CC BY
53
Роль генетических факторов в развитии сколиотической болезни
Лашковский В.В.1, Змитрукевич А.С.1, Граховская Г.И.2
Тродненский государственный медицинский университет, Беларусь 2Лидская центральная районная больница, Беларусь
Lashkovsky V.V.1, Zmitrukevich A.S.1, Grahovskaja G.I.2
Grodno State Medical University, Belarus 2Lida Central District Hospital, Belarus
The role of genetic factors in the development of scoliosis
Резюме. Скюлиютическая болезнь представляет собой сложное многофакторное расстройство развития позвоночника. Этиология идиопа-тическюгю сколиоза окончательно не изучена. Развитие технологий в генетике с использованием анализа генов-кандидатов, метода полногеномного поиска ассоциации (GWAS), а также других способов исследования позволило установить связь многих генов с формированием идиопатического сколиоза. Изучение генов, связанных с развитием сколиоза, таких как MTNR1B (ген рецептора мелатонина 1B), IGFI (инсулиноподобный фактор роста I типа), LBX1 (Ladybirdhomeobox 1), GPR126 (G protein-coupledreceptor 126), BNC2 (basonuclin-2), LEPR (ген рецептора лептина), I-6 (ген интерлейкина 6), POC5 и других, позволяет по-другому расценивать этиологию идиопатического сколиоза. Ключевые слова: сколиотическая болезнь, идиопатический сколиоз, подростки, анализ генов-кандидатов, метод полногеномного поиска ассоциации.
Медицинские новости. — 2016. — №12. — С. 13—15. Summary. Scoliosis is a complex multifactorial disorder of the spine. The etiology of idiopathic scoliosis has not been studied. Technological developments in genetics, using the analysis of candidate genes, the method of genome-wide association study (GWAS), and other methods of research allowed to establish a connection with the formation of many genes of idiopathic scoliosis. The study of associated with the development of scoliosis genes, such as MTNR1B (Melatonin receptor 1B gene), IGFI (Insulin-like growth factor 1), LBX1 (Ladybirdhomeobox 1), GPR126 (G protein-coupledreceptor 126), BNC2 (basonuclin-2, LEPR (leptin receptor gene), I-6 (interleukin 6 gene), POC5 and others, allows differently interpreted the etiology of idiopathic scoliosis. Keywords: scoliosis, idiopathic scoliosis, adolescent, the analysis of candidate genes, the method of genome-wide association study. Meditsinskie novosti. - 2016. - N12. - P. 13-15.
Сколиотическая болезнь - фиксированная многоплоскостная деформация позвоночника, одним из компонентов которой является боковое искривление. Данная деформация у ряда пациентов прогрессирует до инвалидизи-рущих степеней [5, 15, 20].
Идиопатический сколиоз (ИС) - одна из актуальнейших проблем не только детской ортопедии, но и педиатрии в целом. Существующие симптоматические способы терапии не позволяют кардинально решить проблему. Ее решение - в развитии этиопатогенетических способов лечения. В ряде работ показано, что у детей, страдающих ИС, патологические изменения наблюдаются не только со стороны опорно-двигательного аппарата, но имеются отклонения от нормы в деятельности других систем, органов и тканей. При этом следует подчеркнуть, что эти отклонения достаточно часто первичны и не являются прямым следствием деформирования позвоночника. С другой стороны, в возникновении и развитии ИС самым бесспорным фактом пока остается только один - прямая зависимость его развития от процесса роста ребенка [1].
Подростковый ИС является генетически зависимым, контролируемым майоргеном заболеванием, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью геноти-
пов. Также течение сколиоза определяется полом и возрастом [2]. В зависимости от возраста манифестации патология классифицируется на следующие виды: инфантильный (от момента рождения до возраста 3 лет), ювенильный (возраст от 3 до 11 лет) и подростковый (11 лет и старше). Заболеваемость ИС варьирует от 0,47 до 5,2% [24].
