобластом плаценты. РАРР-А является основным биомаркером при скрининговом выявлении синдрома Дауна у плода в первом триместре беременности [36].
В последующем было показано, что РАРР-А циркулирует в крови небеременных женщин и мужчин в меньшей концентрации и продуцируется различными клетками: фибробластами, эндотелиоцитами и гладкомышечными клетками [10,23,34].
В 2001 году Bayes-Genis et al. выявили РАРР-А в крови у больных ИБС, а также при патоморфологи-ческих исследованиях лиц, умерших внезапно, обнаружили повышенную экспрессию РАРР-А в поврежденных, эрозированных атеросклеротических бляшках в коронарных артериях [5]. В нестабильной атеросклеротической бляшке PAPP-A продуцируется активированными клетками и обнаруживается во внеклеточном матриксе [2,7,10]. Была обнаружена корреляция между уровнем экспрессии РАРР-А в атеросклеротической бляшке и уровнем его в крови.
Cosin-Sales et al.[14] наблюдали значительно более высокие уровни РАРР-А у мужчин по сравнению с женщинами, у больных артериальной гипертен-зией, по сравнению с нормотониками, у больных ИБС пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста. Khosravi et al.[23] также установили, что уровни РАРР-А у здоровых мужчин были
выше, чем у женщин, однако причины этой разницы остались неясными. Не было обнаружено корреляции между уровнями РАРР-А и факторами риска ИБС. Выявлена слабая корреляция между уровнем РАРР-А и гиперхолестеринемией [7]. Ceska et al. [9], проводя исследование на небольшой группе пациентов, обнаружили, что терапия аторвастатином снижает уровни РАРР-А в крови, однако эти изменения не достигли уровня статистической значимости.
В моноцитах периферической крови человека экспрессия м-РНК РАРР-А может быть стимулирована С-реактивным белком (СРБ), фактором некроза опухоли а (ФНОа) и провоспалительными цитокина-ми, что приводит к повышению уровня РАРР-А в плазме крови больных ОКС. Уровень экспрессии м-РНК РАРР-А повышался в моноцитах через 2 часа и достигал максимума через 24 часа после стимуляции СРБ. После стимуляции ФНОа уровень экспрессии м-РНК РАРР-А быстро повышался, достигал максимума в течение 2 часов и оставался высоким в течение 24 часов. Эффекты СРБ и ФНОа были дозо — зависимыми [27].
Химическая структура РАРР-А
РАРР-А — цинксодержащая матриксная металло-протеиназа, представляет собой гликопротеин Мм 500 кДа. РАРР-А циркулирует в крови в виде гетеро — тетрамерного комплекса, состоящего из двух субъединиц, ко валентно связанных с предшественником большого основного эозинофильного протеина (pro-MBP) [13,34].
Высказано предположение, что функция proMBP заключается в эндогенном блокировании протеоли-тической активности РАРР-А. Lund et al.[32] показали, что отношение РАРР-А/ргоМВР может быть индикатором протеолитической активности РАРР-А. Выявлена корреляционная связь между отношением РАРР-А/ргоМВР, тяжестью атеросклероза коронарных артерий и наличием нестабильной атеросклеро-тической бляшки в коронарной артерии у больных со стабильной стенокардией. При этом отношение РАРР-А/ргоМВР может рассматриваться как маркер легкоранимой и осложненной атеросклеротической бляшки [11,22].
Результаты исследования, проведенного Qin et al. показали, что между белками, обнаруживаемыми в крови у беременных и у больных ИБС, отсутствует полное сходство [34]. Wittfooth V. et al. показали, что при остром коронарном синдроме РАРР-А циркулирует в крови в виде гомодимера, не связанного с proMBP, и эта форма специфична для ОКС [40]. Qin et al. [34] также выявили повышенный уровень неком-плексированного РАРР-А в нестабильной атероскле-ротической бляшке и плазме крови больных ИБС.
