CC BY
62
© Коллектив авторов, 2011.
УДК 616-008.9-07:[616.153.45.616.553.915]-074
Т.П. Новгородцева1, Ю.К. Караман1, Н.В. Жукова2, Е.Г. Лобанова1, М.В. Антонюк1 РОЛЬ НАРУШЕНИЯ липидного ОБМЕНА В ФОРМИРОВАНИИ
метаболического синдрома
1 Владивостокский филиал Учреждения РАМН Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения, г. Владивосток;
2Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН, г. Владивосток.
Изучен состав свободных жирных кислот (ЖК) плазмы, ЖК липидов эритроцитов, уровень оксилипинов в сыворотке крови людей с метаболическим синдромом (МС). У пациентов с МС выявлено повышение уровня полиненасыщенных ЖК в плазме крови при одновременном их снижении в эритроцитах; в сыворотке крови установлено высокое содержание лейкотриена В4, тромбоксана А 6-кето-простагландина^1а. Установленная модификация состава свободных и эстерифицированных ЖК плазмы и клеток крови, нарушение синтеза вазоактивных и провоспалительных оксилипинов является важным патогенетическим звеном развития МС.
Ключевые слова: жирные кислоты, оксилипины, метаболический синдром.
Метаболический синдром (МС), включающий целый ряд системных клинико-биохимических процессов (резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипиде-мия), привлекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики [1, 3, 4]. Существует несколько гипотез развития МС, из которых ведущей является теория инсулинорезистент-ности (ИР) [3, 8]. По мнению ряда авторов формированию резистентности к инсулину предшествует дефицит в клетках эссенциальных полиненасыщен-ных жирных кислот (ПНЖК), одной из причин которого может являться нарушение их активного рецепторного (апо В/100) транспорта в составе липо-протеидов [4, 5]. Эндогенный недостаток в клетках ПНЖК приводит к изменению жирнокислотного состава фосфолипидов и физико-химических свойств плазматических мембран, понижению их жидкост-ности, нарушению функционирования рецепторов к инсулину и транспортных систем поступления в клетку глюкозы. Закономерным следствием блокады рецептороопосредованного трансфера жирных кислот (ЖК) является компенсаторное увеличение пассивного поглощения клетками свободных ЖК (СЖК) [8]. Приспособление клеток к такому типу транспорта ЖК активизирует липолиз, усиливает секрецию инсулина, потенцируя формирование ги-перинсулинемии (ГИ) [5]. В свою очередь ГИ через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов еще больше усиливает периферическую ИР.
Другой негативной стороной истощения пула физиологически важных ПНЖК в мембране клеток является дисфункция синтеза биологически активных метаболитов - оксилипинов (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), являющихся ключевыми регуляторами функции эндотелия, иммуноком-петентных клеток, тромбоцитов [2, 9]. Доказано. что нарушение синтеза и дисбаланс эйкозаноидов в
организме становится причиной развития хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции [9]. Цепочка последовательных нарушений, начинающихся от патологии рецепторного транспорта ЖК, приводит к клеточному дефициту эссенциальных ПНЖК и нарушению синтеза эйкозаноидов, создает порочный круг формирования МС. Однако на данный момент отсутствуют четкие доказательства, подтверждающие патогенетическую роль жирных кислот, нарушения их транспорта, а также дисфункцию синтеза оксилипинов в механизмах развития метаболического синдрома.
Цель исследования: установить роль модификации свободных и эстерифицированных жирных кислот, их метаболитов в формировании метаболического синдрома.
В исследовании на условиях добровольного информированного согласия участвовали 46 человек (20 мужчин, 26 женщин) в возрасте от 21 до 69 лет. Для диагностики МС использовали критерии, разработанные комитетом экспертов Всероссийского общества кардиологов [1]. Наличие трех и более перечисленных критериев считали достаточным для постановки диагноза МС. Все пациенты были рандомизированы на две группы: 1-ю группу (контрольная) составили 15 человек, не имеющих компонентов МС, во 2-ю группу вошли 31 пациент с МС. В исследование углеводного обмена входило определение содержания в сыворотке крови глюкозы натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой, уровня инсулина, расчет индекса НОМА. Липидный спектр сыворотки крови оценивали по содержанию в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Выделение свободных жирных кислот проводили модифицированным методом колоночной хроматографии на силикагеле. Метиловые эфиры
ЖК анализировали на газо-жидкостном хроматографе Shimadzu GC-17A [6, 7, 10]. Результаты выражали в относительных % от общей суммы ЖК. Уровень эйкозаноидов (тромбоксан В2, 6-кето-простагландин Fla, лейкотриен В4) определяли иммуноферментным методом. Статистическую обработку данных проводили с использованием методов описательной статистики. Достоверность различий средних величин
определяли по ^критерию Стьюдента после проверки на нормальность распределения.
