CC BY
22
УДК 616.248:616.833:577.218 Е.В.Ушакова
РОЛЬ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В2-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ РЕЦЕПЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В ФОРМИРОВАНИИ ХОЛОДОВОГО БРОНХОСПАЗМА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
Благовещенск
РЕЗЮМЕ
С целью изучения недостаточности р2-адренергической рецепции дыхательных путей в формировании холодового бронхоспазма было проведено обследование 78 больных бронхиальной астмой (БА), из которых 36 (46%) больных имели холодовую гиперреактивность дыхательных путей, а у 42 (54%) пациентов холодовая гиперреактивность дыхательных путей отсутствовала. Установлено, что формирование холодового бронхоспазма у больных БА ассоциируется с десенситизацией внутриклеточной вг-адренергической рецепции. Ключевыми механизмами недостаточности р2-адренергической рецепции являются воспаление, высокий уровень биогенных аминов и действие оксидативного стресса.
Ключевые слова: бронхиальная астма,
холодовая гиперреактивность дыхательных путей, адренорецепция.
SUMMARY
E.V.Ushakova
ROLE OF AIRWAY B2-ADRENERGIC RECEPTION INSUFFICIENCY IN COLD BRONCHOSPASM FORMING IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA
To study airway p2-adrenergic reception insufficiency in cold bronchospasm forming, 78 patients with bronchial asthma (BA) were examined. 36 patients (46%) had cold airway hyperresponsiveness whereas 42 patients (54%) did not have cold airway hyperresponsiveness.
It was established that cold bronchospasm forming in BA patients was associated with desensitization of intracellular p2-adrenergic reception. The inflammation, a high level of biogenic amines and the influence of oxidative stress are the key mechanisms of p2-adrenergic reception insufficiency.
Key words: bronchial asthma, cold airway hyperresponsiveness, adrenoreception.
С современных позиций феномен изменённой реактивности бронхов на холодовой стимул, регистрируемый у больных бронхиальной астмой (БА) в 60-70% случаев, рассматривается одним из ведущих компонентов в формировании патофизиологического механизма флюктуирующей бронхиальной обструкции [7]. По мнению ряда авторов [11] чрезмерно выраженная реакция бронхов на холо-довое воздействие (холодовая бронхиальная гиперреактивность - хБГР) имеет довольно сложный полипатогенетический механизм развития. По современным представлениям в регуляции изменён-
ной реактивности дыхательных путей у больных БА особое место отводится нарушению функционирования р2-адренорецепторного комплекса [6]. Так, формирование хБГР у больных БА ассоциируется со снижением показателей активированного р2-адренорецепторами синтеза циклического 3'-5'-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2]. На сколько справедливо данное утверждение по отношению значимости несостоятельности функционального состояния р2-адренорецепторного
комплекса у больных БА с хГБР в формировании бронхоспазма неизвестно.
Цель исследования - определение роли нарушений р2-адренорецепторного комплекса у больных БА в патогенезе изменённой холодовой реактивности бронхов.
Материалы и методы исследования
Обследовано 78 больных БА, преимущественно с лёгким персистирующим (п=65, 83,3%) и среднетяжелым течением заболевания (п=13, 16,7%). В своей работе мы выделили 2 группы больных по реакции бронхов на холодовое воздействие [7]. При проведении пробы с изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом изменённая реактивность бронхов была выявлена у 36 (46,2%) больных (I группа пациентов). 42 (53,8%) пациента с отсутствием холодовой бронхиальной гиперреактивности были отнесены во II группу.
Всем больным исходно и через 5 минут после проведения изокапнической гипервентиляцией холодным (-20°С) воздухом выполнялись следующие исследования: изучение функциональной активности р2-адренорецепторов на модели лимфоцитов периферической крови по уровню прироста стимулированного адреналином цАМФ, определяли ра-диоиммунологическим методом; степень выраженности воспалительного процесса изучали с применением качественно-количественного показателя -индекса активности эндобронхита (ИАЭ, в % от максимального значения), учитывающего комплекс эндоскопических признаков воспаления в дыхательных путях (С.И.Овчаренко, 1998) [5]; уровень гистамина в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) определяли по методу Л.Я.Прошиной (1981); концентрацию малонового диальдегида (МДА) определяли спектрофотометрическим методом по В. Б.Гаврилову и др. (1997).