Большое количество теорий, объясняющих механизмы развития сколио-тической болезни, свидетельствует об отсутствии единого взгляда на этиологию и патогенез заболевания. Можно полагать, что ИС относится к группе мультифактори-альных заболеваний [5, 28].
Представление о генетической природе иС сформировалось в 70-х годах прошлого столетия [11, 45]. Успехи в идентификации генетических локусов, лежащих в основе некоторых заболеваний (заболевания кишечника воспалительного генеза [12], псориаз [36], возрастная макулярная дегенерация [23], сахарный диабет 2-го типа [16], ишемическая болезнь сердца [31]), вызвали повышенный интерес в применении подобных генетических подходов в крупномасштабных исследованиях ИС.
С 2000 года известны гены, которые могут участвовать в этиопатогенезе подросткового идиопатического сколиоза. К ним относятся: ген эстрогенового рецептора-а (ЕвЯ1) [8, 60, 63], рецептора
эстрогена бета (ESR2) [66], белка хрящевого матрикса (MATN1) [9], рецептора мелатонина 1В (MTNR1B) [44], триптофан-гидроксилазы 1 (ТРН1) [57], ген DOT1L [30], трансформирующий ростовой фактор бета-1 (ТРФбета-1) [38, 46]. Также недавно установлена связь следующих генов с развитием подросткового идиопатического сколиоза: адаптерный ген интегратор 1 (ВШ), гены CDH13, БЕТВР1, сперматогенез связанный ген 21 (БРАТА21) [62].
Ряд исследований населения подтверждают, что существует более высокая распространенность сколиоза среди родственников больных, чем среди населения в целом [33, 59]. Заболевание носит семейный характер примерно в 40% случаев [32, 34].
По современным данным, наиболее изученными генами, которые могут иметь место в развитии сколиотической болезни, являются гены LBX1 (Ladybirdhomeobox) и GPR126 (0 ргс^п-соир^гесерЮг 126), инсулиноподобный фактор роста I типа, ген рецептора мелатонина 1В (MTNR1B).
Гены LBX1 и GPR126 рассматриваются как наиболее вероятные гены, связанные с идиопатическим сколиозом [13, 17, 21, 25, 52, 61]. Есть данные, что подростковый ИС может быть вызван отклонением в развитии скелета, нарушением со-матосенсорной функции и аномальным формированием нервной системы [6]. Анализ значения генов ШХ1 и GPR126 по-
зволяет проводить аналогию с гипотезой негенетической этиологии сколиотической болезни. У лабораторных мышей ген LBX1 является важным фактором, определяющим формирование нейронов спинного мозга и соматосенсорных нейронов заднего мозга [53]. Недавние исследования показали, что мыши, обладающие геном GPR126, имеют аномалии в развитии конечностей, позвоночника, а также у них отмечается задержка роста [56]. Отмечена связь однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) г$6570б07 гена GPR126 с ростом в
европейской популяции [51]. Ген GPR126, функционирующий под контролем нервной системы, может способствовать развитию ИС. Несколько исследований показали, что у млекопитающих ген GPR126 играет важную роль в развитии периферических нервов и их миелинизации [35].
В 2011 году был проведен первый полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) среди японского населения с подростковым ИС. При этом показано, что наиболее значимый ОНП (rs11190870) находится недалеко от гена LBX1 [52].
Позже среди южно-китайского населения было установлено, что ОНП rs11190870, находящийся вблизи от LBX1, связан с развитием сколиотической болезни [13, 21]. А также уставлено, что среди скандинавского населения ОНП rs11190870 наиболее часто ассоциируется с вышеуказанным заболеванием [17]. Следовательно, имеется достаточно много исследований, которые указывают, что ген LBX1 связан с возникновением подросткового ИС [13, 17, 21, 52]. Японские исследователи проанализировали геном 1.819 своих соотечественников, страдающих подростковым ИС, и сравнили его с геномом 25.939 здоровых японцев. Авторам удалось обнаружить ген GPR126, расположенный на 6-й хромосоме, который связан со склонностью человека к вышеуказанному заболеванию [25]. Также установлена связь гена GPR126 с развитием заболевания среди китайского населения [61].
