CC BY
87
Оригинальная статья
Е.Н. Архипова, И.В. Сильнова, Е.Н. Басаргина, И.В. Дворяковский, А.Б. Сугак, Н.А. Маянский,
М.К. Умарова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Российская Федерация
Роль ^концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике некомпактного миокарда у детей
Контактная информация:
Архипова Елена Николаевна, аспирант кардиологического отделения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: (499) 134-04-90 Статья поступила: 14.05.2012 г., принята к печати: 20.08.2012 г.
Некомпактный миокард является редкой врожденной кардиомиопатией. В настоящее время диагностика данной патологии затруднена в связи с отсутствием единых критериев, что приводит к частой гипердиагностике. Натрийуретического гормона Ы-концевой полипептид (ЫТ-ргоБЫР) является маркером хронической сердечной недостаточности у детей. В статье представлены собственные результаты изучения роли ЫТ-ргоБЫР в диагностике некомпактного миокарда. Выявлено, что содержание ЫТ-ргоБЫР в сыворотке крови детей с некомпактным миокардом выше, чем у детей с хронической сердечной недостаточностью без данной патологии (р < 0,01). Полученные результаты могут быть полезны врачу в клинической практике.
Ключевые слова: некомпактный миокард, ЫТ-ргоБЫР, сердечная недостаточность, диагностика, дети. (Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (5): 65-69)
ВВЕДЕНИЕ
Некомпактный миокард относится к редким врожденным кардиомиопатиям (по данным Всемирной организации здравоохранения), возникает вследствие прекращения нормального развития миокарда на этапе эмбриогенеза. На ранних сроках гестации (3-5-я нед) миокард представляет собой губчатую сеть извитых миокардиальных волокон, формирующих трабекулы с глубокими межтрабекулярными карманами [1]. На данном этапе в сердце еще не сформировано коронарное кровообращение, и трабекулярное строение миокарда наилучшим образом обеспечивает питание тканей кровью из полостей желудочков и предсердий [2, 3]. У низших позвоночных губчатый миокард сохраняется на протяжении всей жизни, тогда как у человеческого эмбриона, начиная с 5-й нед гестации, парал-
лельно с развитием коронарного кровообращения под воздействием генетических сигналов (тафаззин, эме-рин, а-дистробревин) миокард уплотняется, а лакуны превращаются в капилляры [4, 5]. Прекращение нормального эмбриогенеза приводит к рождению ребенка с некомпактным (губчатым) миокардом. В некомпактном миокарде в отличие от нормальной трехслойной структуры волокна расположены хаотично, что приводит к нарушению механизмов сокращения. Недоразвитие сети капилляров в совокупности с нарушением перфузии в области некомпактного миокарда способствует хронической ишемизации кардиомиоцитов [6, 7] и развитию кардиофиброза [8-10]. Хроническая гипоксия, кардиофиброз усугубляют систолическую дисфункцию, приводя в конечном итоге к увеличению остаточного объема, ремоделированию сердца и развитию сер-
E.N. Arkhipova, I.V. Sil'nova, E.N. Basargina, I.V. Dvoryakovskii, A.B. Sugak, N.A. Mayanskii, M.K. Umarova
Scientific Center of Children's Health of RAMS, Moscow, Russian Federation
N-terminal pro-brain natriuretic peptide in diagnostics of non-compacted myocardium in children
Non-compacted myocardium is a rare congenital cardiomyopathy. Due to the lack of uniform criteria, diagnostics of this condition is complicated presently, which results in over-diagnosing. N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) is a marker of chronic cardiac insufficiency (CCI) in children. The results of the study of NT-proBNP in non-compacted myocardium diagnostics are represented in this article. It was established, that serum NT-proBNP levels were higher in children with non-compacted myocardium than in children with CCI and without this disorder (p < 0,01). The received data can be useful in clinical practice.
Key words: non-compacted myocardium, NT-proBNP, cardiac insufficiency, diagnostics, children.
(Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2012; 9 (5): 65-69)
Оригинальная статья
дечной недостаточности (СН) в последующем [11, 12]. Патогенез формирования СН у детей с некомпактным миокардом подчинен общим законам патофизиологии. Он включает в себя систему компенсаторных механизмов, направленных на поддержание минутного объема крови в условиях сниженного кровотока в органах и тканях. Сердечная недостаточность является результатом негативного влияния на органы-мишени длительной нейрогуморальной гиперактивации на циркуляционном и, что более важно, тканевом уровне [13-16]. С точки зрения современной теории, основную роль в активизации компенсаторных механизмов (тахикардия, механизм Франка-Старлинга, констрикция периферических сосудов) играет гиперактивация локальных или тканевых нейрогуморальных механизмов — симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, а также повышение продукции вазопрессина. Им противостоят вазодилатирующие простаноиды, оксид азота, бради-кинин и система натрийуретических пептидов (НУП), оказывающих антагонистическое действие в отношении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вазопрессина посредством диуретического, натрийурети-ческиого и вазодилатирующего эффектов [17]. Кроме того, в недавних исследованиях показано, что НУП могут действовать как паракринные факторы, обеспечивая антигипертрофический и антифибротический эффекты на миокард и сосудистую стенку [18]. Таким образом, НУП обеспечивают кардио-, васкуло- и ренопротекцию. Также доказана их ключевая роль в органогенезе сердца и регуляции кровяного давления в фетальном периоде [19]. В норме наиболее высокий уровень НУП наблюдается в перинатальном периоде. Переход к внеутробным условиям жизни сопровождается усилением кровообращения в легких в связи с уменьшением сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения и увеличением системной циркуляции. Это ведет к увеличению нагрузки на сердце объемом и давлением, что является сигналом для выработки НУП, действие которых нацелено на компенсацию избыточной нагрузки на желудочки за счет снижения преднагрузки. Становление функционирования почек, снижение сосудистого сопротивления в большом и малом кругах кровообращения, уменьшение давления в легочной артерии отражаются в снижении уровня НУП [20]. Уровень НУП плазмы наиболее высок в первые дни жизни ребенка, в дальнейшем, на протяжении следующих дней и недель, прогрессивно снижается, достигая стабильного уровня в возрасте 3 мес. Повышение концентрации НУП в постнаталь-ном периоде, как правило, связывают с развитием СН, а также с такими патологическими состояниями, как гипертрофия миокарда и гипертрофические кар-диомиопатии. Особенно заметное повышение уровня НУП регистрируется у детей с дилатационными кардио-миопатиями, причем даже при сопоставимых с другой патологией функциональных параметрах сердечной деятельности [21]. В ряде исследований сообщается о роли ^концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) как значимого предиктора смерти, госпитализации или включения в лист ожидания для трансплантации сердца у детей с хронической систолической дисфункцией левого желудочка [22-24]. Таким образом, учитывая, что концентрация NT-proBNP связана с эмбриональным кровообращением и повышается при развитии сердечной недостаточности, особый интерес представляет исследование уровня NT-proBNP для оценки тяжести течения заболевания у пациентов с некомпактным (эмбриональным) миокардом.
Цель исследования — установить закономерности изменения содержания NT-proBNP и его диагностическую значимость для оптимизации диагностики и лечения детей с некомпактным миокардом.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 87 детей с синдромом хронической сердечной недостаточности (ХСН), находившихся на лечении в кардиологическом отделении Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр здоровья детей» РАМН с марта 2010 г. по апрель 2012 г. Из них 69 детей с дилатационной кар-диомиопатией и 18 — с некомпактным миокардом.
Пациентам проведено полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, принятое в детской кардиологии; кроме того, выполнен ретроспективный анализ историй болезни. Клинический осмотр в отделении включал сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование. Недостаточность кровообращения (НК) оценивалась в соответствии с классификацией Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) у детей старшего возраста, классификация сердечной недостаточности — по Н. А. Белоконь (1987) и функциональный класс (ФК) — по Ross у детей младшего возраста.
Концентрацию NT-proBNP определяли в централизованной лаборатории Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр здоровья детей» РАМН. В качестве исследуемого материала использовалась венозная кровь. Забор крови проводили из периферической вены. В сыворотке крови определяли содержание NT-proBNP с помощью иммунохимического анализа на приборе «miniVidas» (bioMerieux, Франция). До исследования сыворотку замораживали и хранили при -80 °C.
Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) проводилось на ультразвуковых аппаратах «Sequoia-512» (Acuson, США), «ProSound SSD-5500 SV» (Aloka, Япония), «Sonos-5500» (Philips, США), «Aplio XG» (Toshiba, Япония), а также секторными датчиками, работающими в диапазоне частот 3,0-6,5 МГц. Эхо-КГ выполняли по стандартным методикам в соответствии с отечественными и зарубежными руководствами и рекомендациями. На момент обследования учитывался возраст, пол, рост и вес ребенка. На основании роста и веса рассчитывались площадь поверхности тела (ППТ, м2) по формуле Du Bois:
ППТ = М0,425 X Р0,725 X 71,84 X 10-4,
где М — масса тела (кг), Р — рост (см), и индекс массы тела по рекомендациям ВОЗ (1995):
ИМТ = М/Р2, где М — масса тела (кг), Р — рост (см).
Диагноз некомпактного миокарда устанавливался на основании определения отношения общей толщины трабекулярного слоя к толщине компактного слоя, ультразвуковых критериев, предложенных R. Jenni et al. [7] и Stolberger et al. [9].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У всех больных на момент включения в группу имел место синдром хронической сердечной недостаточности (табл.). В группе детей с некомпактным миокардом чаще выявлялась НК 11Б (III ФК) (р < 0,05), в других стадиях достоверных различий не выявлено в связи с малочисленностью групп (см. табл.).
Параметры НК I ст. (I ФК) НК ИЛ ст. (II ФК) НК ИВ ст. (III ФК) НК III ст. (IV ФК)
Некомпактный миокард (п = 18) - 3 (17%) 12 (66%)* 3 (17%)
Дилатационная кардиомиопатия (п = 69) 21 (30%) 20 (29%) 15 (22%) 13 (19%)
Всего 21 23 27 16
Примечание. * — коэффициент достоверности различий между детьми с некомпактным миокардом и детьми с дилатационной кардиомиопатией (р < 0,05); ФК — функциональный класс.
Рис. 1. Содержание NT-proBNP у детей с различной стадией недостаточности кровообращения (НК)
Примечание. 1 — I ст. НК (I ФК); 2 — 11А ст. НК (II ФК);
3 — ИВ ст. НК (III ФК); 4 — III ст. НК (IV ФК).
В связи с малочисленностью группы пациентов с некомпактным миокардом объединили по стадиям недостаточности кровообращения. Столбцы на диаграмме показывают межквартильный интервал (25; 75-й перцентили, т.е. центральные 50% выборки) и содержат медиану (линия внутри столбцов); верхние и нижние «усы» охватывают диапазон значений от +1,5 до -1,5 межквартильных интервалов.
Ось Y имеет логарифмическую шкалу.
• — статистические значимые выбросы (значения, в 1,5-3 раза превышающие межквартильный интервал).
При анализе концентрации NT-proBNP у всех детей с синдромом ХСН было выявлено, что наряду с увеличением стадии НК (ФК) уровень NT-proBNP статистически значимо возрастал (р < 0,001). Наиболее высокие значения NT-proBNP регистрировались у больных с НК ИВ (III ФК) и III стадии (IV ФК) (рис. 1).
Рис. 3. Эхокардиограмма девочки 2 лет с диагнозом «Неклассифицируемая кардиомиопатия. Некомпактный миокард левого желудочка. Аневризма верхушки левого желудочка». Фракция выброса левого желудочка 42%. НК 2А (III ФК) Концентрация NT-proBNP 25 000 пг/мл
' т'
& ■ 67
Рис. 2. Содержание NT-proBNP в сыворотке крови у детей
Примечание. 1 — пациенты без некомпактного миокарда;
2 — пациенты с диагностированным некомпактным миокардом левого желудочка.
Примечание. А — пятикамерная позиция, в области верхушки левого желудочка визуализируется аневризма (стрелка);
В — парастернальная позиция короткой оси. В полости левого желудочка визуализируются множественные трабекулы с глубокими межтрабекулярными лакунами (некомпактный миокард).