Статистический анализ полученных данных выполнялся с помощью стандартных методов вариационной статистики [8].
Результаты исследования и их обсуждение
В настоящее время подчёркивается существенная роль изменённой функциональной активности
р2-адренорецепторов дыхательных путей в патогенезе БА [10]. В популяции исследуемых больных БА в результате анализа полученных индивидуальных значений циклического 3'-5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) были выделены две степени снижения функциональной активности р2-адренорецепторного комплекса. На основании рекомендаций Н.Н.Канаева (1980) с учётом величины среднеквадратичного отклонения (с) показателя от среднего норматива нами статистически обоснованы границы нормы и градации отклонения от неё для цАМФ 1-2 степени.
Анализ показателей р2-адренорецепторов у исследуемых пациентов показал снижение их активности (табл.). При этом прослеживаются статистически значимые различия между 1 и 2 группами больных БА. Уровень цАМФ у больных I группы составил 62,2±3,06 пмоль/106 кл, что соответствовало снижению р2-адренорецепторного комплекса 2 степени. У пациентов II группы цАМФ был на уровне 73,9±3,07 пмоль/106 кл (р<0,01). В обеих группах в ответ на изокапническую гипервентиляцию холодным воздухом отмечается снижение исследуемого показателя до 50,8±4,17 и 68,4±5,09 пмоль/106 кл. Вместе с тем, у пациентов с хГБР установлено статистически достоверное снижение цАМФ (р<0,001), у больных II группы - незначительное (р>0,05).
По мнению ряда авторов, генез несостоятельности р2-адренорецепторного комплекса обусловлен несколькими причинами. Одним из основных факторов является возникновение и поддержание воспаления [12]. Для оценки вклада воспаления бронхиального дерева в формировании хГБР, мы определяли взаимосвязи между ИАЭ и параметрами бронхиальной реактивности. Полученные данные свидетельствуют о том, что ИАЭ у больных с хГБР был значительно выше, чем у больных 2 группы (28,6±2,6 и 19,3±3,1%, соответственно; р<0,05). При сопоставлении показателей ИАЭ с концентрацией цАМФ прослеживается обратная корреляционная зависимость (г=-0,68; р<0,01). В ответ на провокацию холодным воздухом было обнаружено увеличение суммарного показателя ИАЭ в большей мере у больных I группы, чем у пациентов II
группы (37,7±2,3 и 27,4±2, 5%, соответственно).
Из литературных источников известно, что в результате накопления продуктов перекисного окисления липидов нарушается соотношение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирова-ния. Продукты перекисного окисления липидов принимают участие в формировании синдрома гиперреактивности бронхов [4]. Анализ полученных нами исследований показывает, что содержание продуктов перекисного окисления липидов у больных БА с хГБР значительно выше (табл.). При исследовании концентрации МДА нами было отмечено достоверное увеличение (р<0,001) данного показателя у пациентов I группы до 0,24±0,04 мкм/мл (во II группе - 0,15±0,03 мкм/мл). Данное суждение подтверждается литературными данными [10]. Проведенный нами анализ взаимосвязей выявил наличие обратной корреляционной зависимости между состоянием р-адренорецепции и показателями перекисного окисления липидов, в частности МДА (г=-0,81; р<0,01). Данный факт указывает на интенсификацию процессов перекисного окисления липидов при хГРБ. Оценивая данный показатель после проведения изокапнической гипервентиляции холодным воздухом, нужно отметить увеличение показателей МДА у обследованных лиц до 0,31±0,04 и 0,19±0,09 мкм/мл, хотя достоверные различия определяются только у пациентов с хГБР (р<0,01).