Необходимо отметить, что антитела к комплекси-рованной форме РАРР-А способны взаимодейство-
вать с некомплексированной формой РАРР-А. В настоящее время чувствительные лабораторные методы, основанные на применении специфических антител, позволяют измерить уровень РАРР-А, однако они калиброваны против вещества, в основе которого лежит комплексированная форма РАРР-А [40].
РАРР-А как представитель семейства металлопротеиназ. Биологические функции РАРР-А
Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу протеолитических ферментов, вырабатываемых клетками, участвующими в воспалительных процессах, прежде всего макрофагами, и в совокупности способных разрушать практически все белковые компоненты межклеточного матрикса. На основании структурной и субстратной специфичности и доменной структуры ММП объединяются в пять семейств: коллагеназы, стромелизины, жела-тиназы, мембранные металлопротеиназы и группу неклассифицированных ММП [28,38]. Повышенная экспрессия ММП на поверхности эндотелиальных клеток происходит в ответ на активацию воспалительного процесса в тканях и циркуляцию лейкоцитов, а также воздействие цитокинов и других стимулов. Экспрессия ММП на поверхности эндотелиаль-ной клетки вызывает адгезию моноцитов, которая происходит на ранней стадии образования атероскле-ротической бляшки [3,26,28]. ММП играют важную роль в разрушении атеросклеротической бляшки и развитии ОКС. ММП обнаружены в покрышке ате-росклеротической бляшки, содержащей большое количество клеток воспаления, при этом максимальная активность ММП обнаруживается в наиболее уязвимой области атеросклеротической бляшки — плечевой области покрышки [37]. В отличие от известных 26 представителей семейства ММП, РАРР-А представляет собой особую форму металло-протеиназ, обладающую рядом уникальных свойств, которые не сводятся только к разрушению белков соединительной ткани [3]. Несмотря на то, что РАРР-А относят к семейству металлопротеиназ, не до конца ясно, каким образом она участвует в разрушении фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, в отличие от матриксных металлопротеиназ макрофагов и фибробластов [10].
Установлено, что РАРР-А разрывает связи между инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1) и связывающим его белком, благодаря чему повышается биодоступность ИФР-1. Отщепившиеся в результате этой реакции белки IGFRBPs-4 и IGFRBPs -5 обладают высокой афинностью к ИФР-1, связываясь с последним и таким образом регулируя его биодоступность [8].
Синтез РАРР-А повышается в тканях в ответ на повреждение, и его биологическое действие опосредовано через ИФР-1, который способствует восста-
новлению поврежденных тканей благодаря повышению чувствительности клеток к инсулину, стимуляции неоангиогенеза, вазодилатации и цитопротек-тивному действию. По-видимому, РАРР-А играет роль местного регулятора активности ИФР-1 и может участвовать в местной пролиферативной реакции. Даже незначительные повреждения в тканях, такие как преходящая ишемия, приводят к активации этого механизма защиты, благодаря чему, по всей вероятности, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями РАРР-А может выступать в роли высокочувствительного биохимического маркера изменений миокарда, возникающих при его ишемии и повреждении [3,6,8].
ИФР-1 обладает проатерогенным действием, стимулируя клеточную пролиферацию и дифференциацию, способствуя прогрессированию как коронарного атеросклероза, так и рестеноза коронарных артерий после ангиопластики со стентированием. Свободная фракция циркулирующего и местно синтезируемого ИФР-1 индуцирует миграцию гладкомы-шечных клеток сосуда и является важным фактором для хемотаксиса иммунокомпетентных клеток, активации макрофагов и освобождения провоспалитель-ных цитокинов внутри атеросклеротической бляшки, а также повышения захвата макрофагами холестерина липопротеинов низкой плотности. [6] Известно, что провоспалительные цитокины играют роль в развитии повреждения атеросклеротической бляшки. РАРР-А секретируется активированными макрофагами, которые участвуют в местном воспалительном процессе в коронарной и сонной артериях, и таким образом способствуют развитию атеросклеротиче-ского поражения и повреждению атеросклеротиче-ской бляшки [7,37]. Указанные механизмы объясняют вклад ИФР-1 и РАРР-А в развитие повреждения атеросклеротической бляшки.