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 5
Оригинальная статья
Рис. 4. Эхокардиограмма мальчика 6 лет с диагнозом «Дилатационная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана 3 ст. Фракция выброса 26%. НК III». Летальный исход. Концентрация NT-proBNP 1302 пг/мл
Рис. 5. Диаграмма распределения уровня NT-proBNP в зависимости от конечного диастолического размера (А), фракции выброса (В), фракции укорочения (В) левого желудочка
А
КДР ЛЖ (%)
При сравнении содержания NT-proBNP в двух группах было выявлено, что его уровень значительно выше у детей с некомпактным миокардом, чем у детей с ХСН без данной патологии (р < 0,01; рис. 2-4).
Учитывая, что большинство исследователей предполагают прямую зависимость между площадью распространения некомпактного миокарда в желудочке, а также глубиной его проникновения со стадией сердечной недостаточности, в нашем исследовании был проведен анализ взаимосвязи между количеством пораженных сегментов, глубиной распространения некомпактного миокарда, эхокардиографическими показателями систолической функции сердца, а также содержанием NT-proBNP в сыворотке крови. Выявлена взаимосвязь концентрации NT-proBNP с показателями Эхо-КГ, отражающими систолическую дисфункцию миокарда и дилата-цию левого желудочка (ЛЖ); установлено, что содержание NT-proBNP в сыворотке крови у детей обеих групп прямо коррелировало с конечно-диастолическим размером ЛЖ (г = 0,388; р = 0,001) (рис. 5 А) и было негативно связано с фракцией выброса (%) ЛЖ (г = -0,464; р = 0,001) и фракцией укорочения ЛЖ (г = -0,412; р = 0,001) (рис. 5 В, В), что отражало тяжесть гемодинамических, структурных и функциональных нарушений миокарда у детей с ХСН.
В исследовании не было получено достоверной корреляции между площадью распространения некомпактного миокарда, величиной отношения некомпактного слоя к компактному, с одной стороны, и фракцией выброса, фракцией укорочения, сердечным, систолическим и диастолическим индексами — с другой. Также не выявлено достоверной корреляции между площадью и глубиной распространения некомпактного миокарда и концентрацией NT-proBNP, что ставит под сомнение популярные классификации тяжести некомпактного миокарда, основывающиеся на показателях площади распространения и глубины проникновения некомпактного миокарда.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На данном этапе мы можем только предполагать причины более высоких концентраций NT-proBNP у детей с ХСН с некомпактным миокардом по сравнению с детьми с дилатационной кардиомиопатией. Известно, что уси-
Примечание. Оси Y имеют логарифмическую шкалу.
68
ление выработки NT-proBNP происходит в ответ на увеличение давления на единицу площади миокарда [19], в то же время у детей с некомпактным миокардом за счет множества межтрабекулярных пространств [24] больше общая площадь внутренней поверхности сердца, таким образом, большее количество кардиомиоцитов будет стимулироваться при повышении внутрисердечного давления.
Тем не менее, несмотря на то, что причины повышения концентрации НУП у детей с некомпактным миокардом до конца не ясны, полученные результаты могут быть полезны врачу в клинической практике. Так, у ребенка с неясной эхокардиографической картиной диагноз некомпактного миокарда будет более вероятен, если концентрация NT-proBNP в сыворотке окажется выше должной при данной стадии ХСН [25].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sanchez-Quintana D., Garcia-Martinez V., Climent V., Hurle J. M. Morphological changes in the normal pattern of ventricular myoarchitecture in the developing human heart. Anat. Rec. 1995; 243: 483-495.
2. Sedmera D., Pexieder T., Vuillemin M. et al. Developmental patterning of the myocardium. Anat. Rec. 2000; 258: 319-337.
3. Srivastava D., Olson E. N. A genetic blueprint for cardiac development. Nature. 2000; 407: 221-226.
4. Nugent A. W., Daubeney P. E., Chondros P. et al. National Australian childhood cardiomyopathy study: the epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med. 2003; 348: 1639-1646.
5. Sasse-Klaassen S., Gerull B., Oechslin E. et al. Isolated noncompaction of the left ventricular myocardium in the adult is an autosomal dominant disorder in the majority of patients. Am J Med Genet. 2003; 119A: 162-167.
6. Junga G., Kneifel S., Von Smekal A. et al. Myocardial ischaemia in children with isolated ventricular non-compaction. Eur Heart J. 1999; 20 (12): 910-916.