У обследованных лиц с МС выявлены выраженные клинико-метаболические изменения, характерные для данного синдромокомплекса: увеличение индекса массы тела, соотношения объема талии и бедер (ОТ/ОБ), повышение артериального давления, увеличение показателя ХС ЛПНП (табл. 1).
Таблица 1
Антропометрические и биохимические показатели у лиц с метаболическим синдромом
Показатели 1 группа (контроль, n=15) 2 группа (МС, n=31)
ИМТ, кг/м2 21,97±0,65 ***31,55±1,79
ОТ, см 70,45±1,55 ***95,76±3,98
ОБ, см 98,63±1,88 ***116,07±3,40
ОТ/ОБ 0,71±0,01 ***0,82±0,01
Систолическое АД, мм рт ст. 105±2,00 ***142±2,00
Диастолическое АД, мм рт. ст. 65±2,00 ***88±2,00
Глюкоза, ммоль/л натощак 4,06±0,31 **5,80±0,22
Глюкоза, ммоль/л через 2 ч 4,32±0,39 *6,52±0,65
Инсулин, мкЕД/мл 8,08±1,04 ***18,50±2,19
Индекс НОМА 1,50±0,21 ***4,50±0,66
ОХС, ммоль/л 4,44±0,21 **5,80±0,29
ТГ, ммоль/л 0,68±0,07 *1,79±0,14
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,41±0,11 1,14±0,06
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,72±0,22 *3,88±0,28
6-кето-простагландин F1a, пг/мл 20,75±1,004 ***38,24±2,94
Лейкотриен В4, пг/мл 149,67±3,28 ***217,37±8,58
Тромбоксан В2, пг/мл 245,73±21,12 *301,33±9,62
Примечание: в табл. 1, 2 (*) - статистическая значимость различий относительно контрольной группы: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.
Анализ количественного состава СЖК плазмы крови показал, что у пациентов с МС по сравнению с контрольной группой наблюдается снижение уровней отдельных насыщенных ЖК (14:0, 17:0), повышение - полиненасыщенных ЖК (18:2ю6, 18:3ю3) (табл. 2). Интегральный показатель изменений в ряду ЖК - индекс ненасыщенности (ИН), рассчитанный как сумма произведений количества
двойных связей в каждой ЖК на ее относительное процентное содержание, возрастал. Полученные результаты свидетельствуют о модификации состава СЖК плазмы крови у лиц с МС. Причиной этого, предположительно, является нарушение переноса в крови и поглощение клетками ЖК. Следствием этих процессов может стать дефицит в клетках эссенци-альных ПНЖК.