Удалось установить положительную корреляционную связь между уровнями РАРР-А и ИФР-1 в плазме крови [5,28,31,35]. Bayes-Genis et al.[5] обнаружили увеличение уровней РАРР-А и ИФР-1 у больных острым коронарным синдромом (ОКС). Остается неясным вопрос, является ли повышение уровней PAPP-A в крови у больных ИБС следствием или причиной развития острого коронарного синдрома.
Однако есть данные, согласно которым ИФР-1, напротив, обеспечивает защиту от развития атеро-склеротического поражения коронарных и сонных артерий. Протективная функция ИФР-1 включает повышение чувствительности к инсулину, улучшение эндотелиальной функции и микроциркуляции. Повышение уровней РАРР-А может быть отражением реакции поврежденного сосуда и не являться патогенетическим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Последнее предположение может объяснять причину возникающего парадокса,
согласно которому повышенная концентрация РАРР-А и сниженная концентрация ИФР-1 являются маркерами атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Клинические исследования РАРР-А при остром коронарном синдроме
ВауеБ-ОешБ et а1. выявили более высокие уровни РАРР-А при остром инфаркте миокарда (ОИМ) и нестабильной стенокардии (НС), по сравнению с лицами без клинических признаков ИБС (20,6 мМЕ/л, 14,9 мМЕ/л и 7,4 мМЕ/л соответственно) [5]. Уровень РАРР-А в плазме крови у больных ОКС был значительно выше, чем у больных стабильной стенокардией [31]. Повышенный уровень РАРР-А определялся более чем у 90% пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ, и был выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ или нестабильной стенокардией. При этом уровень данного маркера определялся в течение 6 часов после возникновения симптомов заболевания или в течение 2 часов после проведения черескожной коронароангиопластики [20,21,39]. Представленные данные позволили рассматривать РАРР-А как потенциальный маркер ОКС. СоБт-Ба^ et а1. показали, что повышенные уровни РАРР-А связаны с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек, а также продемонстрировали повышенные уровни РАРР-А и рго-МВР у пациентов со стабильной стенокардией при множественном поражении коронарных артерий [13,14].
В литературе представлены противоречивые данные о корреляционной связи между уровнями РАРР-А, КФК МВ и тропонинов. Гуегееп et а1. показали, что у больных ОКС диагностическая чувствительность РАРР-А (93%), определяемого в течение двух часов после возникновения симптомов заболевания, выше, чем КФК МВ (60%) или тропонина Т (61%) [20]. Уровень РАРР-А повышен у больных ОКС даже при нормальных уровнях маркеров повреждения миокарда — тропонинов. Прогностическое значение РАРР-А не зависит от уровня тропонина Г [22]. При этом РАРР-А выступает в качестве дополнительного маркера ишемии и воспаления [10].
В противоречие со сказанным выше вступает исследование, показавшее, что уровни РАРР-А коррелируют с уровнями тропонина Т и КФК МВ у больных с острым инфарктом миокарда, свидетельствуя о связи между выраженностью повреждения миокарда и уровнем РАРР-А [23]. В то же время ряд исследований выявили отсутствие корреляционной связи между уровнем РАРР-А и уровнями КФК МВ и тро-понина Г и значительно более частое повышение РАРР-А по сравнению с тропонином Г в первые часы после развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ или приступа нестабильной стено-
кардии [20]. Однако, по данным других исследователей, у больных инфарктом миокарда заметное увеличение уровней РАРР-А может определяться только спустя 30 часов от начала болевого приступа [14]. Так, Dominguez-Rodriguez et al. не выявили достоверных различий в содержании PAPP-A у 80 больных в первые часы после развития острого инфаркта миокарда (6.3+2.8 часов) и у 80 практически здоровых лиц (12.4 ± 0.7 vs. 12.9 ± 0.2 мМЕ/л; р = 0.54), на основании чего было сделано предположение, что PAPP-A не является ранним маркером острого инфаркта миокарда. Отсутствие повышения уровней PAPP-A в первые часы после развития острого инфаркта миокарда можно объяснить тем, что некроз кардиомиоцитов не является стимулом, запускающим синтез этого маркера, а также тем, что повышение уровня PAPP-A при остром инфаркте миокарда происходит медленнее, по всей видимости, за счет действия каких-то неизвестных вторичных механизмов [16].
