CC BY
150
© С. А. Сельков, О. в. Павлов
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
роль маточно-плацентарных макрофагов в репродуктивной патологии
УДК: 618.3-06:612.017
■ В обзоре литературы систематизированы и обобщены современные сведения о свойствах макрофагов маточноплацентарного комплекса с точки зрения их вклада в патогенез наиболее серьезных и распространенных осложнений беременности. Рассматриваются возможные механизмы, посредством которых эти клетки и их секреторные продукты могут участвовать в развитии гестоза, способствовать преждевременному прерыванию беременности, а также их роль в трансплацентарном переносе инфекции. Согласно представленным данным, маточно-плацентарные макрофаги могут играть ключевую роль во многих физиологических и патологических гестацион-ных процессах.
■ Ключевые слова: плацента; макрофаги; цитокины; невынашивание беременности; гестоз; инфекция; HIV
К настоящему времени существует лишь одна биологическая модель беременности, рассматривающая плод как аллотранс-плантат (вернее, семиаллотрансплантат) в организме матери. К сожалению, во многом эта модель носит умозрительный характер, и многие детали взаимоотношений материнского организма и плода при развитии беременности на разных ее этапах остаются неясными. А именно в деталях, как это часто бывает, и скрывается, вероятно, иммунологическая загадка столь длительного пребывания чужеродного в антигенном отношении плода в организме матери. При несомненной важности системных изменений основную роль все же играют локальные механизмы на уровне мать-плацента-плод, обеспечивающие «лояльное» отношение иммунной системы материнского организма к развивающемуся плоду. При этом различные иммунные взаимодействия далеко не всегда можно охарактеризовать как иммунологическую толерантность в традиционном ее понимании и уж тем более как иммуносупрессию при беременности. Здесь уместно вспомнить образное выражение S. Samuel, характеризующее плаценту как «третий мозг» [76].
С начала 90-х годов в лаборатории иммунологии изучаются различные клеточные популяции плаценты, имеющие отношение к иммунологическим взаимодействиям материнского организма и плода. Эти исследования, поддержанные академиком РАМН Э. К. Айламазяном, привели к весьма интересным результатам, позволившим сделать вывод о том, что одно из центральных мест в механизмах материнско-фетальных взаимоотношений занимают плацентарные макрофаги. Результаты этих исследований, в том числе и в историческом аспекте обобщены нами в монографии «Плацентарные макрофаги» [2]. В настоящем обзоре мы рассматриваем лишь некоторые аспекты репродуктивной патологии, в патогенезе которых важную роль играют плацентарные макрофаги.
Роль маточно-плацентарных макрофагов в преждевременном прерывании беременности
Преждевременная потеря беременности остается одной из наиболее значимых акушерских проблем современности. По некоторым данным, до 30 % случаев беременности у человека могут завершаться ее потерей вскоре после имплантации, хотя многие из них могут оставаться недиагностированными. Частота привычного невынашивания беременности составляет в среднем 1 % от всех беременностей [71]. Преждевременные роды составляют 5-10 % от всех родов и являются причиной 70 % случаев перинатальной смертности [3, 74].
Этиология спонтанного прерывания беременности разнообразна и обусловлена генетическими, анатомическими, эндокринными, инфекционными и иммунными причинами [4].
Кроме того, существует значительная доля случаев прерывания беременности неясного генеза, в основе которых, по всей видимости, лежат имму-норегуляторные нарушения [4, 59].
Еще предстоит выяснить, в какой степени клетки гестационных тканей, особенно клетки, относящиеся к иммунной системе, вовлекаются в патологические процессы, приводящие к отторжению плода. Хотя на сегодняшний день не существует достаточно четких представлений о патогенетических механизмах спонтанного прерывания беременности, имеющиеся факты свидетельствуют о важной роли локальных — внутриматочных и плацентарных — факторов в развитии этой патологии. Так, для объяснения причин рекуррентных спонтанных абортов на клеточно-тканевом уровне предложены следующие механизмы: повышенная активность маточных (децидуальных) естественных киллеров (uNK клеток) и/или макрофагов, выражающаяся в атаке на инвазивный трофобласт; непосредственное повреждающее действие цито-кинов на клетки трофобласта; сосудистые эффекты цитокинов, приводящие к тромбозу сосудов плаценты и снижению кровотока [7]. Свойства плацентарных макрофагов позволяют предположить участие этих клеток и их продуктов в каждом из этих возможных механизмов невынашивания.
Исследования in vivo, проведенные на животных, дали основания для разделения цитокинов на «вредные», абортогенные (IFN-g, TNF-a, IL-2) и антиабортогенные, способствующие сохранению беременности (IL-4, IL-10). Хотя далеко не все данные, полученные на животных, нашли подтверждение при исследованиях человеческого материала, в целом на сегодняшний день все же превалирует мнение о том, что спонтанные аборты и преждевременные роды в той или иной степени сопровождаются изменениями уровней продукции гестационными тканями ряда цитокинов, таких как интерферон у (IFN у), фактор некроза опухоли a (TNFa), интелейкины IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 [4, 5, 48]. Плацентарные макрофаги могут выступать как продуценты практически всех перечисленных цитокинов.