Известно, что продукты липидной пероксида-ции, в частности, метаболиты арахидоновой кислоты снижают число Р-адренорецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к гистамину [1]. В результате возникающего дисбаланса в Р-адренергической системе формируется гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов. Ин-гибиция р- и активация гистаминовых рецепторов усиливает выделение нейтрофилами и макрофагами активных форм кислорода, что поддерживает высокий уровень продуктов перекисного окисления липидов и повреждение тканей легкого. А.Н.Федин и соавторы в своей работе показали, что воспаление дыхательных путей у больных БА характеризуется повышенным содержанием биологически активных веществ, в том числе гистамина
Таблица
Сравнительная характеристика показателей ^-адренорецепции, активности эндобронхита, содержания гистамина и МДА в БАЛЖ у больных БА до и после проведения изокапнической гипервентиляции
холодным воздухом
Показатели I группа II группа Р
цАМФ, пмоль/106 кл 62,2+3,06 73,9+3,07 <0,01
50,8+4,17 68,4+5,09 <0,001
ИАЭ, % 28,6±2,6 19,3±3,1 <0,05
37,7±2,3 27,4±2,5 <0,001
Гистамин, мкг/мл 0,30±0,011 0,23±0,024 <0,001
0,37±0,011 0,28±0,024 <0,001
МДА, мкм/мл 0,24±0,04 0,31±0,04 0,15±0,03 0,19±0,03 <0,001 <0,001
Примечание: в числителе - исходные показатели; в знаменателе - показатели после пробы ИГХВ; р- достоверность различий между показателями I и II группы.
[9]. Такого рода утверждения подтверждаются полученными нами данными. Исходно концентрация гистамина у обследованных лиц была значительно выше у пациентов 1 группы (0,30±0,011 мкг/мл, р<0,001). При оценке исследуемого показателя после проведения изокапнической гипервентиляции холодным воздухом также отмечается увеличение концентрации данного показателя у больных БА до 0,37±0,011 мкг/мл (р<0,05). Отсюда очевидно, что активность воспалительного процесса и функциональная активности р2-адренергической рецепции взаимосвязаны, так как прослеживается обратная корреляционная зависимость между показателями цАМФ и содержанием гистамина в БАЛЖ (г=-0,68; р<0,05). У больных БА с хГБР установлена достоверная корреляционная взаимосвязь между ИАЭ и увеличением количества гистамина (г=0,28; р<0,05), МДА (г=0,23; р<0,05). У пациентов без хГБР такого рода корреляционные взаимосвязи были статистически незначимы (г=0,11; р>0,05 и г=0,08; р>0,05).
Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:
1. Формирование холодового бронхоспазма у больных БА ассоциируется с десенситизацией внутриклеточной р2-адренорецепции.
2. Генез несостоятельности р2-адренорецепции обусловлен несколькими причинами: прежде всего это воспаление, высокий уровень биогенных аминов (гистамин); действие оксидативного стресса (усиление процессов перекисного окисления липидов).
ЛИТЕРАТУРА
1. Болевич С. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы. Патогенетические, клинические и терапевтические аспекты. М.: Медицина, 2006. 253 с.
2. Метаболиты оксида азота и их значение в патогенезе бронхиальной астмы. Сибирский медицинский университет / Козина О.В. [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. №6. С.34-37.
3. Свободнорадикальное окисление белков и липидов при бронхиальной астме / Лаврентьева О.В. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. 2008. №6, приложение "Медицинские науки". C.20.
4. Масуев К.А., Чучалин А.Г. Липиды клеточных мембран и гиперреактивность бронхов // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник резюме. М., 1994. №73.
5. Одиреев А.Н., Андриевская И.А., Луценко М.Т. Вклад изменений в системе медиаторов воспаления в формирование мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2008. Вып.29. С.18-21.
6. Влияние функционального состояния надпочечников и бета-адренергической рецепции на реактивность дыхательных путей при частичноконтролируемой бронхиальной астме / Пирогов А.Б. [и др.] // Сибирский консилиум. 2007, №7(62). С. 128-129.
7. Приходько А.Г. Реактивность дыхательных путей при болезнях органов дыхания: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Благовещенск, 2006. 42 с.
8. Ульянычев Н.В. Автоматизированная система для научных исследований в области физиологии и патологии дыхания. Новосибирск: ВО Наука, 1993. 246 с.
9. Механизмы действия гистамина на гладкую мышцу трахеи / Федин А. Н. [и др.] // Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1997. №7(83). С. 102108.
10. Шмушкович Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, осложнений, патогенеза и лечения): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1995.
11. Banacci J.V., Stewart A.G. Regulation of human airway mesenchymal cell proliferation by glucocorticoids and p2-adrenoceptor agonists // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. Vol.19. P.32-38.
12. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma / Holgate S. [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.91-98.
Поступила 04.06.2010
Елена Владимировна Ушакова, аспирант, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22;
Elena V. Ushakova, 22 Kalinin Str., Blagoveschensk, 675000;
E-mail: cfpd@amur.ru
П □ □