7. Jenni R., Wyss C., Oechslin E., Kaufmann P Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 450-454.
8. Alsaileek A. A., Syed I., Seward J. B., Julsrud P Myocardial fibrosis of left ventricle: magnetic resonance imaging in noncompaction. J Magn Reson Imaging. 2008; 27 (3): 621-624.
9. Finsterer J., Stollberger C., Feichtinger H. Histological appearance of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction. Cardiology. 2002; 98: 162-164.
10. Freedom R., Yoo S-J., Perrin D. et al. The morphological spectrum of ventricular noncompaction. Cardiol Young. 2005; 15: 345-364.
11. Ross R. Grading the severity of congestive heart failure in infants. Pediatr Cardiol. 1992; 13: 72-75.
12. Toyono M., Kondo C., Nakajima Y. et al. Effects of carvedilol on left ventricular function, mass, and scintigraphic findings in isolated left ventricular non-compaction. Heart. 2001; 86: 4-6.
13. Braunwald E. The management of heart failure: the past, the present, and the future. Circ Heart Fail. 2008; 1: 58-62.
14. Katz A. M. Heart failure: pathophysiology, molecular biology, and clinical management. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2GGG.
15. Konstam M. A. «Systolic and diastolic dysfunction» in heart failure? Time for a new paradigm. J Card Fail. 2GG3; 9: 1-3.
16. Packer M. How should physician view heart failure? The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease. Am J Cardiol. 1993; 71: 3-11.
17. Nakao K., Itoh H., Saito Y. et al. The natriuretic peptide family. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996; 5: 4-11.
18. Levin E. R., Gardner D. G., Samson W. K. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998; 339: 321-328.
19. Johns M. C., Stephenson C. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing in neonatal and pediatric patients. Am J Cardiol. 2GG8; 1G1: 76-81.
2G. Davis G. K., Bamforth F., Sarpal A. B-type natriuretic peptide in pediatrics. Clin Biochem. 2GG6; 39: 6GG-6G5.
21. Mir T. S., Marohn S., Laer S. et al. Plasma concentrations of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in control children from the neonatal to adolescent period and in children with congestive heart failure. Pediatrics. 2GG2; 11G (6): 76.
22. Bolger A. P., Sharma R., Li W. et al. Neurohormonal activation and the chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation. 2GG2; 1G6: 92-99.
23. Ohuchi H., Ohashi H., Park J. et al. Abnormal postexercise cardio: vascular recovery and its determinants in patients after right ventricular outflow tract reconstruction. Circulation. 2GG2; 1G6: 2819-2826.
24. Price J. F., Thomas A. K., Grenier M. et al. B-type natriuretic peptide predicts adverse cardiovascular events in pediatric outpatients with chronic left ventricular systolic dysfunction. Circulation. 2GG6; 114: 1G63-1G69.
25. Архипова Е. Н., Родионова Т. В., Басаргина Е. Н., Маян-ский Н. А. Закономерности изменения содержания NT-proBNP в крови и их диагностическая значимость у детей с хронической сердечной недостаточностью. Лабораторная диагностика в педиатрии. 2G12; 4 (3): 11-16.
Информация для педиатров
Благотворительные акции в Научном центре здоровья детей РАМН
6 октября 2012 г. в Научном центре здоровья детей провели тренинг по подготовке к грудному вскармливанию. Во время лекции будущим мамам рассказали о строении молочной
железы, изменениях, происходящих в ней во время беременности и лактации. О подготовке железы и соска к кормлению, лактостазах и лактационных кризах. На образцах были продемонстрированы новинки для сцеживания молока, его хранения, а также удобства при кормлении грудью. Интерес, проявленный беременными к подготовке к грудному вскармливанию, доказывает, что женщины мотивированы на сохранение лактации, а это залог здоровья их будущих малышей.
15 октября 2012 г. в рамках «Международного дня борьбы с раком молочной железы» проведена благотворительная акция Научного центра здоровья детей совместно с компанией «Бионорика» по осмотру женщин. 30 пациенток прошли бесплатное маммографическое и ультразвуковое обследование, у 28 из них выявлены различные патологии, требующие лечения и дальнейшего наблюдения. Только комплексное и регулярное обследование молочных желез поможет выявить патологию на раннем этапе и позволит снизить смертность от рака молочной железы в нашей стране.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 5