Увеличение продукции TNFa макрофагами ворсин было отмечено как при срочных, так и при преждевременных родах, тогда как секреция IL-1P и IL-6 теми же клетками возрастала только в связи с преждевременными родами [45]. Макрофаги плаценты считаются основным источником TNFa при срочных и преждевременных родах у человека [45] и спонтанных выкидышах у грызунов [32, 94]. Многие воспалительные эффекты IFN-g опосредованы индуцированной им секрецией TNFa макрофагального происхождения [69]. При изучении секреторной активности
макрофагов, выделенных из плацентарных ворсин, мы наблюдали значительное увеличение уровня TNFa, IL-1a и IL-ф при преждевременном спонтанном прерывании беременности во II триместре беременности. В то же время секреция этих цитокинов макрофагами зрелых плацент при спонтанной родовой деятельности существенно не изменялась или даже снижалась [1].
Теоретически цитокины, продуцируемые макрофагами (IL-1, TNFa, IL-12, IL-15 — через рецепторы к IL-2), могут вызывать активацию uNK клеток [52, 55], апоптоз трофобласта (IFNy, TNFa) [22, 33, 89], а также стимулировать продукцию прокоагулянта fgl2 структурами трофобласта и децидуа (IFNy, TNFa), что приводит к отложению фибрина и повреждениям сосудистой сети [11, 37, 86, 96].
Абортогенный эффект макрофагов может быть также связан с повреждающим действием вырабатываемого этими клетками оксида азота (NO): у мышей резорбция плода сопровождалась увеличением продукции NO децидуальными макрофагами [38].
Наконец, макрофаги являются источниками факторов (TNFa), которые стимулируют коллаге-нолитическую активность и могут вызывать разрыв плодовых оболочек при преждевременных родах [95].
Возможную роль в патогенезе раннего выкидыша может играть важная для развития неспецифического иммунного ответа способность макрофагов и uNK клеток взаимно активировать друг друга. Секретируемые макрофагами цитоки-ны TNFa и IL-12 стимулируют продукцию NK-клетками другого цитокина — IFNy, который, в свою очередь, по принципу положительной обратной связи усиливает выработку TNFa и IL-12 в макрофагах [22, 61, 90]. Опосредованное IL-12 влияние децидуальных макрофагов человека на продукцию IFNy децидуальными NK-клетками было продемонстрировано в экспериментах in vitro [53]. Хотя авторы делают вывод о роли такого механизма в контроле инвазии трофобласта при нормально развивающейся беременности, нетрудно представить, что при определенных обстоятельствах неконтролируемая взаимная активация этих двух типов эффекторных клеток и нарастающий уровень выделяемых ими «абортогенных» цитокинов могут приводить к нарушению естественного хода гестации.
Одной из наиболее очевидных причин невынашивания является внутриматочная инфекция [51, 75]. При проникновении патогена в ткань плаценты макрофаги могут выполнять двойственную роль. С одной стороны, эти клетки, являясь неспецифическим звеном иммунной системы, выполняют барьерную функцию, предотвращая трансмиссию инфекции от матери к плоду. С дру-
гой стороны, будучи активированными в результате контакта с инфекционным агентом, эти клетки вырабатывают ряд регуляторных и эффекторных факторов (провоспалительные цитокины, активные соединения кислорода, простагландины, ме-таллопротеиназы и т. д.), способствующих развитию воспалительной реакции, сократительной активности миометрия, разрыву плодовых оболочек и раскрытию цервикального канала [80].
Еще одним абортогенным фактором у животных и человека является стресс [13, 23, 74]. Считается, что в этом случае медиатором является нейропептид субстанция P (SP), который выделяется нервными окончаниями и вызывает увеличение продукции TNFa иммунокомпетент-ными клетками маточно-плацентарного комплекса [60, 83]. Как стресс, так и инъекция SP повышали частоту абортов у мышей CBA/J х DBA/2J и стимулировали выработку TNFa децидуальными лимфоцитами [82]. Поскольку макрофаги вносят существенный вклад в продукцию плацентарного TNFa, можно предположить, что абортогенный эффект обусловлен и этими клетками, поскольку SP способен модулировать функции макрофагов, в частности, индуцировать воспалительный ответ и стимулировать продукцию TNFa этими клетками при стрессе [84].
На основе полученных экспериментальных данных сформировалось представление о том, что для индукции эффекторных механизмов преждевременного отторжения плода необходимы два типа сигналов: триггерные, например эндотоксин, стресс, и примирующие, например цито-кины TNFa, IFNy [24, 30, 96].
Гестационные эффекты системы эндогенных каннабиноидов (ЭК) еще требуют изучения, однако полученные данные уже позволяют предположить существование еще одного патогенетического механизма невынашивания с участием плацентарных макрофагов. Считается, что повышенный уровень анандамида, связанный с недостаточностью его гидролиза ферментом FAHH (гидролаза амида жирных кислот), может оказывать негативное воздействие на развитие эмбриона и сохранение беременности [57, 63, 72].
Плацентарные макрофаги экспрессируют как рецепторы к ЭК, так и ключевой фермент метаболизма ЭК — FAAH [20], что указывает на возможность участия этих клеток в контроле внеклеточного содержания анандамида. Кроме того, макрофаги способны самостоятельно синтезировать анандамид [10]. Таким образом, возможны два способа регуляции уровня анандамида макрофагами: утилизация (гидролиз или трансформации в простагландины) и изменение собственного синтеза этого ЭК.
Особый интерес привлекает увеличение продукции анандамида макрофагами под действием провоспалительных стимулов, в частности компонента клеточной стенки бактерий липополиса-харида [17, 56], что свидетельствует о возможном вкладе такого механизма в патогенез выкидыша, связанного с бактериальной инфекцией.
