CC BY
190
РОЛЬ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОИ СИСТЕМЫ В ОГРАНИЧЕНИИ СТРЕССОРНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА
©В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков
Волгоградский медицинский университет, НИИ фармакологии ВолГУ, Волгоград
Ключевые слова_____________________________________
миокард; стресс; ГАМК-ергическая система
Перфилова В.Н., Тюренков И.Н. Роль ГАМК-ергическрй системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда // Обз. клин, фармакол. лек. тер. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 21-26.
В обзоре показана роль стресс-факторов в развитии повреждения миокарда. Вусловиях активации ГАМК- ергической системы отмечается еесимпатоингибирующее действие и способность ограничивать стресс-реакцию на центральном ипериферическом уровнях. ГАМК и. ее аналоги угнетают высвобождение кортикотропин-рилизинг-фактора икатехоламинов из центральной нервной системы, снижают активацию процессов перекисного окисления липидов мембран кардиомиоцитов, предупреждают нарушение окислительного фосфорилирования вмитохондриях сердца, оказывают антиангинальный ипротивофибрилляторный эффект и способствуют сохранению функциональных резервов сердца пристрессорных воздействиях. Библиогр. 47 назв.
Стресс представляет собой комплекс ответных реакций организма на различные воздействия, по силе превосходящие обычные физиологические и заканчивающиеся развитием патологии. На стресс организм отвечает стресс-реакцией — адаптивным процессом, направленным на восстановление гомеостаза и сохранение нормальной жизнедеятельности. При затянувшейся во времени интенсивной стресс-реакции адаптивные процессы переходят в повреждающие и становятся основой поражений различных органов и систем, в том числе и сердеч-но-сосудистой. Стресс-реакция реализуется посредством стресс-системы — сложного регуляторного комплекса, который помогает координировать гомеостаз в обычных условиях и играет ключевую роль в активации и регулировании всех изменений в организме при воздействии стрессоров. При стрессорных воздействиях в формировании стресс-реакции участвуют центральное и периферическое звенья [12, 16, 17, 21]. Центральное звено форми-
руется вовлечением многих структур головного мозга, в большей мере гипоталамуса и других отделов. В гипоталамической области можно выделить модульную систему, ответственную за развитие стрес-сорной реакции. Эта система участвует в активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и включает в себя, в том числе, ансамбли дорсомедиаль-ного ядра, играющие ключевую роль в генерации стресс-индуцированных физиологических изменений через прямые проекции к паравентрикулярным гипоталамическим ядрам [15, 16, 25], нейроны которых вырабатывают кортикотропин-рилизинг-фак-тор и вазопрессин, стимулирующие секрецию адре-нокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе. В центральное звено стресс-системы входят также группы нейронов, синтезирующих катехоламины, главным образом норадреналин, ключевую роль среди которых играет locus coeruleus (синее пятно) — центр норадренергических нейронов. Периферическое звено стресс-системы представлено симпа-тико-адреналовой системой, периферическими эфферентными волокнами, мозговым слоем надпочечников, конечным продуктом которых являются адреналин и норадреналин [16].
Активность и реактивность стресс-системы регулируется тесно связанными с ней модуляторными стресс-лимитирующими системами. К основным из них относится ГАМК-ергическая, которая ограничивает активность стресс-системы и чрезмерную стресс-рракцию на центральном и периферическом уровнях регуляции [42, 45]. Результаты исследований,проведенныхФ.З. Меерсоном и со-авт. (1981) показывают, что через 8 часов после эмоционально-брлевого стресса (ЭБС) в головном мозге и сердце наблюдается значительное повышение активности глутаматдекарбоксилазы (ГДК), обеспечивающей превращение глутаминовой кислоты в ГАМК. Одновременно в 1,5 раза по сравнению с нормой увеличивается активность ГАМК-трансаминазы, катализирующей превращение ГАМК в янтарный полуальдегид, который может быть преобразован в янтарную кислоту и использован в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), либо посредством спёцифического фермента превращен в конечный тормозной метаболит системы — гамма-оксимасляную кислоту (ГОМК). Совокупность этих реакций свидетельствует об увеличении образования и использования ГАМК, то есть акти-
визации ГАМК системы после ЭБС. Авторы показывают, что при стрессе в головном мозге процесс может идти, главным образом, в направлении увеличенного преобразования янтарного полуальде-гида в ГОМК, дающего первичный тормозный эффект и ограничивающего возбуждение гипо-физарно-адреналовой и адренергической систем. В сердце янтарный полуальдегид преобразуется в янтарную кислоту и активация ФАД-зависимого окисления янтарной кислоты в ЦТК компенсирует нарушения НАД-зависимого окисления а-кетоглу-тарата и других субстратов. Введение агониста ГАМК-рецепторов фенибута за 45-60 мин до начала 3-х- или 18-часового стрессового воздействия [4] также способствует увеличению активности ферментов метаболизма ГАМК. Это можно рассматривать как защитную реакцйю, направленную на ограничение повреждающего действия стресса и предупреждение истощения адаптивных резервов как в мозге, так и в периферических тканях организма.