Интерес к этому биохимическому маркеру существенно увеличился, когда обнаружили, что повышение уровня РАРР-А предшествует развитию у больного острого коронарного синдрома. Уровень РАРР-А может указывать на разрыв атеросклеротической бляшки раньше маркеров, которые используются для диагностики инфаркта миокарда. Определение уровня РАРР-А как маркера нестабильности бляшки предоставляет возможность выявить пациентов с высоким риском развития ОКС еще до развития клинических симптомов. Было продемонстрировано, что у пациентов с ОКС уровень РАРР-А в плазме крови позволял выявить пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Повышенный уровень РАРР-А в плазме крови отражает нестабильность атеросклеротических бляшек: РАРР-А может быть предиктором повреждения, потенциальным биомаркером нестабильности атеро-склеротической бляшки, а следовательно, специфическим маркером ОКС, в том числе после трансплантации сердца [4,12,28]. Более того, нестабильные атеросклеротические бляшки определяются не только у пациентов с острым коронарным синдромом, но и у пациентов со стабильной стенокардией [19]. Однако выявление нестабильных атеросклеротиче-ских бляшек связано со значительными трудностями. Поэтому обнаружение биохимического маркера нестабильности атеросклеротической бляшки для выявления пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском развития ОКС или для выявления пациентов с ОКС и высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий имеет важное клиническое значение.
Обнаруживается положительная связь между уровнем РАРР-А в плазме крови и степенью атеро-склеротического поражения коронарных артерий
у больных ОКС. Показано, что высокий уровень РАРР-А после чрезкожной коронарной ангиопластики, вероятно, связан с риском развития жизнеугро-жающих состояний и смерти, а также развитием рестенозов коронарных артерий в течение последующих 6 месяцев [29]. В пользу этого положения свидетельствуют также данные, согласно которым у больных с рестенозами после чрезкожной коронарной ангиопластики, обнаруживался значительно более высокий уровень РАРР-А, чем у пациентов без ресте-нозов [30,39]. Уровень РАРР-А коррелировал с уменьшением диаметра сосуда, подвергшегося рестенозу. Количество и степень рестенозирования, а также риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий были значительно ниже у пациентов с концентрацией в крови РАРР-А ниже 12,5мМЕ/л [13,29,30].
Повышение уровня РАРР-А является предиктором неблагоприятного прогноза у больных ОКС, в том числе у пациентов, перенесших трансплантацию сердца [3,4,22], и предиктором развития жизне-угрожающих сердечно-сосудистых событий при пересадке почки, а также является независимым фактором риска нарушения функции почек, такого как острое ишемическое повреждение почек, в посттрансплантационном периоде [24,25]. Ряд авторов показали, что даже после развития ОКС, повышенный уровень РАРР-А является предиктором неблагоприятного прогноза заболевания [12,28].
В исследовании Тегкекеп й а1. на лабораторных животных (мышах) было выявлено, что введение гепарина при остром инфаркте миокарда (ОИМ) приводит к повышению концентрации РАРР-А в крови, вероятно, за счет экспрессии РАРР-А эндо-телиоцитами, и снижению при этом клиренса РАРР-А из кровотока [39].