Роль плацентарных макрофагов в патогенезе гестоза
Гестоз — специфический для беременности синдром, проявляющийся в нарушениях функций различных органов. Характерными признаками гестоза являются отеки, гипертония, протеинурия [16]. Хотя патология носит системный характер и ее этиология остается невыясненной, не вызывает сомнений ключевая роль плаценты в патогенезе гестоза, поскольку первичными являются изменения, происходящие в этом органе: нарушение инвазии маточных артерий клетками трофо-бласта, отсутствие морфологических изменений этих сосудов, характерных для физиологической беременности, эндотелиальная дисфункция, ате-роз сосудов, нарушение плацентации, ишемия и гипоксия плацентарной ткани [16, 64, 77].
Для объяснения циркуляторных нарушений в сердечно-сосудистой системе матери, наблюдаемых при гестозе, выдвинуто предположение о том, что плацента, находящаяся в состоянии ишемии, может являться источником различных факторов, вызывающих генерализованную эндотелиальную дисфункцию [68, 73]. В число таких факторов входят цитокины, в первую очередь TNFa и IL-1, которые способны вызвать структурные и функциональные изменения в эндотелиальных клетках [25]. Подтверждением патогенетической роли TNFa при гестозе могут служить данные о повышенном уровне этого цитокина в плазме крови [25, 91, 93] и амниотической жидкости [93], а также его повышенной продукции стимулированными и нестимулированными мононуклеарами крови [15, 50].
Среди других цитокинов, продукция которых может быть в большей или меньшей степени обеспечена макрофагами плаценты, следует отметить макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), IL-15, поскольку существуют сведения об изменении уровня экспрессии этих факторов в ткани плаценты при гестозе [36, 39, 49].
Современные представления об этиологии гестоза включают в себя гипотезу о роли локальных иммунных механизмов в патологическом развитии плаценты. Согласно этой гипотезе, нарушение инвазивной способности трофобласта
может происходить вследствие неадекватного воспалительного ответа со стороны материнского организма, опосредованного, в частности, ци-токинами IFNy и TNFa в связи с недостаточной продукцией противоспалительного цитокина IL-10 [46]. В пользу такого предположения говорят результаты, полученные разными исследовательскими группами: при гестозе в ткани плаценты достоверно снижалась экспрессия противовоспалительного цитокина IL-10 [6, 65], наблюдалась тенденция к увеличению уровня TNFa [6] и существенно увеличивалось соотношение уровней TNFa/IL-10 и IL-2/IL-10 [67].
Индукция ингибитора активатора плазмино-гена PAI-1 в клетках трофобласта под действием TNFa также рассматривается как патогенетический механизм, ограничивающий инвазию тро-фобласта при гестозе [8, 9, 92].
На возможное участие макрофагов в патологических изменениях гестационных тканей, связанных с гестозом, указывают данные, полученные преимущественно в результате иммунногистологических исследований маточно-плацентарной морфофункциональной единицы. Burk и соавторы обнаружили, что в базальной пластине (деци-дуа) преэкламптических плацент снижалось присутствие клеток, обладающих фенотипическими признаками тканевых макрофагов (CD206+, HLA-DR+), тогда как в ворсинах нормальных и патологических плацент количество этих клеток существенно не различалось [78]. Анализ суспензии децидуальных клеток методом проточной цитометрии также показал дефицит CD14+ и CD206+ клеток при гестозе, причем популяция CD14+ клеток характеризовалась пониженной экспрессией HLA-DR и CD16 (FcyRIII), но не CD32 (FcyRII) и CD64 (FcyRI) [78]. Однако, используя маркер CD68 для идентификации макрофагов in situ, другие авторы не обнаружили различий в представительстве макрофагов в базальной пластине нормальных и патологических плацент [70], что, однако, не исключает различий в экспрессии разных маркеров этих клеток и требует дополнительных исследований.
В то же время исследование биопсий плацентарного ложа, полученных после отделения плаценты, показало, что гестоз сопровождается повышенной инфильтрацией макрофагов (CD68+ клеток) в стенки спиральных артерий миометрия и повышением уровня активации этих клеток [85]. При этом наблюдается обратная корреляция между количеством макрофагов и степенью инвазии этих сосудов клетками вневорсинчатого трофобласта: сниженное количество макрофагов и повышенное количество эндоваскулярных тро-фобластов при нормальной беременности, с одной
стороны, и повышенное количество макрофагов и сниженная инвазия трофобластов при гестозе, с другой, из чего авторы делают вывод о возможной причинно-следственной связи этих двух феноменов. Дальнейшие исследования привели авторов к выводу о том, что нарушение инвазивности клеток трофобласта может быть связано с повышенной апоптотической гибелью этих клеток. При этом индукция апоптоза может осуществляться макрофагами двумя взаимодополняющими способами: секрецией TNFa, действующего на соответствующие рецепторы (TNFRI), экспрессируемые трофо-бластом, и посредством депривации триптофана под действием продуцируемого макрофагами фермента индоламин-2,3-диоксигеназы [58].
Эти данные интересны тем, что являются шагом к выяснению клеточно-молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза гестоза, поскольку центральным событием, приводящим к недостаточной перфузии плаценты и последующему развитию гестоза, считается аномальная инвазия спиральных артерий матки, в первую очередь их участков, локализованных в миоме-трии, клетками вневорсинчатого цитотрофобла-ста [64, 77].