Система нейронов, продуцирующих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), локализована в дорсо-медиальном, паравентрикулярном, перифорни-кальном ядрах гипоталамуса, играющих главенствующую роль, а также в амигдалярном комплексе [26, 28, 32, 36, 43, 46], оказывающем корригирующее влияние при развитии стресса. В ряде работ [25,26] показано, что билатеральная инъекция мусцимо-ла — агониста ГАМКд-рецепторов — в дорсомеди-альную область гипоталамуса и медиальную амиг-далярную область [34, 38, 41,47] приводит к снижению стресс-индуцированных тахикардий, подъема артериального давления (АД) и уровня АКТГв крови. Микроинъекция бикукулина 0,1-1 мМоль ГАМКА и 6-ОН-саклофена — антагониста ГАМКд-рецепторов — в область перифорникального ядра гипоталамуса стрессированным животным сопровождается увеличением АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) [33].
Стресс-лимитирующее действие ГАМК обусловлено ингибиторным влиянием ее на секрецию «гормонов и медиаторов стресса» — кортикотро-пин-рилизинг-фактора, АКТГ, вазопрессина и катехоламинов, координирующих эндокринные, метаболические и другие реакции организма в ответ на воздействиё различных факторов [23, 27]. Блокада ГАМКА-рецепторов паравентрикулярногр ядра гипоталамуса (ПЯГ) бикукулином приводит к увеличению секреции кортикотропин-рилизинг-фак-тора [24]. Выброс норадреналина в locus coeruleus и префронтальном кортексе увеличивается, при блокаде ГАМКд-рецепторов этих областей бикукулином [39, 44].
Предварительное внутривенное введение ГОМК — предупреждает вызванное ЭБС повышение концентрации кортикостерона в надпочечниках, плазме крови и сердечной мышце и снижение содержания катехоламинов в надпочечниках и миокарде [12].
. . Повышение содержания катехоламинов при стрессор'ном возбуждении адренергической системы способствует генерации свободных радикалов супероксида на определенных этапах синтеза и окисления катехоламинов, а также в результате опосредованного через адренорецепторы увеличенного вхождения Са2+ в кардиомиоциты и активации фосфолипазы А2 [9, 14, 19]. Образование активных форм кислорода (АФК) сопровождается выраженной индукцией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран кардиомиоци-тов с последующим нарушением метаболизма и функции сердца [1,19]. В ряде работ Ф.З. Меерсо-на и соавт. (1981, 1984) показано, что ЭБС приводит к накоплению в сердце гидроперекисей липидов и оснований Шиффа, увеличению уровня ас-партатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), нарушению сократительной функции сердца. ГОМК, введенная перед стрессорным воздействием, предотвращает образование продуктов ПОЛ, снижает уровень постстрессорной фермен-темии и увеличивает параметры сократительной функции папиллярной мышцы. Вальпроат натрия — активатор ГАМК-ергической системы — в дозе 200 мг/кг в значительной степени предупреждает повышение уровня диеновых конъюгатов и шиффо-вых оснований в неишемизированном миокарде, накапливающихся в результате альтернативного стресса, сопутствующего инфаркту миокарда [18]. Снижение активности ЛДГ, креатинфосфокиназы (КФК) и уровня малонового диальдегида — конечного продукта липопероксидации — в сыворотке крови в условиях внутривенного введения фенибута перед ЭБС отмечено в работе А.А. Дьякова (2002). Одним из путей образования активных форм кислорода является также нарушение работы электронно-транспортной цепи митохондрий при действии на сердце больших доз катехоламинов и при ишемии-реперфузии миокарда. Образовавшиеся в результате развития стресса АФК по-вреждающе действуют на мембраны митохондрий, что приводит к снижению мембранного электрохимического потенциала, уменьшению коэффициента окислительного фосфорилирования и, как следствие, развитию контрактуры миокарда [3, 35]. Установлено, что уже через 2 часа после окончания эмоционально-болевого стресса (ЭБС). разобщаются процессы окисления и фосфорилирования, через 24 часа на 35 % снижается дыхательный кон-троль, в 1,4 раза уменьшается соотношение АДФ/О и на 40 % угнетается скорость фосфорилирования [6]. Существенную роль в ограничении митохондриальной дисфункции играют лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов (ПБР), мультибелковых комплексов, локализованных в местах контакта внутренней и наружной мембран митохондрий [29]. Клоназепам, диазепам, антагонисты ПБР — соединения РК11195 и Ро54864, взаимодействуя с ПБР, предотвращают нарушения структуры и функций митохондрий кардиомиоци-
тов, возникающие у животных, подвергавшихся 6-ти и И 2-часовому шумовому воздействию [31, 40]. В работе М. йев! и соавт. (2000) и N. 1_ес1иср и соавт. 1(2003) показано, что применение соединений БЭт 80575 и М-агу1а1куНпс1о1-3-у1д1уоху1у1аггис1е — агонистов ПБР — в экспериментах т \ivo\A /я уНгоприводит к значительному улучшению показателей сократимости миокарда при стрессе и ограничению зоны некроза, вызванной перевязкой коронарной артерии............
При изучении кардиопротективного эффекта фенибута в условиях острого стресса с использованием нагрузочных тестов (нагрузка объемом, проба на адренореактивность, пережатие восходящей части дуги аорты — изометрический режим) было выявлено, что фенибут повышает функциональные резервы сердца в постстрессорный период, что выражается в увеличении показателей скорости сокращения и расслабления миокарда, левожелудочкового давления и максимальной интенсивности функционирования структур [2, 22]. Еще одно подтверждение постстрессорной депрессии .сократительной функции сердца получено при изучении параметров сокращения и расслабления миокарда в условиях относительного покоя и изометрического режима, которое показало, что величина развиваемого давления, скорости сокращения и расслабления и показатель интенсивности функционирования структур миокарда после стрессового воздействия значительно снижаются [5]. Важную роль в нарушении метаболизма и структуры сердечной мышцы при стрессе, по мнению авторов работы, играет угнетение энергообеспечения процессов сокращения и расслабления миокарда, в значительной степени обусловленное снижением продукции гликолити-ческой АТФ за счет падения уровня гликогена и уменьшения скорости его ресинтеза [11]. ГОМК, введенная внутрибрюшинно, в дозе 100 мг/кг за 30 мин до ЭБС и через 3 часа после начала стрес-сорного воздействия предупреждает депрессию сократительной функции миокарда, уменьшение в нем концентрации гликогена [5], нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях сердца [8].|
Гиперактивация симпатической системы при стрессе вызывает тахикардию и констрикцию сосудов, в том числе и коронарных, что приводит к несоответствию между поступлением кислорода в сердце и его потреблением и ведет к ишемии миокарда, а далее к аритмии сердца вплоть до внезапной остановки. Баклофен, принимаемый однократно перед Холодовым стрессом, блокирует тахика!рдию и устраняет несоответствие в потребности и потреблении кислорода [37], ГОМК в суточной дозе 6 гр. оказывает противоишемическое действие и ослабляет стенокардические боли [12]. Предварительное введение вальпроата натрия приводит^ увеличению порога фибрилляции и снижению частоты возникновения аритмий у животных при стрессе и окклюзии — реперфузии коронарной
артерии [13]. Чрезмерно усиленная и продолжительная стресс-реакция играет существенную роль в патогенезе инфаркта миокарда. ГОМК при внутривенном введении в дозе 80-150 мг/кг 20% раствора снимает болевой синдром, сопутствующие инфаркту аритмии, стабилизирует артериальное давление и повышает его при крупноочаговом инфаркте [12]. Таким образом, активация ГАМК-ерги-ческой системы является вероятным фактором, определяющим антиангинальный и противофибрил-ляторный эффект препаратов при стрессорных воздействиях.
