CC BY
59
5° ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'3 (88) май 2015 г. / Том 2
УДК 616.12-008.331:616-006
М.А. МАКАРОВ, В.Н. ОСЛОПОВ, Д.С. КОРОТКОВ, К.В. ПАВЛОВА
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Роль генов, ассоциированных с артериальной гипертензией, в развитии онкопатологии
Макаров Максим Анатольевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-917-292-22-41, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Ослопов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-905-316-25-35, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Коротков Дмитрий Сергеевич — студент, тел. +7-919-648-05-13, e-mail: dimkakorotkov93@rambler.ru Павлова Карина Вадимовна — студент, тел. +7-953-483-24-53, e-mail: karina.pavlova@myrambler.ru
В статье представлен обзор рандомизированных исследований коморбидности артериальной гипертензии и различных форм онкопатологии, возможный риск развития онкологических заболеваний и артериальной гипертензии при активности определенных генов: именно полиморфизма С108Т гена PON1, полиморфизма С677Т гена MTHFR, полиморфизмов 308 AA/GA гена TNF-a, полиморфизма Xbai гена apoB. В результате исследования установлена способность полиморфизмов данных генов участвовать как в возникновении артериальной гипертензии, так и в развитии раковых заболеваний.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, онкопатология, рак молочной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак желчного пузыря, полиморфизм С108Т гена PON1, полиморфизм С677Т гена MTHFR, полиморфизм 308 AA/GA гена TNF-a, полиморфизм Xbai гена apoB.
M.A. MAKAROV, V.N. OSLOPOV, D.S. KOROTKOV, K.V. PAVLOVA
Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
Role of genes associated with arterial hypertension in development of oncopathology
Makarov MA — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-917-292-22-41, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Oslopov V.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-905-316-25-35, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Korotkov D. S. — student, tel. +7-919-648-05-13, e-mail: dimkakorotkov93@rambler.ru Pavlova K. V. — student, tel. +7-953-483-24-53, e-mail: karina.pavlova@myrambler.ru
The article provides an overview of randomized studies of comorbidity of arterial hypertension and various forms of cancer pathology, possible risk of cancer and high blood pressure in the activity of certain genes: C-108T polymorphism of PON1 gene, C677T polymorphism of MTHFR gene, 308 AA/GA polymorphism of TNF-alpha gene, Xbai polymorphism of apoB gene. This study found that polymorphisms of genes can be involved in occurrence of both arterial hypertension and development of cancers.
Key words: arterial hypertension, oncopathology, breast cancer, the lung cancer, colorectal cancer, lung cancer, gall bladder cancer, C-108T polymorphism of PON1 gene, C677T polymorphism of MTHFR gene, 308 AA/GA polymorphism of TNF-alpha gene, Xbai polymorphism of apoB gene.
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и онкологические заболевания — две наиболее часто встречающиеся причины смерти в мире. АГ ассоциирована с увеличением риска возникновения онкопатологии, а также с повышенным риском смерти от рака [1]. В ряде работ была обнаружена патогенетическая связь АГ и различных онкозаболеваний, обусловленная нарушениями функции клеточных протоонкогенов [2]. На основании исследований, представленных ниже, была обнаружена связь генов с возможностью возникновения как АГ, так и онкозаболеваний, а именно
рака молочной железы, рака легких, колоректаль-ного рака и рака желчного пузыря. В настоящее время патогенетическая связь АГ и рака определена не полностью. Первична ли роль нарушения функций протоонкогенов в развитии АГ, или воздействие повышенного АД — это результат развитие онкопатологии [3]. В литературе обсуждается возможный риск развития онкологических заболеваний и АГ при активности определенных генов [4, 5]. Так, в частности, в опубликованных результатах рандомизированного исследования с участием полиморфизма С108Т гена РОЫ1 был оце-
'3 (88) май 2015 г. / Том 2
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 51