Микрофрагменты синцитиотрофобласта, попадающие в материнскую циркуляцию, рассматриваются как один из наиболее вероятных связующих факторов между патологическими изменениями в ткани плаценты и системными нарушениями при гестозе. Образование таких фрагментов является характерной чертой апоптоза [88]. Повышенный уровень апоптоза трофобласта характерен для беременностей, осложненных гестозом [47, 81], и тканевая гипоксия является триггерным фактором для продукции проапоптотических сигналов [14, 43]. Учитывая возможную роль плацентарных макрофагов в индукции апоптоза трофобласта, можно также предположить вклад этих клеток в реализацию системных эффектов гестоза.
Вазоактивные эйкозаноиды предположительно играют роль в патофизиологических измене-них, которыми сопровождается гестоз [98]. Это, в частности, проявляется в снижении уровня про-стациклина по отношению к уровню тромбокса-на TXA2 [42]. И если основным источником фермента простациклинсинтазы в плаценте являются эндотелиальные клетки, то синтаза тромбоксана экспрессируется, главным образом, в макрофагах [34]. При культивировании изолированных плацентарных макрофагов в условиях гипоксии происходит переключение с синтеза простагландина E2 на синтез TXA2 [54], что свидетельствует о возможности аналогичных изменений при гипоксии плаценты in vivo, хотя прямых доказательств этого пока нет.
Роль маточно-плацентарных макрофагов в трансплацентарном переносе инфекции
Маточно-плацентарные макрофаги, призванные осуществлять неспецифическую защиту от патогенных факторов, при определенных условиях становятся участниками вертикального распространения инфекции от матери к плоду. Недостаточность антимикробных функций клеток, с одной стороны, и стратегия инфекционных агентов, с другой стороны, приводят к продуктивной или абортивной инфекции плацентарных макрофагов.
Существуют противоречивые данные об инфицировании макрофагов при заражении плаценты цитомегаловирусом. Так, одни исследователи обнаружили цитомегаловирус человека в макрофагах ворсин [18], тогда как другие утверждают, что макрофаги не входят в число инфицированных клеток стромы ворсин [26]. Правда, в последнем случае авторы допускают возможность подавления в инфицированных клетках экспрессии молекул CD68, которые использовались в данном исследовании для идентификации макрофагов.
Известно, что моноциты/макрофаги играют существенную роль в распространении вируса иммунодефицита человека (HIV). Макрофаги плаценты также обладают пермиссивностью в отношении HIV и рассматриваются в качестве активных участников трансплацентарного пути заражения плода этим вирусом [40, 41, 79]. Молекула CD4, являющаяся рецептором HIV, экспрессируется на поверхности плацентарных макрофагов, делая их главной мишенью вирусной инфекции в ткани плаценты [19]. Относительная мобильность плацентарных макрофагов является фактором, способствующим распространению инфекции в ткани плаценты и заражению плода.
В модельных экспериментах по переносу инфекции in vitro было показано, что инфицирование стромальных клеток ворсин плаценты происходит при непосредственном контакте с зараженными мононуклеарами крови, но не определяется экспрессией CD4 в плацентарных клетках [12]. В то же время было обнаружено, что плацентарные макрофаги и моноциты крови плода обладают пониженной экспрессией хемокинового рецептора CCR5, и наблюдается положительная зависимость между степенью экспрессии CCR5 и подверженностью клеток моноцитарно-макрофагального происхождения продуктивной инфекции HIV-1 [31, 87]. Рецепторы для Р-хемокинов, к которым относится CCR5, являются корецепторами для вируса HIV-1 и играют важную роль в инфицировании моноцитов/макрофагов [44]. Получены данные, свидетельствующие о том, что рецепто-
ры для хемокинов, экспрессированные на поверхности макрофагов плаценты, могут играть существенную роль в инфицировании этих клеток и в трансплацентарном переносе вируса.
В плацентарных макрофагах неинфицирован-ных плацент отмечается преобладание CCR5 рецепторов над CXCR4 рецепторами и низкий уровень экспресии CD4 [35].
Инфицированию макрофагов вирусом HIV через рецепторы CCR5 и CXCR4 способствует экспрессия еще одной поверхностной молекулы — DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule (ICAM)-grabbing non-integrin), — которая с высокой аффинностью связывает гликопротеин оболочки вируса gp120. Коэкспрессия DC-SIGN, CD4 и хемокиновых рецепторов CCR5 и CXCR4 наблюдается в макрофагах плацентарных ворсин и децидуальных макрофагах [66], что делает эти клетки уязвимыми для инфекции HIV. Согласно полученным данным, количество децидуальных макрофагов, экспрессирующих DC-SIGN, остается постоянным, тогда как количество DC-SIGN-положительных плацентарных макрофагов резко увеличивается с гестационным возрастом, что коррелирует с усилением вертикальной трансмиссии HIV [62].
DC-SIGN не обеспечивает вход вируса в клетку, однако служит в качестве переносчика вируса в клетки, несущие CD4 и рецепторы хемокинов [27, 28]. Высокая степень экспрессии DC-SIGN плацентарными макрофагами и дендритными клетками [66, 97], вероятно, дает вирусу дополнительную возможность инфицировать Т-лимфоциты и способствует трансплацентарному переносу инфекции.