Таблица 2
Состав свободных жирных кислот плазмы и жирных кислот липидов эритроцитов крови
у лиц с метаболическим синдромом
ЖК, % 1 группа (контроль, n=15) 2 группа (МС, n=31)
12:0 0,65±0,10 0,65±0,07
0,40±0,01 *0,2±0,07
14:0 2,96±0,21 2,91±0,17*
0,65±0,04 *0,76±0,02
15:0 0,88±0,11 0,78±0,13
0,28±0,02 0,29±0,01
16:0 33,76±1,25 30,79±1,25
23,37±0,32 24,03±0,37
16:0-i 1,62±0,35 **0,41±0,07
0,40±0,01 0,50±0,01
16:1ш7 2,01±0,27 2,17±0,32
0,8±0,03 **0,64±0,03
17:0 1,25±0,19 *0,92±0,03
0,45±0,04 0,43±0,03
Окончание табл. 2
ЖК, % 1 группа (контроль, n=15) 2 группа (МС, n=31)
17:1 0,3±0,01 0,35±0,08
0,37±0,025 ***0,16±0,02
18:0 31,32±5,07 29,15±4,85
17,23±0,29 ***22,8±0,9
18:0-i 0,25±0,08 0,80±0,01 Следы **0,57±0,07
18:2ш6 7,53±1,68 *11,13±2,21
13,74±0,53 *11,98±0,34
18:3ш6 0,13±0,03 0,20±0,01 Следы 0,21±0,02
18:3ш3 0,51±0,11 *0,82±0,17
0,20±0,01 следы
20:0 0,89±0,09 0,74±0,11
0,18±0,02 **0,3±0,03
20:3ш9 0,60±0,21 **0,36±0,06
0,56±0,24 *0,88±0,18
20:4ш6 0,36±0,06 0,41±0,06
12,13±0,24 ***10,14±0,35
20:5ш3 0,66±0,11 0,45±0,07
1,08±0,11 **1,58±0,11
22:1 Следы Следы
0,25±0,02 ***0,67±0,10
22:4ш6 1,74±0,12 1,94±0,11
2,15±0,11 **1,58±0,09
I ш6 7,77±1,71 *11,42±2,27
30,1±0,6 ***25,7±0,67
I ш3 1,01±0,18 1,21±0,22
9,98±0,78 9,94±0,47
ИН 38,41±7,30 49,08±8,83
155,98±1,33 **133,16±6,17
Примечание: в числителе - показатели СЖК в плазме, в знаменателе - ЖК липидов эритроцитов крови.
Для подтверждения вышесказанного был изучен состав ЖК липидов эритроцитов у пациентов с МС (табл. 2). У пациентов с МС в эритроцитах отмечалось повышение доли насыщенных ЖК (14:0, 18:0, 20:0), снижение уровня моноеновых (16:1ю7, 17:1). Обнаружено увеличение относительного уровня кислоты Мида (20:3ю9), компенсаторный синтез которой происходит при дефиците ю6 и ю3 ПНЖК [5]. Действительно, в группе лиц с МС выявлено снижение доли линолевой, а-линоленовой, арахидоновой кислот и ее метаболита (22:4ю6). Установлено снижение суммарного показателя - Е ю6 и ИН.
Полученные результаты свидетельствуют о модификации состава свободных жирных кислот плазмы крови и жирных кислот липидов эритроцитов у лиц с МС. Причиной выявленного накопления ПНЖК в плазме при одновременном их дефиците в клетках может быть нарушение рецепторного аппарата клетки, ответственного за активный захват ЖК. Изменение состава жирных кислот в мембранах клеток, главным образом в сторону понижения количества этерифицированных в фосфолипиды эссенциаль-ных полиненасыщенных жирных кислот, приводит к уменьшению отрицательного заряда мембраны, увеличению ее микровязкости, активации синтеза
провоспалительных эйкозанойдов и повышению чувствительности гладкомышечных клеток стенок артерий к действию вазоконстрикторов [4, 5, 9]. Выявленные изменения являются основными патогенетическими факторами формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Обнаруженное снижение доли арахидоновой кислоты в эритроцитах указывает на нарушения в эйкозанойдном цикле и увеличение синтеза оксилипинов с выраженными вазоконстрикторными (тромбоксан А2) и провоспа-лительными (лейкотриен В4) свойствами.
Исследование уровней эйкозаноидов в сыворотке крови пациентов с МС показало, что у лиц 2-й группы наблюдалось повышение концентраций 6-кето-простагландина Fla, лейкотриена B4, тромбоксана В2 по сравнению с группой контроля (табл. 1). Превышение уровня 6-кето-простагландина Fla, являющегося мощным вазодилататором, свидетельствует о запуске у пациентов с МС компенсаторных механизмов, поддерживающих сохранение баланса между образованием про- и противоспалительных оксили-пинов. Однако попытка организма самостоятельно поддерживать состояние динамического равновесия между лейкотриенами и простагландинами имеет свои ограничения, что может стать решающим эта-
пом в запуске механизмов кардиоваскулярных заболеваний, сахарного диабета и других патологий, часто развивающихся у лиц с МС. Это подтверждается гиперпродукцией тромбоксана В2 у лиц с МС, что указывает на подключение патогенетических механизмов формирования МС, таких как вазоконстрик-ция, гиперкоагуляция, усиливающих нарушения функционирования сосудистой стенки, повышающих резистентность клеток к инсулину. Полученные данные продемонстрировали, что в патогенезе МС имеет место повышенная экспрессия провоспали-тельных эйкозанойдов (лейкотриена В4), детерминирующих процессы воспаления, гиперпродукция вазоконстрикторных оксилипинов (тромбоксана В2), обуславливающих эндотелиальную дисфункцию, тромбообразование.