нен риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, имеющих АГ. В исследовании приняли участие 130 женщин с диагнозом АГ 2-й степени (средний возраст 48,57±0,1 года) и 131 женщина с диагнозом РМЖ I и II стадии без сердечно-сосудистых осложнений (средний возраст 43,21±1,14 года). Контрольную группу составили 102 женщины без сердечно-сосудистых и онкологических патологий (средний возраст 47,86±1,54 года). Позже группы женщин с РМЖ и АГ были разделены на три возрастные подгруппы: от 18 до 35 лет, от 36 до 54 лет, старше 54 лет. Контрольная группа была разделена аналогичным образом. Генотипи-рование полиморфного варианта С108Т гена РОЫ1 проводили с использованием метода РСЯ-Р^Р В результате было установлено достоверное снижение частоты генотипа С108С гена РОЫ1 в группе женщин с АГ по сравнению с контрольной группой (2=4,06; р<0,05; 0я=0,55; 95% доверительный интервал: 0.31-0.99), которое свидетельствует о его защитном эффекте в развитии Аг. Эти данные подтверждают предположение о защитном эффекте генотипа С108С гена РОЫ1, который отвечает за высокий уровень риска развития сердечно-сосудистой патологии. Аналогичная тенденция в распределении частот генотипов полиморфного варианта С108Т гена РОЫ1 наблюдалась у больных РМЖ, однако разница не была достоверной (р>0,05) [6]. Известно, что заболеваемость АГ варьирует для разных возрастных групп женщин. Например, она значительно выше у женщин после 35 лет и является наиболее распространенной для женщин старше 54 лет. С другой стороны, большое количество случаев РМЖ диагностируется после 36 лет. Это можно объяснить тем фактом, что примерно в этом возрасте происходят инволю-тивные изменения в структуре молочных желез в результате замены железистой ткани на жировую и/или фиброзную ткань. Женщины после 35 лет также отличаются быстрым прогрессированием нарушений фертильности вследствие гормональных изменений, т.е. дисбаланса, а затем острого дефицита женских половых гормонов (эстрогенов и прогестерона) [7]. Принимая сказанное во внимание, на следующем этапе исследования эффект полиморфного варианта С108Т гена РОЫ1 на риск развития РМЖ и АГ оценивали по трем возрастным подгруппам женщин. Результаты выявленных генотипов в трех возрастных подгруппах женщин с РМЖ и АГ были сравнены с результатами контрольной группы. Достоверные различия были выявлены только у женщин старше 54 лет. По сравнению с контрольной группой, у женщин с РМЖ в этой возрастной подгруппе было замечено увеличение частоты генотипа С108Т гена РОЫ1 (2=4,01; р<0,05; ОЯ=3,23; 95% доверительный интервал: 1.14-9.17), что соответствует более низкому уровню активности РОЫ1. С другой стороны, у женщин старше 54 лет с генотипом С108С гена РОЫ1 был почти в 4 раза ниже риск развития РМЖ (2=4,01; р<0,05; 0Я=0,26; 95% доверительный интервал: 0.08-0.87) [8].
Многочисленные исследования доказали, что полиморфизм С677Т гена MTHFR связан с развитием АГ. А также есть несколько исследований, в которых доказано влияние полиморфизма С677Т гена MTHFR на развитие онкопатологии, в частности колоректального рака. Эти данные позволяют предположить, что АГ и колоректальный рак взаимосвязаны, т.е. их развитие может быть вызвано
одним патологическим механизмом. В США было произведено исследование по поиску взаимосвязи полиморфизма С667Т гена MTHFR с риском возникновения колоректального рака. Были взяты образцы крови у 144 мужчин с ранее установленным диагнозом «колоректальный рак», и 627 мужчин в контрольной группе. Скорректированное отношение шансов развития колоректального рака для лиц, имеющих ген MTHFR в гомозиготном генотипе 0,57 (95% доверительный интервал 0.30-1.06).
В результате выявлена определенная взаимосвязь между полиморфизмами гена MTHFR и развитием раковых патологий колоректальной области. Многофакторный анализ этого иследования показал, что носительство генотипа MThFr, курение и фолатный статус являются весомыми компонентами высокого риска развития раковых состояний. Особенно у лиц, являющимися носителями аллеля 677Т в гомозиготной или гетерозиготной форме, и с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови [9]. Есть и сходные предположения других ученых, которые обследовали значительный контингент больных раком толстого кишечника и показали достоверную связь между риском развития колоректального рака, возрастом больных, дефицитом фолиевой кислоты и гомозиготным Т/Т генотипом MTHFR. Исследование 379 пациентов с колоректальным раком и 726 здоровых доноров показало, что мужчины-носители гомозиготного Т/Т генотипа гена MTHFR, употребляющие большое количество алкоголя, имели в 3,5 раза более высокий риск развития данной онкопатологии [10].