Таким образом, возможны два механизма распространения и переноса инфекции к плоду посредством DC-SIGN. Первый способ (in trans) заключается в передаче вируса с поверхности макрофага на поверхность другой клетки, несущей CD4, CCR5 или CXCR4. Вероятно, такой способ заражения Т-клеток не актуален для плодовой части плаценты, поскольку эти лимфоциты практически отсутствуют в ткани ворсин, однако нельзя исключить, что он существует в децидуальной части плаценты.
При втором способе (in cis) происходит продуктивная инфекция самого макрофага. Молекулы DC-SIGN облегчают проникновение вируса в клетки, экспрессирующие рецепторы и корецепторы HIV. Показано, что наличие DC-SIGN повышает эффективность инфицирования в несколько раз [21], что имеет особое значение для клеток с низким уровнем экспрессии CD4. Высвобождающиеся из инфицированных клеток вирусные частицы могут адсорбироваться на поверхности близле-
жащих клеток. Такими клетками могут оказаться клетки эндотелия капилляров плаценты, экспрессирующие молекулы DC-SIGNR. Эти молекулы сходны с DC-SIGN и также способны связывать вирус HIV и переносить его к Т-лимфоцитам и мононуклеарам периферической крови [29]. Иммуногистохимическими методами DC-SIGN-положительные макрофаги стромы ворсин были обнаружены в непосредственной близости от DCSIGNR-положительных эндотелиальных клеток плацентарных капилляров [66].
Теоретически возможен еще один путь инфицирования макрофагов: связывание Fcy-рецепторами комплекса «вирус-материнские анти-HIV антитела». Однако было показано, что анти-HIV антитела блокируют трансмиссию инфекции от лимфоцитов крови к клеткам стромы плацентарных ворсин in vitro [12]. К сожалению, недостаток экспериментальных данных по этой проблеме не позволяет исключить или подтвердить существование такого способа передачи HIV.
В заключение следует отметить, что все многообразие функций плацентарных макрофагов в развитии тех или иных форм репродуктивной патологии невозможно отразить в ограниченных рамках публикации. Несомненным является то, что образное название этих клеток «ключевые клетки плаценты» не является преувеличением, а лишь фиксирует их роль как в межклеточных взаимоотношениях на уровне плаценты, так и влияние на системные процессы в организме матери и плода.
литература
1. Секреция фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-1 плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности / Павлов О. В. [и др.] // Бюлл. экс-перим. биол. и мед. — 1999. — Т. 128, № 7. — С. 97-100.
2. Сельков С. А., Павлов О. В. Плацентарные макрофаги. — М.: КМК, 2007. — 186 с.
3. Сидельникова В. М., Антонов А. Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 448 с.
4. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов / Тетруашвили Н. К. [и др.] // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 3. — С. 37-45.
5. Ширшев С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург: УрО РАН, 1999. — 381 с.
6. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / Hennessy A. [et al.] // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163, N 6. — P. 43913495.
7. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage / Laird S. M. [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2003. — Vol. 9, N 2. — P. 163-174.
8. Abnormal expression of type 1 plasminogen activator inhibitor and tissue factor in severe preeclampsia / Estelles A. [et al.] // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol. 79, N 3. — P. 500-508.
9. Activated macrophages inhibit human cytotrophoblast invasiveness in vitro / Renaud S. J. [et al.] // Biol. Reprod. — 2005. — Vol. 73, N 2. — P. 237-243.
10. Activation of PAF receptors results in enhanced synthesis of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in immune cells / Berdyshev E. V. [et al.] // FASEB J. — 2001. — Vol. 15, N 12.
— P. 2171-2178.
11. Activation of the novel prothrombinase, fg12, as a basis for the pregnancy complications spontaneous abortion and pre-eclampsia / Knackstedt M. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 46, N 3. — P. 196-210.
12. Adherence of human immunodeficiency virus-infected lymphocytes to fetal placental cells: a model of maternal fetal transmission / Schwartz D. H. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1995. — Vol. 92, N 4. — P. 9978-9982.
13. Arck P. C. Stress and pregnancy loss: role of immune mediators, hormones and neurotransmitters // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. —Vol. 46, N 2. — P. 117-123.
14. Apoptosis in human cultured trophoblasts is enhanced by hypoxia and diminished by epidermal growth factor / Levy R. [et al.] // Am. J. Physiol., Cell Physiol. — 2000. — Vol. 278, N 5. — P. C982-C988.
15. Azizieh F., Raghupathy R., Makhseed M. Maternal cytokine production patterns in women with pre-eclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. — 2005. — Vol. 54, N 1. — P. 30-37.
16. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human placenta.
— New York: Springer-Verlag, 2000. — 947 c.
17. Biosynthesis and inactivation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol in circulating and tumoral macrophages / Di Marzo V. [et al.] // Eur. J. Biochem. — 1999.
— Vol. 264, N 1. — P. 258-267.
18. Cell types infected in human cytomegalovirus placentitis identified by immunohistochemical double staining / Sinzger C. [et al.] // Virchows Archiv. A, Pathol. Anat. Histopathol. —
1993. — Vol. 423, N 4. — P. 249-256.
19. Cellular localization of CD4 in the human placenta. Implications for maternal-to-fetal transmission of HIV / Lairmore M. D. [et al.] // J. Immunol. — 1993. — Vol. 151, N 3. — P. 16731681.