Стресс, гипоксия и ишемия являются повреждающими факторами в таких ситуациях, как оживление после клинической смерти, осложняющееся реанимационной болезнью, которая проявляется синдромом низкого сердечного выброса. В формировании этого синдрома определенную роль играют уменьшение объема циркулирующей крови, изменение ее реологических свойств, нарушения микроциркуляции и повреждение сердечной мышцы. Количественная оценка повреждения сердца при реанимации и предупреждение его с помощью ГОМК была проведена в экспериментах на животных Ф.З. Меерсоном и соавторами (1984). В условиях клинической смерти и последующего оживления отмечалось увеличение активности КФК и ЛДГ в 1,8 и 2,2 раза, наблюдалась депрессия сократительной функции миокарда, выражающаяся снижением развиваемого давления, скорости сокращения и скорости расслабления миокарда в 1,5-2 раза. При навязывании сердцу частоты сердечных сокращений 500 уд/мин у животных, перенесших клиническую смерть, отрицательный инотропный эффект усугублялся, что авторы связывают с нарушением диастолического расслабления. Предварительное введение ГОМК снижало летальность в раннем постреа-нимационном периоде с 39,1 до 5,4%, уменьшало выход ферментов в коронарный кровоток до контрольного уровня, предотвращало нарушение сократительной функции миокарда при исходной (120 в -мин) частоте сердечных сокращений и, более отчетливо, при навязывании высокой ЧСС. Увеличение дефекта диастолы при навязанном ритме свидетельствует о снижении эффективности мембранного Са насоса миоцитов, ответственного за расслабление сердечной мышцы. Полученные данные свидетельствуют о том, что стресс и гипоксия во время клинической смерти или реоксигенация при оживлении повреждают мембранные насосы саркоплаз-матического ретикулума и сарколеммы, ответственные за своевременное удаление кальция из миофибрилл и реализацию диастолического расслабления, а ГОМК предупреждает это повреждение.
В настоящее время доказано, что ГАМК-ергичес-кая система имеется не только в центральной нервной системе (ЦНС), но и на периферии. В частности, показано, что система синтеза и деградации ГАМК представлена в различных органах (коронар-
г
А
М
К
е
Р
г
и
ч
е
с
к
а
я
с
и
с
т
е
м
а
е
■ ингибирование стрессорного повреждения
Рис.1. Участие ГАМК-ергической системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда
ные сосуды, сердце, кишечник), а рецепторы для ГАМК локализованы на аксонах симпатических нейронов, иннервирующих, в том числе, и сердце [20]. Очевидную роль в кардиопротекции при стрессор-ном воздействии играет ГАМК-ергйческая система не только мозга, но и сердечной мышцы. Известно, что кроме медиаторной функции ГАМК принимает участие в обменных процессах, являясь одним из промежуточных продуктов «шунта Робертса», тесно связанного с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК) (метаболическая функция). Можно предполагать, что ограничение стресс-реакции ГАМК-медиа-тором и защита сердца от воздействия стрессоров обусловлены ингибиторным влиянием на АКТГ, ад-
реналина и норадреналина в ЦНС и на периферии. Кроме того, в сердце ГАМК реализует свою метаболическую функцию за счет шунта, обеспечивающего образование дополнительных количеств янтарной кислоты при торможении НАД-зависимого окисления а-кетоглутарата в ЦТК, что обеспечивает ресинтез АТФ для поддержания сократительной способности миокарда на должном уровне в условиях нарушения метаболизма кардиомиоцитов при стрессе.'
Учитывая существенную роль стресс-факторов в развитии различных патологических состояний, в том числе и стрессорных повреждений миокарда, представляется практически важным поиск и изучение веществ, ограничивающих поражение различ-
ных органов, обусловленных стрессом. Активация ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы, может'рассматриваться одним из перспективных направлений в предупреждении и лечении заболеваний, связанных с нейрогенным фактором. Представляется целесообразным дальнейший поиск и изучение веществ с ГАМК-позитивным действием для применения в качестве кардиопротекторов при стрессорном повреждении миокарда.
Литература
1. Гуляева Н.В., Левшина И.П.//Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1988. - Т. 106, № 8. - С. 153-156.
2. Дьяков А. А. Кардиопротекторные свойства феруловой кислоты: автореф. дис.... канд. биол. наук. — Волгоград, 2002. — С. 25.