В литературе есть данные о связи полиморфизмов 308 AA/GA гена TNF-a с риском развития АГ и рака легких. Согласно результатам исследования Bautista L.E. et al. (2005), выявлено, что TNFa может быть фактором риска повышения АД у здоровых людей. Увеличение уровня цитокинов (TNFa) и свободных радикалов у больных АГ происходит на ранних стадиях развития [11, 12]. Проведено изучение роли исследуемых молекулярно-генети-ческих маркеров в формировании АГ в зависимости от наличия наследственной отягощенности по данному заболеванию. Всего наблюдалось 983 человека: 452 больных гипертонической болезнью и 531 человек контрольной группы. Среди 452 больных АГ 205 человек (45,35%) имели наследственную отягощенность по АГ среди родственников 1 степени родства. Больные АГ, имеющие наследственную отягощенность, характеризуются высоким удельным весом индивидуумов с III стадией заболевания (p=0,02) и наибольшими показателями ДАД и средней величиной АД при поступлении и привычным уровнем ДАД и средней величиной АД (p=0,02-0,05) по сравнению с больными АГ без отягощенного семейного анамнеза. У пациентов с АГ средний возраст был равен 54,74±13,08 года (от 32 до 76 лет), а в контрольной группе — 52,20±14,68 года (от 31 до 79 лет) (p>0,05).
В результате изучения вовлеченности генетических полиморфизмов исследуемых цитокинов в формирование подверженности развитию АГ среди индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом выявлены различия между больными АГ и контролем по локусам 308G/A TNFa. Установлено, что концентрация генотипа 308GG TNFa среди больных АГ с отягощенным семейным анамнезом равна 62,44% и является минимальной в сравнении как с контролем (78,53%; х2=19,10; p=0,0005; рсог=0,0015; 0R=0,45; 95%Cl 0,32-0,66), так и
ТОМ 2
52 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'3 (88) май 2015 г. / Том 2
с группой пациентов без наследственной отягощенное™ по АГ (87,74%; х2 = 34,51; р = 0,0005; pcor=0,0015). Наоборот, частота генотипа -308GA TNFa среди пациентов АГ с наследственной отя-гощенностью по данному заболеванию имеет наибольшее значение (33,17%) и в 1,6-2,9 раза превышает аналогичный показатель контрольной группы (20,15%; х2=13,13; р=0,001; рсог=0,003; oR=1,97; 95% доверительный интервал 1,352,86) и группы больных, не имеющих отягощенный семейный анамнез по АГ (11,32%; х2=27,68; p=0,0005; рсог=0,0015). Также установлено, что среди больных АГ с отягощенным семейным анамнезом, частота полиморфизма 308A гена TNFa составляет 20,98% и превышает соответствующий показатель как контрольной группы, где он равен 11,39% (х2 = 21,69; p = 0,0005; OR=2,06; 95% доверительный интервал 1,51-2,83), так и пациентов без наследственной отягощенности по АГ (6,60%; Х2=35,28; р=0,0005). Исходя из полученных результатов, можно сделать заключение о том, что факторами риска развития АГ у лиц с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию следует считать полиморфизм 308АА гена TNFa и полиморфизм 308GA гена TNFa. Протективным фактором является генетический вариант 308GG TNFa. Кроме того, по результатам исследования Shih C.M. 2006, выявлена связь между полиморфизмами 308 G/A и 238 G/A гена TNF-альфа и риска развития рака легких. Были исследованы два полиморфизма в промоторной области гена TNF-альфа (308 G/А и 238 G/А) и их роль в возникновении немелкоклеточного рака легкого.
Проведен анализ результатов наблюдений 202 пациентов с раком легких и 205 пациентов контрольной группы. Генотип анализировали с помощью полимеразной цепной реакции синтеза ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, с использованием соответствующих праймеров и зондов. В целом распределение частот генотипов TNFa 308 G/A и 238 G/A значительно отличались у пациентов с раком легких и у здоровых, а также отличалось у пациентов с раком легких на разных стадиях (р<0,0001) [13]. Логистический регрессионный анализ показал, что у людей с TNFa 308 AA / GA более высок риск возникновения рака легких, чем у людей с полиморфизмом 308 GG гена TNF-альфа (3,75; 95% доверительный интервал 2.385.92; р<0,0001). А пациенты с полиморфизмом 238 AA/GA гена TNF-альфа имеют меньший риск возникновения рака легких, чем пациенты с полиморфизмом 238 GG гена TNFa (0,26; 95% 0.130.50, р<0,0001). Пациенты, несущие гомологичную АА или гетерологичную GA в генотипе в TNF-308 (р=0,017), или гомологичный GG генотип на TNF-238 (р=0,001), имели тенденцию к развитию АГ.