Роль инсулиноподобного фактора роста I типа в развитии заболевания. Инсулиноподобные факторы роста (insulin-likegrowthfactors) I и II типов образуются под влиянием соматотропного гормона в печени и других тканях. I.I. Ryzhkov (2013) и соавт. показали, что прогрессирование
сколиоза находится в прямой зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста I типа (ЮН1) в сыворотке крови [47].
В костной и хрящевой тканях ЮН регулирует пролиферацию и созревание клеток, тормозит апоптоз, стимулирует продукцию остеоцитами и хондроцитами компонентов внеклеточного матрикса [10, 18, 65]. Однако на сегодняшний день число работ о генетическом полиморфизме инсулиноподобных факторов роста при ИС невелико. С помощью метода ПЦР-ПДРФ были генотипированы образцы
ДНК 300 детей с ИС и 300 здоровых детей. Ассоциации между полиморфизмом гена IGFI-1245 G/A и ИС отсутствуют. Генотип АА полиморфизма гена IGF II +3123 G/A чаще встречается у здоровых лиц; в то же время гетерозиготность по данному полиморфизму чаще встречается у больных ИС. У лиц со сколиозом гомозигот IGF II +3121 AA, по данным оптико-топографического исследования, отмечается меньшая выраженность деформации позвоночника. Ассоциации между рентгенометрическими параметрами и полиморфными вариантами генов инсулиноподобных факторов роста не были обнаружены. Статистически значимо увеличение значения угла бокового отклонения на вершине первичной сколио-тической дуги у гетерозигот IGF I-1245 GA [5]. Исследования методом полногеномного поиска ассоциации (GWAS) в настоящее время обретают все большую популярность. Она отражает связь между общей вариацией всего генома человека в виде ОНП и идентифицирует генетические ассоциации с наблюдаемыми признаками [42].
Значение гена рецептора мелатони-на 1B (MTNR1B) в развитии ИС. Мелато-нин - антагонист калмодулина, который, в свою очередь, является кальций связывающим протеином, регулирующим актин-миозиновый комплекс скелетной мускулатуры и функцию тромбоцитов [3]. Авторы считают, что уровень содержания калмодулина в тромбоцитах можно расценивать как достоверный показатель прогнозирования прогрессирования ИС [14, 22, 64]. При исследовании роли гена рецептора мелатонина, как этиологического фактора развития болезни, отдельные авторы не находят его ведущего значения в развитии сколиоза [50]. С одной стороны, в других работах, подтверждается роль
гена MTNR1B в развитии ИС [44]. Роль мелатонина и кальмодулина в развитии данного заболевания, вероятно, вторичная. Она заключается в косвенном воздействии на механизмы роста. Нарушения соединительной ткани, скелетных мышц, тромбоцитов, позвоночника и грудной клетки считаются вторичными по отношению к формированию самой деформации. Значимых неврологических нарушений у пациентов с ИС не было выявлено, но это не исключает значение центральной нервной системы на рост позвоночника и формирование деформации [28].
Другими вариантами генов, связанных с развитием идиопатическогосколиоза, являются гены BNC2, ¡.ЕРИ, 1-6, РОС5.
Ген BNC2 (basonuclin-2) кодирует транскрипционный фактор «цинковый палец» [26], а также участвует в формировании пигментации кожи [55]. Для определения локусов генома, которые могут быть связаны с развитием сколио-тической болезни, был также использован метод полногеномного поиска ассоциации среди большого количества обследуемых (2109 пациентов с патологией и 11 140 -группы контроля). Наиболее связанными ОНП были в интроне группы 3 из гена BNC2, который кодирует транскрипционный фактор «цинковый палец». Белки «цинковый палец» являются одними из наиболее распространенных белков в эукариотических геномах. Их функции чрезвычайно разнообразны и включают в себя распознавание ДНК, упаковку РНК, регуляцию транскрипции и апоптоза, сворачивание и сборку белков, связывание липидов [26]. Результаты показывают, что увеличение экспрессии BNC2 вовлечено в этиологию подросткового ИС [39].