3. Капелько В.И.// Рос. физиол. журн.
им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 6. —
С. 681-692.
4. Ковалев Г.В., Спасов А.А., Богачев Н.А. и др.// Бюлл. эксперим. биол. мед. — 1987. — Т. 104, №11,- С. 588-590.
5. Малышев В.В., Екимов Е.Н. //Бюлл. эксперим. биол. мед. — 1985. —№ 8 —С. 206-208.
6. Малышев В.В., Лифантьев В.И., Меерсон Ф.З.// Кардиология. — 1982. — Т. 22, №6. —
С. 113-115.
7. Меерсон Ф.З., Лившиц Р. И., Павлова В. И.// Вопр. мед. хим. -1981.-Т. 27, №1.-С. 35-39.
8. Меерсон Ф.З., Лифантьев В.И., Малышев В. В. // Вопр. мед. хим.— 1984. — Т. 30, № 1. —
С. 119-121.
9. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., Уголев А.А. // Кардиология. — 1982. — Т. 22, N9 5. — С. 54-61.
10. Меерсон Ф.З., Адаптация, стресс
и профилактика. — М.: Наука, 1981. — 277 с.
11. Меерсон Ф.З., Павлова В.И., Якушев В.С. и др// Кардиология. — 1978. — № 3. — С. 52-56.
12. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. — М: Москва, 1984 — 270 с.
13. Меерсон Ф.З., Пшенникова М. Г., Шабунина Т. Г. и др. //Вестн. акад. мед. наук СССР. — 1987. —
№ 6.-С. 47-54.
14. Меерсон Ф.З., Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. — М:Медицина, 1988. —253 с.
15. Писарев В.Б., Туманов В.П. //Бюлл. эксперим. би{ол. мед. - 1992. - Т. 114, № 7. - С. 83-86.
16. Пшенникова М.Г. // Патол. физиол. эксперим. тер. - 2000. - №2. - С. 24-31.
17. Шнейдер А.Б., Дорошкевич Н.А., Анцулевич С.Н.// Здравоохр. Белоруссии. — 1992. — № 1. — С 21-24.
18. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. —2004. —
Т. 90, № 1.-С. 73-82.
19. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. — М: Медицина, 1986. — 239 с.
20. Сёлье Г. Стресс без дистресса. — М: Прогресс,
1982. - 124 с.
21. Тюренков И.Н., Г/рбанов К. Г., Пупышева Г. И. Фенибут и замещенные гамма-аминомасляной кислоты и альфа-пирролидона (клиника.
фармакология; химия, производство): мат. симп. Рига, 1981. - С. 93-98.
22. Barbaccia M.L., Serra М., Purdy R.H. et a/. Stress and neuroactive steroids // Int. Rev. Neurobiol. — 2001. - Vol. 46. - P. 243-272.
23. BartanuszV., MullerD., GaillardR.C. etal. Local
■ gamma-aminobutyric acid and glutamate circuit control of hypophyseotrpphic corticotropin-releasing factor neuron activity in the paraventricular nucleus of the hypothalamus//Eur. J. Neurosci. —2004. —
Vol.'19, N 3. + P. 777-782.
24. Bailey T.W., Nicol G.D., Schild J.H. et at. Synaptic and membrane properties of neurons in the dorsomedial hypothalamus //Brain Res. —2003. — Vol. 985, N 2. —
P. 50-162.
25. Braga M.F., Aroniadou-Anderjaska V., Manion S.T. etal. Stress impairs alpha (1A) adrenoceptor-mediated noradrenergic facilitation ofGABAergic-transmission
in the basolateral amygdala//Neuropsychopharmacology. -2004. - Vol. 29, N1.-P. 45-58.
26. Carrasco G.AVan de Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress // Eur. J. Pharmacol. —2003. — Vol. 463, N 1-3. - P. 35-272.
27. Cullinan W. GABA(A) receptor subunit expression within hypophysiotropic CRH neurons: a dual hybridization histochemical study// Comp. Neurol E. J. - 2000. -Vol. 419, N3.-P. 344-351.
28. Galiegue S., Tinel N., Casellas P. The peripheral benzodiazepine receptor: a promising therapeutic drug target // Curr. Med. Chem. — 2003. —
Vol. 10, N 16. - P. 1563-1572.