Также обсуждалась в литературе роль полиморфизма Xbai гена apoB в развитии аГ и рака желчного пузыря (РЖП). Хорошо известно влияние полиморфизма Xbai гена apoB на развитие АГ. Была рассмотрена связь между полиморфизмом Xbai гена apoB в геноме у пациентов с рЖп и с желчнокаменной болезнью и у пациентов в контрольной группе. Число людей в группе с раком РЖП составило 153 человека, в группе с ЖКБ — 117 человек и в группе здоровых — 137 человек. Образцы ДНК были проанализированы у пациентов всех групп на полиморфизм Xbai гена apoB с помощью ПЦР-
полиморфизма длин рестриктивных фрагментов. В результате было выявлено, что гетерозиготный генотип X+/— встречается реже у пациентов с РЖП (39,2%), чем у людей с ЖКБ (68,3%) и у здоровых (66,4%; р<0,00001). В отличие от гомозиготного генотипа X-/-, встречающегося чаще у пациентов с РЖП (54,9%), по сравнению с пациентами с ЖКБ (23,9%) и здоровыми лицами (25,5%; р<0,00001). Было установлено, что частота встречаемости аллея Х- больше у людей с РЖП независимо от наличия или отсутствия желчных камней (2,3 и 1,7 соответственно) [14].
Приведенные результаты говорят о роли некоторых генов в развитии как раковых заболеваний, так и АГ. Можно сделать вывод о том, что полиморфизм C108T гена PON1, полиморфизм С667Т гена MTHFR, полиморфизм 308 AA/GA гена TNF-альфа, полиморфизм Xbai гена apoB участвуют как в возникновении АГ, так и в развитии рака молочной железы, колоректального рака, рака легких и рака желчного пузыря соответственно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Milan A., Puglisi E., Ferrari L., Bruno G., Losano I., Veglio F. Arterial hypertension and cancer. // Int. J. Cancer. — 2013. Jun 20. doi:10.1002/ijc.28334(http://www.ncbi.nlm.nih.gov//23784914 pubmed)
2. Постнов Ю.В. О новом этапе в развитии мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии: роль клеточных онкогенов в генезе мембранных нарушений // Архив патологии. — 1989. — № 11. — С. 5-12.
3. Стрекалов Д.Л. Молекулярные основы патогенеза сердечнососудистых заболеваний // Учебное пособие. — СПбГПМА, 2004. — С. 14-15.
4. Masana L., Febrer G., Cavanna J., Baroni M.G., Marz W., Hoffmann M.M., Shine B., Galton D.J. Common genetic variants that relate to disorders of lipid transport in Spanish subjects with premature coronary artery disease // Clin Sci(Lond). — 2001. — № 100 (2). — P. 183-190.
5. Stocks T., Van Hemelrijck M., Manjer J. et al. Blood pressure and risk of cancer incidence and mortality in the Metabolic Syndrome and Cancer Project // Hypertension — 2012. — № 59 (4). — P. 802-810.
6. Grdic M., Barisik K., Rumora L. et al. Genetic frequencies of paraoxonase 1 gene polymorphisms in Croatian population // Croat Chem Acta. — 2008. — № 81 (1). — P. 105-111.
7. Li C.I., Daling J.R., Tang M.T. et al. Use of antihypertensive medications and breast cancer risk among women aged 55 to 74 years // JAMA Intern Med. — 2013. — № 173 (17). — P. 1629-1637.
8. Fishchuk L.Ye. Association of genotypes by polymorphic variant C-108T of PON1 gene with the risk of developing breast cancer and hypertensive disease in women // Biopolymers and Cell — 2014. — № 30 (4). — P. 310-313.
9. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a metaanalysis of published studies // Am Heart J. — 2003. — № 146 (6). — P. 948-957.
10. Giovannucci E., Chen J., Smith-Warner S.A., Rimm E.B., Fuchs C.S., Palomeque C., Willett W.C., Hunter D.J. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2003. — № 12 (10). — P. 970-979.
11. Соловьев А.Г., Резников Л.Л., Назаров П.Г., Dinarello C.A. Провоспалительные цитокининдуцирующие свойства ангиотензи-на II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангио-тензин-превращающего фермента каптоприла // Цитокины и воспаление. — 2006. — № 3. — С. 40-45.
12. Кривошей И.В. Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение у больных гипертонической болезнью // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. — 2013. — Т. 24, № 25 (168). — С. 165-168.
13. Shih C.M. Association of TNF-alpha polymorphism with susceptibility to and severity of non-small cell lung cancer // Lung Cancer. — 2006. — № 52 (1). — P.15-20.
14. Singh M.K.1, Pandey U.B., Ghoshal U.C., Srivenu I., Kapoor V.K., Choudhuri G., Mittal B. Apolipoprotein B-100 XbaI gene polymorphism in gallbladder cancer // Human Genet. — 2004. — №114 (3). — P. 280-283.
О