20. Characterization of the endocannabinoid system in early human pregnancy / Helliwell R. J. A. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 10. — P. 5168-5174.
21. cis Expression of DC-SIGN allows for more efficient entry of human and simian immunodeficiency viruses via CD4 and a coreceptor / Lee B. [et al.] // J. Virol. — 2001. — Vol. 75, N 24. — P. 12028-12038.
22. Clark D. A. Controversies in reproductive immunology // Crit. Rev. Immunol. — 1991. — Vol. 11, N 3-4. — P. 215-247.
23. Clark D. A., Banwatt D., Chaouat G. Stress-triggered abortion in mice prevented by alloimmunization // Am. J. Reprod. Immunol. — 1993. — Vol. 29, N 3. — P. 141-147.
24. Clark D. A., Chaouat G., Gorczynski R. M. Thinking outside the box: mechanisms of environmental selective pressures on the
outcome of the materno-fetal relationships // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 47, N 5. — P. 275-282.
25. Conrad K. P., Benyo D. F. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. —
1997. — Vol. 37, N 3. — P. 240-249.
26. Cytomegalovirus infection of the human placenta: an immunocytochemical study / Muhlemann K. [et al.] // Hum. Pathol. — 1992. — Vol. 23, N 11. — P. 1234-1237.
27. DC-SIGN, a dentritic cell-specific HIV-1 receptor present in placenta that infects T cells in trans-a review / Geijtenbeek T. B. [et al.] // Placenta. — 2001. — Suppl. A. — P. S19-23.
28. DC-SIGN interactions with human immunodeficiency virus type 1 and 2 and simian immunodeficiency virus / Pohlmann S. [et al.] // J. Virol. — 2001. — Vol. 75, N 10. — P. 4664-4672.
29. DC-SIGNR, a DC-SIGN homologue expressed in endothelial cells, binds to human and simian immunodeficiency viruses and activates infection in trans / Pohlmann S. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2001. — Vol. 98, N 5. — P. 26702675.
30. Decidual infiltration and activation of macrophages leads to early embryo loss / Baines M. G. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 37, N 6. — P. 471-477.
31. Differential tropism and chemokine receptor expression of human immunodeficiency virus type 1 in neonatal monocytes, monocyte-derived macrophages, and placental macrophages / Fear W. R. [et al.] // J. Virol. — 1998. — Vol. 72, N 2. — P. 1334-1344.
32. DuclosA. J., PomerantzD. K., BainesM. G. Realtionship between decidual leucocyte infiltration and spontaneous abortion in a murine model of early fetal resorption // Cell. Immunol. —
1994. — Vol. 159, N 2. — P. 184-193.
33. Epidermal growth factor inhibits cytokine-induced apoptosis of primary human trophoblasts / Garcia-Lloret M. I. [et al.] // J. Cell. Physiol. — 1996. — Vol. 167, N 2. — P. 324-332.
34. Expression of prostacyclin and thromboxane synthases in placenta and placental bed after pre-eclamptic pregnancies / Wetzka B. [et al.] // Placenta. — 1996. — Vol. 17, N 8. — P.573-581.
35. Expression of the HIV-1 co-receptors CCR5 and CXCR4 on placental macrophages and the effect of IL-10 on their expression / Torres G. [et al.] // Placenta. — 2001. — Vol. 15, Suppl. A. — P. S29-33.
36. Expression profiles of interleukin-15 in early and late gestational human placenta and in pre-eclamptic placenta / Agarwal R. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 7, N 1. — P. 97-101.
37. Fgl2 prothrombinase expression in mouse trophoblast and decidua triggers abortion but may be countered by OX-2 / Clark D. A. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 7, N 2. — P. 185-194.
38. Haddad E. K., Duclos A. J., Baines M. G. Early embryo loss is associated with local production of nitric oxide by decidual mononuclear cells // J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 182, N 4. — P. 1143-1151.
39. Hayashi M., Hamada Y., Ohkura T. Elevation of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the placenta and
blood in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 190, N 2. — P. 456-461.
40. HIV-1 in trophoblastic and villous Hofbauer cells, and haematological precursors in eight-week fetuses / Lewis S. H. [et al.] // Lancet. — 1990. — Vol. 335, N 8689. — P. 565-568.
41. Human immunodeficiency virus type 1 causes productive infection of macrophages in primary placental cell cultures / McGann K. A. [et al.] // J. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 169, N 4. — P. 746-753.
42. Hypertensive disorders in pregnancy. The role of eicosanoids / Zahradnik H. P. [et al.] // Eicosanoids. — 1991. — Vol. 4, N 3. — P. 123-136.
43. Hypoxia-reoxygenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia / Hung T. H. [et al.] // Circ. Res. — 2002. — Vol. 90, N 12. — P. 1274-1281.
44. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 / Deng H. [et al.] // Nature. — 1996. — Vol. 381, N 6584. — P. 661-666.
45. Identification of placental cytokine-producing cells in term and preterm labor / Steinborn A. [et al.] // Obstet. Gynecol. —
1998. — Vol. 91, N 3. — P. 329-335.
46. Immunology of preeclampsia / Matthiesen L. [et al.] // Chem. Immunol. Allergy. — 2005. — Vol. 89, N. — P. 49-61.
47. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation / Ishihara N. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186, N 1. — P. 158-166.