29. Gesi М., Pellegrini A., Lenzi P. et al. Effects of newly-developed benzodiazepine ligands on noise-induced mitochondrial damage in the rat // Anat. Anz. - 2000. - Vol. 182, N 4. - P. 311-318.
30. Gesi М., Fornai F., Lenzi P. et al. Morphological alterations induced by loud noise in the myocardium: the role of benzodiazepine receptors // Microsc. Res. Tech. — 2002. —
Vol. 59, N 2. - P. 136-146.
31. Herman J.P., Larson B.R. Differential regulation of forebrain glutamic acid decarboxylase mRNA expression by aging and stress // Brain Res. — 2001. - Vol. 912, N 1. - P. 60-66.
32. Kayaba Y., Nakamura A., Kasuya Y. et al. Attenuated de fense response and low basal blood pressure
in orexin knockout mice //Amer. J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 285, N 3. —
P. 581-593.
33. Kubo Т., Okatani H., Nishigori Y. et al. Involvement of the medial amygdaloid nucleus in restraint stress-induced pressor responses in rats // Neurosci. Lett. — 2004. — Vol. 354, N 1. —
P. 84-86.
34. Leducq N., Bono F., Sulpice T. etal. Role of peripheral benzodiazepine receptors in mitochondrial, cellular, and cardiac damage induced by oxidative stress
and ischemia-reperfusion//Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. - Vol. 306, N3.-P. 828-837.
35. MiklosI.H., KovacsK.J. GABAergicinnervation
of corticotropin-releasing hormone (CRH)-secreting parvocellular neurons and its plasticity as demonstrated by quantitative immunoelectron microscopy // Neuroscience. — 2002. — Vol. 113, N 3.— P. 581 -592.
36. MonassierL., BrandtC.M., BousguetP. Effects of centrally-acting lutamatergic modulators
on cardiovascular responses to stress in humans// Cardiol. J. —2001. — Vol. 37, Suppl. 1,- P. 77-84.
37. Morin S.М., Stotz-Potter E.H., DiMiccoJ.A. Injection
of muscimol in dorsomedial hypothalamus and stress-induced Fos expression in paraventricular nucleus // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. —2001. — Vol. 280, N5.-P. 1276-1284.
38. Pudovkina O.L., Kawahara Y., J. de. Vries etal.
The release of noradrenaline in the locus coeruleus and prefrontal cortex studied with dualprobe microdialysis // Brain Res. — 2001. t-
l/ol. 906, N1-2:- P. 38-45.
39. Salvetti F.,Chelli B., GesiM. etal. Effect of noise exposure on rat cardiac peripheral benzodiazepine receptors // Life. Sci. — 2000. — Vol. 66,
N 13. - P. 1165-1175.
40. Samuels B.C., ZaretskyD.V., DiMiccoJ.A. Tachycardia evoked by disinhibition of the dorsomedial hypothalamus in rats is mediated through medullary raphe //J. Physiol. — 2002. — Vol. 538, N 3. —
P. 941-946.
41. SantarelliL., GobbiG., BlierP. etal. Behavioral and physiologic effects of genetic or pharmacologic inactivation of the substance P receptor (NK1) //J. Clin.
Psychiatry. -2002. - Vol. 63, Suppl. 11.-P. 11-17.
42. Shekhar A., SajdykT.J., Gehlert D.R. etal.
The amygdala, panic disorder, and cardiovascular responses//Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 985. — P. 308-325.
43. Singewald N., Zhou G. Y., Schneider C. Release
of excitatory and inhibitory amino acids from the locus coeruleus of conscious rats by cardiovascular stimuli and various forms of acute stress//Brain Res. —
1995. - Vol. 704, N1.- P. 42-50.
44. Vaiva G., Thomas P., Ducrocq F. etal. Low posttrauma GABA plasma levels as a predictive factor in the development of acute posttraumatic stress disorder //Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 55, N3.- P. 250-254.
45. Varga K., Lovas G., Palkovits M. etal. Ethanol inhibition of stress-related tachycardia involves medullary NMDA receptors//Eur. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 310, N2-3.-P. 145-153.
46. Zaretsky D.V., Zaretskaia M. V., Samuels B.C. etal. Microinjection of muscimol into raphe pallidus//
J. Physiol. -2003. - Vol. 546, Pt. 1.-P. 243-250.