Клинические исследования РАРР-А при стабильной стенокардии
Коронароангиографическое исследование у больных стабильной стенокардией показало, что уровни РАРР-А выше в крови у больных с многососудистым поражением и с так называемыми осложненными стенозами в коронарных артериях, а также значительной депрессией сегмента БТ по данным ЭКГ [13,14,19]. Cosin-Sa1es е! а1. обнаружили повышенные уровни РАРР-А в крови у пациентов со стабильной стенокардией при множественном поражении коронарных артерий. На основании полученных данных было сделано предположение, что РАРР-А может играть роль индикатора наличия гемодинамически значимых стенозов в коронарных артериях у больных стабильной стенокардией [13,14].
Уровни концентрации РАРР-А в крови у больных стабильной стенокардией положительно коррелировали с показателями общей смертности [11]. Е^Ьег
et а1.[17] установили, что прогностическое значение РАРР-А не зависело от наличия традиционных факторов риска коронарного атеросклероза, величины фракции изгнания, а также наличия верифицированной ИБС. Более того, прогностическая связь между уровнями РАРР-А, развитием смерти или повторным ОКС была значительна даже после коррекции существующих факторов риска атеросклероза у больных стабильной стенокардией. Данные этого исследования позволяют рассматривать РАРР-А как независимый и информативный маркер риска повреждения атеросклеротической бляшки [3,22]. Пациенты с повышенными уровнями РАРР-А были значительно старше и гораздо чаще имели повышенное артериальное давление, по сравнению с пациентами с более низкими уровнями РАРР-А. Однако после коррекции традиционных факторов риска ИБС, РАРР-А был признан как независимый фактор риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий. Выявление повышенного уровня РАРР-А у больных стабильной стенокардией позволяет выявить лиц со средним и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений
[17].
Клинические исследования РАРР-А при атеросклеротическом поражении сонных артерий
У лиц без клинических проявлений сердечнососудистых заболеваний, с гиперхолестеринемией, повышенный уровень РАРР-А оказался предиктором выявления атеросклеротических бляшек в сонных артериях с помощью ультразвукового исследования. Веаиёеих et а1. продемонстрировали, что у пациентов с бессимптомной дислипидемией наличие повышенного уровня РАРР-А в плазме крови связано с большей частотой выявления гиперэхогенных и изоэхо-генных поврежденных атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Таким образом, РАРР-А можно рассматривать как маркер эхогенных атеросклероти-ческих поражений сонных артерий [7].
Уровень экспрессии РАРР-А значительно выше в поврежденных атеросклеротических бляшках сонных артерий, где определяется большое количество клеток воспаления. Было установлено, что основным источником РАРР-А в атеросклеротической бляшке являются моноциты/макрофаги, расположенные в ее покрышке и плечевой области. Выявлено, что в стабильных атеросклеротических бляшках сонных артерий определяется небольшое количество клеток воспаления, при этом только в небольшом количестве моноцитов/макрофагов обнаруживается экспрессия РАРР-А. В плазме крови пациентов, имеющих нестабильную атеросклеротическую бляшку в сонной артерии, уровень РАРР-А выше, по сравнению с пациентами со стабильными атеросклеротиче-ским бляшками. Клиническая значимость определе-
ния повышенного уровня РАРР-А заключается в возможности немедленного выявления нестабильной атеросклеротической бляшки, а также группы пациентов с высоким риском развития острых цереброва-скулярных событий [37]. Повышенный уровень РАРР-А в плазме крови у пациентов с атеросклероти-ческим поражением сонных артерий является также предиктором высокого сердечно-сосудистого риска и возникновения атеротромботических событий в целом [7,18].
Были проведены ряд клинических исследований (NASCET, ECST, ACAS), в которых тяжесть стеноза сонной артерии рассматривали как основной фактор риска развития цереброваскулярных событий. Результаты исследований показали, что тяжелый стеноз сонной артерии не связан с высоким риском развития инсультов. Авторы пришли к выводу, что степень стеноза — не единственный фактор, на который следует ориентироваться при выявлении пациентов с высоким риском развития острых цереброваскуляр-ных событий. Выявление других факторов риска развития острых цереброваскулярных событий при ате-росклеротическом поражении сонных артерий, таких как маркеры воспаления и повреждения, имеют также большое значение [18,37].