48. Increased expression of pro-inflammatory cytokines in placentas of women undergoing spontaneous preterm delivery or premature rupture of membranes / El-Shazly S. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — Vol. 52, N 1. — P. 45-52.
49. Increased levels of macrophage colony-stimulating factor in the placenta and blood in preeclampsia / Hayashi M. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 47, N 1. — P. 19-24.
50. Increased T-helper-1-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia / Saito S. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol. 41, N 5. — P. 297-306.
51. Infection and prematurity and the role of preventive strategies / Romero R. [et al.] // Semin. Perinatol. — 2002. — Vol. 7, N 4. — P. 259-274.
52. Interleukin 4 (IL-4) blocks the IL-2-induced increased in natural killer activity and DNA synthesis of decidual CD16-CD56bright NK cells by inhibiting expression of the IL-2 receptor alpha, beta, and gamma / Saito S. [et al.] // Cell. Immunol. — 1996. — Vol. 25, N 1. — P. 71-77.
53. Interleukin-12- and interleukin-2-stimulated release of interferon-H by uterine CD56++ large granular lymphocytes is amplified by decidual macrophages / Marzusch K. [et al.] // Hum. Reprod. — 1997. — Vol. 12, N 5. — P. 921-924.
54. Isolation of macrophages (Hofbauer cells) from human term placenta and their prostaglandin E2 and thromboxane production / Wetzka B. [et al.] // Hum. Reprod. — 1997. — Vol. 12, N 4. — P. 847-852.
55. Jokhi P.P., King A., Loke Y. W. Cytokine production and cytokine receptor expression by cells of the human first trimester placental-uterine interface // Cytokine. — 1997. — Vol. 9, N 2. — P. 126-137.
56. Lipopolysaccharide induces anandamide synthesis in macrophages via CD14/MAPK/phosphoinositide 3-kinase/NF-kappaB independently of platelet-activating factor / Liu J. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 45. — P. 45034-45039.
57. Low fatty acid amide hydrolase and high anandamide levels are associated with failure to achieve an ongoing pregnancy after IVF and embryo transfer / Maccarrone M. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 8, N 2. — P. 188-195.
58. Macrophage-induced apoptosis limits endovascular trophoblast invasion in the uterine wall of preeclamptic women / Reister F. [et al.] // Lab. Invest. — 2001. — Vol. 81, N 8. — P. 1143-1152.
59. Mellor A. L., Munn D. H. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression // Annu. Rev. Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 367-391.
60. Murine stress-triggered abortion is mediated by increase of CD8+ TNF-alpha+ decidual cells via substance P / Joachim R. A. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 45, N 5. — P. 303-309.
61. Natural killer cell stimulatory factor (NKSF) or interleukin-12 is a key regulator of immune response and inflammation / Trinchieri G. [et al.] // Prog. Growth Factor Res. — 1992. — Vol. 4, N 4. — P. 355-368.
62. Newell M. L. Mechanisms and timing of mother-to-child transmission of HIV-1 // AIDS. — 1998. — Vol. 12, N 8. — P. 831-837.
63. ParkB., McPartlandJ. M., GlassM. Cannabis, cannabinoids and reproduction // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. —
2004. — Vol. 70, N 2. — P. 189-197.
64. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction / Granger J. P. [et al.] // Hypertension. — 2001. — Vol. 38, N 3, pt. 2. — P. 718-722.
65. Placental deficiency of interleukin-10 (IL-10) in preeclampsia and its relationship to an IL10 promoter polymorphism / Makris A. [et al.] // Placenta. — 2006. — Vol. 27, N 4-5. — P. 445-451.
66. Placental expression of DC-SIGN may mediate intrauterine vertical transmission of HIV / Soilleux E.J. [et al.] // J. Pathol. — 2001. — Vol. 195, N 5. — P. 586-592.
67. Placental imbalance of Th1- and Th2-type cytokines in preeclampsia / Dong M. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2005. — Vol. 84, N 8. — P. 788-793.
68. Preeclampsia: an endothelial cell disorder / Roberts J. M. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 161, N 5. — P. 1200-1204.
69. Recent developments and potentialities for reducing embryo mortality in ruminants: the role of IFN-tau and other cytokines in early pregnancy / Martal J. [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. — 1997. — Vol. 9, N 3. — P. 355-380.
70. Redline R. W. Macrophages in the basal plate of pre-eclamptic placentae // Placenta. — 2001. — Vol. 22, N 10. — P. 890-892.
71. Regan L., Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2000. — Vol. 14, N 5. — P. 839-854.
72. Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage / Maccarrone M. [et al.] // Lancet. — 2000. — Vol. 355, N 9212. — P. 1326-1329.
73. Roberts J. M., Taylor R. N., Goldfien A. Clinical and biochemical evidence of endothelial cell dysfunction in the pregnancy syndrome preeclampsia // Am. J. Hypertens. — 1991. — Vol. 4, N 8. — P. 700-708.
74. Role of cytokines in preterm labor and birth / Park J. S. [et al.] // Minerva Ginecol. — 2005. — Vol. 57, N 4. — P. 349-366.
75. Romero R., Erez O., Espinoza J. Intrauterine infection, preterm labor, and cytokines // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2005. — Vol. 12, N 7. — P. 463-465.
76. Samuel S. C. The placenta as the third brain // J. Reprod. Med. — 1994. — Vol. 39. — P. 277-280.
77. Sargent I. L., Smarason A. K. Immunology of pre-eclampsia; current views and hypothesis // Immunology of human reproduction / eds. M. Kurpisz, N. Fernandez. — Oxford: Bios scientific publishers, 1995. — P. 355-376.