Ген ¡ЕРИ (ген рецептора лептина). С помощью связывания с лептиновым рецептором (LEPR) осуществляются функции лептина [4]. Генетические варианты гена ¡ЕРИ ассоциированы с большим спектром фенотипов, включая ожирение [43], гиперлипидемию [54], сахарный диабет 2-го типа [40], рак молочной железы [49] и уровень воспалительных маркеров [67]. Исследование случай - контроль было проведено с целью определения вклада 6 ОНП гена ¡ЕРИ к предрасположенности развития подросткового ИС. 570 пациентов со сколиотической болезнью в возрасте от 10 до 18 лет и 570 здоровых в качестве группы контроля. Были выбраны 6 ОНП М37101, ^1137100, ^4655555, ^2767485, ^1751492, ^8179183) гена ¡ЕРИ. ОНП ^2767485 значительно отличался у пациентов с заболеванием и контрольной группы. Никаких существенных различий
Белки «цинковый палец» являются одними из наиболее распространенных белков в эукариотических геномах. Их функции чрезвычайно разнообразны и включают в себя распознавание ДНК, упаковку РНК, регуляцию транскрипции и апоптоза, сворачивание и сборку белков, связывание липидов
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 12 •2016
14
в частоте аллелей не было отмечено в других 5 ОНП между лицами с вышеуказанной патологией и контрольной группой. Таким образом, полиморфизм rs2767485 в гене LEPR, вероятно, связан с возникновением подросткового ИС [27].
1ен 11-6 кодирует интерлейкин 6, который может действовать как провоспалитель-ный и противовоспалительный цитокин в зависимости от конкретной ситуации [19, 48]. Цитокины, подобные IL6, играют важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов. Появляется все больше данных о том, что эти цитокины способствуют и развитию остеобластов [29]. Через анализ генов-кандидатов и методом полногеномного поиска ассоциации (GWAS) был предварительно идентифицирован ген интерлейкина-6. 1ен 11-6 можно считать восприимчивым к изменению коэффициента ИС. Идентификация молекулярных маркеров с диагностической и прогностической целью могут быть полезны для раннего выявления детей с группой риска по развитию сколиотической болезни и для прогноза риска быстрого прогресси-рования деформации [37, 58].
Ген POC5 является центрин-связыва-ющим белком, необходимым для сборки полнометражных центриолей [7]. При анализе генетической связи в сочетании с секвенированием экзома определили редкий вариант миссенс-мутации (p.A446T) в центриоли белка гена POC5 у семьи, некоторые представители которой страдали ИС. Впоследствии вариант р.А446Т был найден в дополнительном наборе семей с данным заболеванием. Кроме того, POC5 вариант p.A455P присутствовал и был связан с ИС в одной семье, а другой, редкий вариант POC5 (p.A429V), был выявлен в дополнительных 5 случаях заболевания. При этом установлено, что деформация касалась только позвоночника, не затрагивая другие скелетные структуры. Вместе эти данные показывают, что мутации в гене POC5 способствуют возникновению сколиотической болезни [41].