Были проведены гистопатологические исследования атеросклеротических бляшек, полученных в результате оперативных вмешательств на сонных артериях у пациентов с клинической симптоматикой гипоперфузии головного мозга и без нее с целью выявления механизмов, лежащих в основе дестабилизации атеросклеротической бляшки. Было показано, что разрушение или изъязвление атеросклероти-ческой бляшки в сонной артерии гораздо чаще наблюдается у пациентов с клиническими проявлениями гипоперфузии головного мозга, в отличие от пациентов, не имеющих таких симптомов. У пациентов с невыраженной клинической картиной гипо-перфузии головного мозга обнаруживался гемодина-мически незначимый тромбоз сонной артерии, а в атеросклеротических бляшках сонных артерий определялись кровоизлияния [37].
При обследовании пациентов с клинической симптоматикой гипоперфузии головного мозга были выявлены поврежденные атеросклеротические бляшки в просвете сонных артерий. При этом было выявлено высокое содержание РАРР-А в атеросклероти-ческих бляшках и сниженный клиренс РАРР-А в крови, в сравнении с контрольной группой. Имела место вариабельность в уровнях экспрессии этого маркера в различных атеросклеротических бляшках. На основании этих данных было высказано предположение о различной инфильтрации атеросклероти-ческой бляшки воспалительными клетками и разной биологической активности последних. Определение уровня РАРР-А в плазме крови как маркера повре-
ждения атеросклеротической бляшки в сонной артерии может выявить пациентов с высоким риском развития цереброваскулярных, а также сердечнососудистых событий среди всех пациентов со стенозом сонной артерии. Определение уровня РАРР-А имеет высокую практическую значимость, так как позволит выявлять атеросклеротические бляшки с высоким риском дестабилизации, что повысит качество ведения больных с ишемическим инсультом [7,18,37].
Уровень РАРР-А в плазме крови повышен при интракраниальных кровоизлияниях и при сочетании ИБС с ишемическим инсультом. Таким образом, повышение уровня РАРР-А может рассматриваться как маркер высокого риска развития осложнений атеросклеротического процесса различной локализации [18]. Уровень РАРР-А в крови выше у пациентов с атеросклерозом периферических артерий, который является показателем системного атеросклероза [33].
Литература
1. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Русск. мед. журн.2000;8:359-360.
2. О.П. Шевченко, О.Д. Мишнев. Ишемическая болезнь сердца. Реафарм, Москва, 2005.
3. Шевченко А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки // Клиническая лабораторная диагностика-2006.-№6- С.23-50
4. Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и др. Клиническое значение ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (РАРР-А) при васкулопатии трансплантированного сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2008. - №5. - С. 23-28.
5. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes // N Engl J Med. 2001;345. - Р.1022-1029
6. A. Bayes-Genis, C.A. Conover and R.S. Schwartz, The insulin-like growth factor axis. A review of atherosclerosis and restenosis // Circ Res; 2000, 86 - Р. 125-130.
7. Beaudeux JL, Burc L, Imbert-Bismut F, Giral P, Bernard M, Bruckert E, Chapman MJ. Serum plasma pregnancy-associated protein A: a potential marker of echogenic carotid atherosclerotic plaques in asymptomatic hyperlipidemic subjects at high cardiovascular risk // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23. - Р.7-10.
8. Bunn R.C., Fowlkes J.L. Insulin-like growth factor binding protein proteolysis // Trends Endocrinol Metab;2003; 14. - Р.176-181.
9. Ceska R, Stulc T, Zima T, et al. PAPP-A, a novel marker of unstable plaque, is not influenced by hypolipidemic treatment in contrast to // Atherosclerosis 2003;166. - Р.195-196.
10. Cheryl A. Conover, Sean C. Harrington, and Laurie K. Bale Differential Regulation of Pregnancy Associated Plasma Protein-A in Human Coronary Artery Endothelial Cells and Smooth Muscle Cells Growth Horm // IGF Res.;2008; 18(3). - Р.213-220.