Таким образом, развитие МС сопровождается модификацией состава свободных и эстерифицирован-ных ЖК плазмы и клеток крови, одной из причин которой может быть нарушение их активного транспорта, что приводит к изменению структуры клеточных мембран, нарушению синтеза оксилипинов и дисбалансу между про- и противовоспалительными, вазоконстрикторными и вазодилатационными эйко-заноидами. Смещение динамического равновесия биосинтеза цитопротективных и цитотоксических эй-козанойдов в сторону последних инициирует патогенетические механизмы развития и прогрессирования метаболических и иммунных осложнений, становится одним из главных компонентов формирования эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о важной роли жирных кислот и их метаболитов в патогенезе метаболического синдрома. Полученные данные необходимо учитывать при разработке профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение или устранение выявленных нарушений в липидтранспортной, ци-клооксигеназной и липоксигеназной системах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение метаболического синдрома: Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2007. 26 с.
2. Марков Х.М. Простаноиды и атеросклероз / Х.М. Марков // Патологич. физиология и эксперим. терапия. 2004.№ 1. С. 2-7.
3. Метаболический синдром / О.В. Александров, Р.М. Алехина, С.П. Григорьев и др. // Рос. мед. журн. 2006. № 6. С. 50-55.
4. Роль свободных и эстерифицированных жирных кислот при формировании метаболического синдрома / Т.П. Новгородцева, Ю.К. Караман, М.В. Антонюк, Н.В. Жукова // Клинич. медицина. 2009. №5. С. 33-37.
5. Титов В.Н. Атеросклероз как патология по-лиеновых жирных кислот. Биологические основы патогенеза, диагностики, профилактики и лечения атеросклероза / В.Н. Титов. М.: Изд-во Алтус,
2002. 495 с.
6. Bligh E.G. A rapid method of total lipid extraction and purification / E.G. Bligh, W.J. Dyer // Can. J. Biochem. Physiol. 1959. Vol. 37, № 8. P. 911-917.
7. Carreau J.P. Adaptation of a macroscale method to the microscale for fatty acid methyl transesterification of biological lipid extract / J.P. Carreau, J.P. Duback // J. Chromatogr. 1978. Vol. 151, № 3. P. 384-390.
8. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance, inflammation, and serum fatty acid composition / J.M. Fernandez-Real, M. Broch, J. Vendrell // Diabetes Care.
2003. Vol. 26. P. 1362-1368.
9. Phinney S.D. Fatty acids, inflammation, and the metabolic syndrome / S.D. Phinney // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82, № 6. P. 1151-1152
10. Stransky K. An improved method of characterizing fatty acids by equivalent chain length values / K. Stransky, T. Jursik, A. Vitek // J. High. Res. Chromatogr. 1992. Vol. 15. P. 730-740.
T.P. Novgorodseva1, Yu.K. Karaman1, N.V. Zhukova2, E.G. Lobanova1, M.V.Antonjuk1 ROLE OF DYSLIPIDEMIA IN THE FORMATION OF METABOLic SYNDROME
1 Vladivostok Affiliation of Far Eastern Research Centre for Physiology and Respiratory Pathology of SB RAMS -Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment, Vladivostok institute of marine biology of name A.V. Zhirmunskogo FEB RAS
The research studies composition of fatty acids of plasma, erythrocytes lipids, and the level of lipins in the blood serum of the patients with metabolic syndrome. The increase of the polyunsaturated fatty acids level in blood plasma was detected while their simultaneous decrease in erythrocytes; high content of the leukotriene B4, thromboxane A2, 6-keto-prostaglandine- F1a was registered in the blood serum. The revealed modification of the composition of free and esterify fatty acids in blood plasma and cells, disorder of vasoactive and anti-inflammatory oxylipins synthesis are important pathogenetic components of metabolic syndrome development.
Key words: fatty acids, oxylipins, metabolic syndrome.
Адрес для переписки: e-mail: karaman@inbox.ru