Ко всему вышеуказанному стоит добавить следующую информацию. Диз-регуляция сигнальных путей MAPK (мито-ген-активируемая протеинкиназа), PI3K/ AKT (фосфоинозитид-3-киназа/ протеинкиназа B), Ca, PPAR (рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором), убиквитин опосредованного протеолиза, сигнального пути Notch играют важную роль в регуляции остеогенной дифференциации мезенхимальных стволовых клеток. Кроме того, анализ путей сигнальной трансдукции показал, что MAP2K, SMAD3, HOXC6, HSPA6, GTF2I, CREBBP PIK3R2 и DUSP2
могут играть существенную роль в патогенезе подросткового ИС [68]. Заключение
Развитие технологий в генетике позволяет изучать роль генетического фактора в развитии заболеваний. Используя анализ генов-кандидатов, метод полногеномного поиска ассоциации (GWAS), а также другие методы исследования, установлена связь следующих генов с развитием ИС: ген эстрогенового рецептора-а (ESA/) [8, 60, 63], рецептора эстрогена бета (ESR2) [66], белка хрящевого матрикса (MATN1) [9], рецептора мелатонина 1B (MTNR/B) [44], триптофангидроксилазы 1 (TPH1) [57], ген DOT/L [30], трансформирующий ростовой фактор бета-1 (ТРФбета-1) [38, 46], адаптерный ген интегратор 1 (BIN/), гены CDH/3, SETBP1, сперматогенез связанный ген 21 (SPATA21) [62], BNC2 (basonuclin-2) [39], LEPR [27], IL-6 (интерлейкин-6) [37, 23], LBX1 (Ladybirdhomeobox 1) [13, 21, 28], GPR/26 (G protein-coupledreceptor 126) [25, 61], POC5 [41]. Дальнейшее исследование генетического фактора развития сколи-отической болезни позволит выявлять заболевание на ранних этапах развития и, возможно, приведет к разработке новых методов лечения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дудин М.Г. и др. // Хирургия позвоночника. -2006. - №4. - С.18-25.
2. Зайдман А.М. и др. // Хирургия позвоночника. -2005. - №1. - С.112-121.
3. Зайдман A.M., Михайловский М.В. // Хирургия позвоночника - 2004. - №2. - С.88-97.
4. Крылов М.Ю., Беневоленская Л.И., Мякот-кин В.А. // Науч.-практич. ревматология. - 2010. -№5. - С.27-31.
5. Рыжков И.И. и др. // Человек и его здоровье. -2011. - №3.