11. Consuegra-Sanchez L, Petrovic I, Cosin-Sales J, et al. Prognostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and proform of eosinophil major basic protein (pro-MBP) levels in patients with chronic stable angina pectoris // Clin Chim Acta. 2008; 391(1-2). - Р.18-23.
12. Consuegra-Sanchez L, Fredericks S, Kaski JC. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and cardiovascular risk // Atherosclerosis; 2008, 12; P 123-126.
13. Cosin-Sales J, Christiansen M, Kaminski P, et al. Pregnancy-associated plasma protein A and its endogenous inhibitor, the proform of eosinophil major basic protein (proMBP), are related to complex stenosis morphology in patients with stable angina pectoris// Circulation 2004;109. - Р.1724-1728.
14. Cosin-Sales J, Kaski JC, Christiansen M et al. Relationship among pregnancy associated plasma protein-A levels, clinical characteristics,
Заключение
Дестабилизация атеросклеротической бляшки зависит от баланса между факторами, усиливающими прочность бляшки, и факторами, способствующими ее повреждению. Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что содержание РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках в несколько раз выше, чем в стабильных. Предполагается, что РАРР-А может быть использован в качестве чувствительного маркера повреждения атеросклеротической бляшки, еще до развития клинических симптомов. Определение уровня РАРР-А может использоваться также для стратификации риска и оценки прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. Вопрос о возможности и целесообразности внедрения его в клиническую практику может быть решен после проведения дальнейших проспективных исследований и получении данных о непосредственном участии РАРР-А в патогенезе атеросклероза.
and coronary artery disease extent in patients with chronic stable angina pectoris // Eur Heart J. - 2005. - 26(20). - P.2093-2098.
15. Crea F., Andreotti F. Pregnancy associated plasma protein-A and coronary atherosclerosis: marker, friend or foe? // Eur Heart J, 2005;26. - Р.2076-2076.
16. Dominguez-Rodriguez, P. Abreu-Gonzalez, M. Garcia-Gonzalez, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A is not an early marker of acute myocardial infarction // Clin Biochem; 2004; 10; P102-106.
17. Elesber AA, Conover CA, Denktas AE, et al. Prognostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein levels in patients with chronic stable angina // Eur Heart J. 2006;27(14). - Р.1678-84.
18. Fialova L, Pileckova N, Bauer J, et al. Pregnancy-associated plasma protein-A in patients with cerebrovascular diseases--a pilot study // Prague Med Rep. 2006;107(1). - Р.37-45.
19. Hong MK, Mintz GS, Lee CW. Comparison of coronary plaque rupture between stable angina and acute myocardial infarction: a three-vessel intravascular ultrasound study in 235 patients // Circulation; 2004;110. - Р.928-933.
20. Iversen KK, Teisner AS, Teisner B, et al. Pregnancy associated plasma protein A, a novel, quick, and sensitive marker in ST-elevation myocardial infarction // Am J Cardiol. 2008; 15;101(10). - Р.1389-94.
21. Iversen KK, Teisner AS, Teisner B, et al. Pregnancy associated plasma protein A, a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Clin Biochem. 2009;42(9). - Р.828-834.
22. Kavsak PA, Wang X, Henderson M, et al. PAPP-A as a marker of increased long-term risk in patients with chest pain // Clin Biochem. 2009;42(10-11). - Р.1012-1018.
23. Khosravi J, Diamandi A, Krishna RG, et al. Pregnancy associated plasma protein-A: ultrasensitive immunoassay and determination in coronary heart disease // Clin Biochem 2002;35. - Р. 531-538.
24. Lauzurica R, Pastor C, Bayes B, et al. Pretransplant inflammation: a risk factor for delayed graft function? // JNephrol; 2008; 21; P. 221228.