78. Severely reduced presence of tissue macrophages in the basal plate of pre-eclamptic placentae / Burk M. R. [et al.] // Placenta. — 2001. — Vol. 22, N 4. — P. 309-316.
79. SheikhA. U., PolliottiB. M., MillerR.K. Human immunodeficiency virus infection: in situ polymerase chain reaction localization in human placentas after in utero and in vitro infection // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 182, N 1, pt 1. — P. 207213.
80. Stimulated Hofbauer cells in the placental villi from patients with second-trimester abortions / Matsubara S. [et al.] // Acta Histochem. Cytochem. — 1998. — Vol. 31, N 5. — P. 447-452.
81. Straszewski-Chavez S. L., Abrahams V. M., Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocr. Rev. — 2005. — Vol. 26, N 7. — P. 877-897.
82. Stress and substance P but not the substance P-metabolite SP5-11 trigger murine abortion by augmenting TNF-alpha levels at the feto-maternal interface / Fest S. [et al.] // Scand. J. Immunol. — 2006. — Vol. 63, N 1. — P. 42-49.
83. Stress-induced murine abortion associated with substance P-dependent alteration in cytokines in maternal uterine decidua / Arck P. C. [et al.] // Biol. Reprod. — 1995. — Vol. 53, N 4. — P. 814-819.
84. Substance P and stress-induced changes in macrophages / Chancellor-Freeland C. [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. —
1995. — Vol. 771, N. — P. 472-484.
85. The disribution of macrophages in spiral arteries of the placental bed in pre-eclampsia differs from that in healthy patients / Reister F. [et al.] // Placenta. — 1999. — Vol. 20, N 2-3. — P. 229-233.
86. The emerging role of immunoregulation of fibrinogen-related procoagulant Fgl2 in the success or spontaneous abortion of early pregnancy in mice and humans / Clark D. A. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol. 42, N 1. — P. 37-43.
87. The level of HIV infection of macrophages is determined by interaction of viral and host cell genotypes / Cunningham A. L. [et al.] // J. Leukoc. Biol. — 2000. — Vol. 68, N 3. — P. 311-317.
88. The significance of shed membrane particles during programmed cell death in vitro, and in vivo, in HIV-1 infection / Aupeix K. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99, N 7. — P. 1546-1554.
89. TNF-alpha/TNFRI in primary and immortalized first trimester cytotrophoblasts / Knofler M. [et al.] // Placenta. — 2000. — Vol. 21, N 5-6. — P. 525-535.
90. Trinchieri G. Interleukin-12 and its role in the generation of TH1 cells // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14, N 7. — P. 335-338.
91. Tumor necrosis factor-alpha in the placenta is not elevated in pre-eclamptic patients despite its elevation in peripheral blood / Hayashi M. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. —
2005. — Vol. 53, N 3. — P. 113-119.
92. Tumor necrosis factor-alpha inhibits trophoblast migration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first-trimester villous explant cultures / Bauer S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 2. — P. 812-822.
93. Tumor necrosis factor-alpha is elevated in plasma and amniotic fluid of patients with severe preeclampsia / Kupferminc M. J. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 170, N 6. — P. 1752-1757.
94. Tumor necrosis factor-alpha mRNA-positive cells in spontaneous resorption in rodents / Lea R. G. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 1998. — Vol. 39, N 1. — P. 50-57.
95. Tumor necrosis factor-alpha stimulates the biosynthesis of matrix metalloproteinases and plasminogen activator in cultured human chorionic cells / So T. [et al.] // Biol. Reprod. — 1992. — Vol. 46, N 5. — P. 772-778.
96. Unexplained sporadic and recurrent miscarrage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments / Clark D. A. [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 200ї. — Vol. 7, N 5. — P. 50ї-5її.
97. Unique appearance of proliferating antigen-presenting cells expressing DC-SIGN (CD209) in the decidua of early pregnancy / Kammerer U. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. ї62, N 3. — P. 887-896.
98. YlikorkalaO., ViinikkaL. The role of prostaglandins in obstetrical disorders // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. — ї992. — Vol. 6, N 4. — P. 809-827.
THE ROLES OF UTEROPLACENTAL MACROPHAGES IN REPRODUCTIVE PATHOLOGIES
Selkov S. A., Pavlov O. V.
■ Summary: In the review current knowledge on
uteroplacental macrophages is summarized, considering their role in pathogenesis of some severe and widespread pregnancy complications. Possible mechanisms for the cells and their secretory products are discussed, that involved in the development of eclampsia, promote preterm delivery and contribute to transplacental transmission of infection. According to the data presented, uteroplacental macrophages may play a key role in various physiologic and pathologic gestational events.
■ Key words: placenta; macrophages; cytokines; preterm delivery; eclampsia; infection; HIV.
■ Адреса авторов для переписки
Сельков Сергей Алексеевич — д. м. н., заведующий лаборатории иммунологии, профессор, профессор.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: selkovsa@mail.ru
Павлов Олег Владимирович — к. б. н., с. н. с.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН.
199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: ovpavlov@hotmail.com
Selkov Sergey Alekseevich — MD, professor, laboratory of immunology.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: selkovsa@mail.ru
Pavlov Oleg Vladimirovich —
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: ovpavlov@hotmail.com