6. Ahn U.M. et al. // Am. J. Orthop. (Belle Mead NJ). -2002. - Vol.31, N7. - P.387-395.
7. Azimzadeh J.H. et al. // J. Cell. Biol. - 2009. -Vol.185, N1. - P.101—114.
8. Chen S. et al. // Eur. Spine J. - 2014. - Vol.23, N12. -P.2586-2593.
9. Chen Z et al. //Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol.17, N4. - P.525-532.
10. Chua K.H. et al. // Med. J. Malaysia. - 2001. -Vol.59. - P.7-8.
11. Dickson R. et al. // J. Bone Jt Surg. - 1984. -Vol.66B. - P.8-15.
12. Duerr R.H. et al. // Science. - 2006. - Vol.314, N5804. - P.461-463.
13. Fan YH. et al. // J. Hum. Genet. - 2012. - Vol.57, N4. - P.244-246.
14. Floman Yet al. // Spine. - 1983. - №8. - P.236.
15. Giampietro P.F // Ann. Transl. Med. - 2015. -Vol.3. - P.26.
16. Grant S.Fet al. // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38. -P.320-323.
17. Grauers A. et al. // Spine J. - 2015. - Vol.15, N10. -P.2239-2246.
18. Han J.-L. et al. // Chinese J. Clin. Rehabilit. -2005. - Vol.47, N9. - P.112-113.
19. Hesse D.G. et al. // Surg. Gynecol. Obstet. - 1988. -Vol.166. - P.147-153.
20. Horton W.E. et al. // Osteoarthritis Cartilage. -1998. - Vol.6. - P.245-251.
21. Jiang H. et al. // Eur. Spine J. - 2013. - Vol.22, N2. -P.282-286.
22. KindsfaterK. et al. // J. Bone Jt Surg. - 1994. -Vol.76A. - P.1186-1192.
23. Klein R.J. // Science. - 2005. - Vol.308. -P.385-389.
24. Konieczny M.R., Senyurt H., Krauspe R.J. // Child Orthop. - 2013. - Vol.7, N1. - P.3-9.
25. Kou I. et al. // Nat Genet. - 2013. - Vol.45, N6. -P.676-679.
26. Latty J.H, Lee B.M., Wright P.E. // Curr. Opinion Structural Biol. - 2001. - Vol.1l, N1. - P.39-46.
27. Liu Z. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2015. -Vol.40, N20. - P.1593-1598.
28. Lowe T.G. et al. // J. Bone Jt Surg. Am. - 2000. -Vol.82A, N8. - P.1157-1168.
29. Manolagas S.C. et al. // San Diego: Academic Pr. -1996. - P.701-713.
30. Mao S. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2013. -Vol.38, N12. - P.1034-1039.
31. McPherson R. et al. // Science. - 2007. - Vol.316. -P.1488-1491.
32. Miller N.H. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2007. -Vol.462. - P.6-10.
33. Miller N.H. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2005. -Vol.30, N10. - P.1181-1187.
34. Mongird-Nakonieczna J., Kozlowski B. // Chir. Narzadow. Ruch. Ortop. Pol. - 1976. - Vol.41, N2. -P.161-165.
35. MonkK.R. et al. // Development. - 2011. - Vol.138, N13. - P.2673-2680.
36. Nair R.P. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2006. -Vol.78. - P.827-851.
37. Nikolova ST et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2015 Dec 9.
38. Nowak R. et al. // Biomed. Res. Int. - 2014. -Vol.2014. - Article ID 594287.
39. Ogura Y. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2015. -Vol.97, N2. - P. 337-342.
40. ParkK.S. et al. // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol.51. -P.85-91.
41. Patten S.A. et al. // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol.125, N3. - P.1124-1128.
42. Pearson T.A., Manolio T.A. // JAMA. - 2008. -Vol.299, N11. - P.1335-1344.
43. Perusse L. et al. // Obes. Res. - 2005. - Vol.13. -P.381-490.
44. Qiu X.S. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2007. -Vol.32, N16. - P.1748-1753.
45. Riseborough E, Wynne-Davies R. // J. Bone Jt Surg. - 1973. - Vol.55A. - P.974.
46. Ryzhkov I.I. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2013. -Vol.38, N12. - P.699-704.
47. Sanders J.O, Finegold D.N. // J. Bone Jt Surg. Am. - 2007. - Vol.89. - P.64-73.
48. Schindler R. et al. // Blood. - 1990. - Vol.75. -P.40-47.
49. Snoussi K. et al. // BMC Cancer. - 2006. - Vol.20. -P.6-38.
50. Sobajima S. et al. // Spine. - 2003. - Vol.28, N6. -P.554-558.
51. Soranzo N. et al. // PLoS Genet. -2009. - Vol.5, N4.
52. Takahashi Y et al. // Nat. Genet. - 2011. - Vol.43, N12. - P.1237-1240.
53. Uchiyama K., Ishikawa A, Hanaoka K. // J. Exp. Zool. - 2000. - Vol.286, N3. - P.270-279.
54. Van der Vleuten G.M. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2006. - Vol.30. - P.892-898.
55. Visser M., Palstia R.J., Kayser M. // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol.23, N21. - P.5750-5762.
56. Waller-Evans H et al. // PLoS One. - 2010. - Vol.5, N11.
57. Wang H. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2008. -Vol.33, N20. - P.2199-2203.
58. Wang W. et al // ZhongguoGu Shang. - 2015. -Vol.28, N9. - P.854-860.
59. Wise C.A. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2000. -Vol.25, N18. - P.2372-2380.
60. Wu J. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2006. -Vol.31, N10. - P.1131-1136.
61. Xu J.F et al. // Genomics. - 2015. - Vol.105, N2. -P.101-107.
62. Xu L. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2015. -Vol.40, N14. - P.1086-1091.
63. Yang M., Li C, Li M. //J. Orthop. Sci. - 2014. -Vol.19, N5. - P.713-721.
64. Yarom R., Robin G, GorodetskyR // Spine. -1978. - Vol.3. - P.142.
65. YeungHY. et al. // Studies Health Technol. Inform. -2006. - Vol.123. - P.18-24.
66. Zhang HQ. et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2009. -Vol.34, N8. - P.760-764.
67. Zhang YY. et al. // Atherosclerosis. -2007. - Vol.191, N1. - P.121-127.
68. Zhuang Q. // Spine (Phila Pa 1976). - 2015 Dec 14.
Поступила 13.06.2016 г.