25. Lauzurica R, Pastor C, Bayes B, et al. Pretransplant pregnancy-associated plasma protein-a as a predictor of chronic allograft nephropathy and posttransplant cardiovascular events // Transplantation. 2005; 27;80(10). - Р.1441-1446.
26. Lee RT, Schoen FJ, Loree HM, et al. Circumferential stress and matrix metalloproteinase 1 in human coronary atherosclerosis: implications for plaque rupture // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996.-16.- P.1070-1073.
27. Li WP, Gu FS, Jia SQ. Effects of C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha on mRNA expression of pregnancy-associated plasma protein-A in monocytes// Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006.-34(12).- P.1117-21.
28. Li X, Liu Q, Zhou T, et al. PAPP-A: a possible pathogenic link to the instability of atherosclerotic plaque // Med Hypotheses. 2008;70(3). - P.597-599.
29. Li XP, Zhou SH, Tang JJ, et al. Changes of plasma CD40L and PAPP-A in patients with acute coronary syndrome after the PCI operation // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2007;32(6). -P.1098-1101.
30. Li XP, Zhou SH, Tang JJ, et al. Association between plasma pregnancy-associated plasma protein a and restenosis after percutaneous coronary angioplasty // Circ J. 2008;7 2(5). - P.729-733.
31. Liu ZY, Zhang JY, Sun TW, et al. Levels of pregnancy-associated plasma protein A in patients with coronary artery disease // Clin Invest Med. 2008;31(2). - P.85-89.
32. Lund J, Qin QP, Ilva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation // Circulation. 2003;108. -P.1924-1926.
33. Mueller T, Dieplinger B, Poelz W, et al. Increased pregnancy-associated plasma protein-A as a marker for peripheral atherosclerosis: results from the Linz Peripheral Arterial Disease Study // Clin Chem. 2006 Jun;52(6):1096-103. Epub 2006 Apr 13. Links Comment in: Clin Chem. 2006;52(6). - P. 913-4.
34. Qin QP, Kokkala S, Lund J, et al. Molecular distinction of circulating pregnancy-associated plasma protein A in myocardial infarction and pregnancy // Clin Chem 2005;51. - P.75-83.
35. Qin QP, Wittfooth S, Pettersson K. Measurement and clinical significance of circulating PAPP-A in ACS patients // Clin Chim Acta. 2007; 1; 380(1-2). - P.59-67.
36. Rossen M, Iversen K, Teisner A, et al. Optimisation of sandwich ELISA based on monoclonal antibodies for the specific measurement of pregnancy-associated plasma protein (PAPP-A) in acute coronary syndrome // Clin Biochem. -2007.-40(7).-P.478-484.
37. Sangiorgi G, Mauriello A, Bonanno E et al. Pregnancy-associated plasma protein-a is markedly expressed by monocyte-macrophage cells in vulnerable and ruptured carotid atherosclerotic plaques: a link between inflammation and cerebrovascular events // J Am Coll Cardiol. - 2006. - 6;47(11). - P.2201-2211.
38. Shah PK, Galis ZS. Matrix metalloproteinase hypothesis of plaque rupture: players keep piling up but questions remain // Circulation. 2001;104. - P.1878-1880.
39. Terkelsen CJ, Oxvig C, Norgaard BL, et al. Temporal course of pregnancy-associated plasma protein-A in angioplasty-treated ST-elevation myocardial infarction patients and potential significance of concomitant heparin administration // Am J Cardiol. 2009; 1;103(1). - P. 29-35.
40. Wittfooth S, Qin QP, Lund J, et al. Immunofluorometric point-of-care assays for the detection of acute coronary syndrome-related noncomplexed pregnancy-associated plasma protein A // Clin Chem. 2006;52(9). -P. 1794-801.
Поступила 08/12 — 2010
© Коллектив авторов, 2011 Тел: (495) 452-33-06 E-mail: cardiolog82@list.ru
[Шевченко О.П. — д.м.н., профессор, Слесарева Ю.С. (*контактное лицо) — аспирант кафедры кардиологии, Шевченко А.О. — д.м.н., профессор].
