CC BY
94
Роль дислипопротеинемий в изменении липидной фазы мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа
Л.Е. Панин1, Н.В. Рязанцева2, В.Н. Бутусова2, Е.Б. Кравец 2, Ф.В. Тузиков3,
В.В. Новицкий2, Е.А. Степовая2, Н.М. Яковлева2
1ГУ НИИ биохимии СО РАМН, г. Новосибирск; 2ГУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск;
3Институт катализа СО РАН, г. Новосибирск
Особенности нарушений липидного обмена при сахарном диабете (СД) 1 и 2 типа в настоящее время освещены в достаточной мере [1, 2, 3]. Однако механизмы развития дислипопротеинемий (ДЛП) при сахарном диабете пока остаются неясными. Ранее нами было показано, что у здоровых людей в экстремальных условиях высоких широт в крови повышается содержание ЛПНП и ЛПОНП, что сопровождается развитием резистентности к инсулину и появлением глюкозурии. Экспериментальные исследования показали, что отмеченные нарушения углеводного обмена связаны с контринсулярным эффектом аполипопротеина В и апоВ-содержащих липопротеинов [4, 5]. Содержание ЛПВП в крови при СД снижается, что также рассматривается как дополнительный фактор риска сосудистых осложнений [4].
Патогенетическая роль дислипопротеинемий при СД выходит за рамки нарушений обмена липидов. Известно, что липопротеины крови принимают активное участие в обмене липидных компонентов (холестерина, фосфолипидов) клеточных мембран [6], что, в первую очередь касается мембран эритроцитов. Нарушения этого обмена могут привести к серьезным изменениям структуры мембран и их физикохимических свойств. Наиболее важным из них является увеличение вязкости мембран эритроцитов, что затрудняет перемещение их по капиллярному руслу и создает предпосылки для развития гипоксии.
Целью предпринятого нами исследования был анализ особенностей структурных изменений эритроцитарных мембран в зависимости от типов ДЛП, осложняющих развитие СД1 и 2.
Материалы и методы исследования
Обследованы 70 пациентов с СД1 и 2, из них 27 больных СД1 (15 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст 49,5±1,3 лет) и 43 больных СД2 (10 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 39 до 60 лет (средний возраст 32,8±2,5 лет). В исследование не включались больные с острыми осложнениями СД (кетоацидоз, комы, острые стадии макро-ангиопатий), с хронической почечной недостаточностью и с обострением сопутствующей патологии. Критерием включения являлось отсутствие компенсации углеводного обмена на фоне инсулинотерапии у пациентов СД1 и на фоне приема таблетированных сахароснижающих препаратов у пациентов с СД2. Состояние углеводного обмена оценивали по содержанию глюкозы в капиллярной крови натощак и после приема пищи, уровню гликированного гемоглобина (ИЬа1с). Во время обследования больные находились на стационарном лечении в специализированном отделении. Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров с сопоставимыми характеристиками по полу и возрасту без нарушений углеводного обмена. Материалом исследования явилась венозная кровь обследованных лиц, взятая утром натощак. Для получения эритроцитарной массы кровь стабилизировали гепарином (25 Ед/мл).
Определение фракционного состава липопротеинов сыворотки крови было проведено с помощью метода мало-
углового рентгеновского рассеяния [7, 8]. Данный метод основан на разработанной единой модели строения липопротеинов всех фракций и субфракций в результате обобщения экспериментальных исследований и данных литературы о компонентном составе и размерах этих надмолекулярных комплексов. Малоугловое рентгеновское рассеяние позволяет определить концентрации холестерина, триацил-глицеридов и фосфолипидов плазменных липопротеинов в одном образце. Нами учитывались концентрации липопротеинов 6 основных подклассов: ЛПВПз, ЛПВП2, ЛПНП2-3, ЛПОНП2, ЛПОНП1 и величина таких интегральных показателей как общий холестерин и общие триацилглицериды. Также были рассчитаны отношение содержания общих фосфолипидов к общему холестерину и индекс атерогенности ((ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП, где ОХС - общий холестерин, а ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности). При этом больные с нарушенным липидным обменом были распределены по типу ДЛП по классификации, предложенной D. Fredrickson: IIa тип ДЛП регистрировали, если в сыворотке крови содержание ХС ЛПНП превышало 175 мг/дл при нормальной концентрации триацилглицеридов (ТГ), 11б тип - если было повышено содержание ХС ЛПНП и ТГ (свыше 175 мг/дл - для лиц моложе 40 лет и свыше 210 мг/дл - для пациентов 40 лет и старше), IV тип - если содержание ХС ЛПНП было в пределах нормы, а концентрация ТГ - повышена [6].
Мембраны эритроцитов выделяли путем гипоосмотиче-ского гемолиза [9]. В полученной взвеси мембран микробиу-ретовым методом определяли содержание белка. Оценку структурных свойств липидной фазы мембран эритроцитов проводили с использованием измерения собственной флуоресценции теней эритроцитов и определения спектральных характеристик взаимодействия мембран с флуоресцентным зондом пирен на спектрофлуориметре «Hitachi-MPF-4» (Япония). Микровязкостные свойства мембран в области ану-лярных и общих липидов оценивали по степени эксимериза-ции пирена, вычисляя отношение интенсивности флуоресценции эксимеров и мономеров (J470/J370) при длине волны возбуждающего света (Хв) 285 и 340 нм соответственно. Полярность окружения молекул пирена оценивали по соотношению J370/J390 при Хв=340 нм [10]. Рассчитывали показатель миграции энергии с триптофановых остатков на пирен по формуле, предложенной Ю.А. Владимировым и ГЕ. Добрецовым [11].
Полученные в ходе исследования данные обрабатывали с использованием методов непараметрического статистического анализа. Для проверки гипотезы о значимости различий закономерностей распределения исследованных признаков для отдельных групп обследованных был применен критерий Манна-Уитни (U-тест) для несвязанных выборок. Для выявления функциональных взаимосвязей между группами изученных параметров использовали вычисление коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Распределение общей группы больных по категориям было осуществлено с помощью кластерного анализа методом К-средних.
56
4/2008
Таблица 1
Результаты исследования липопротеинового спектра сыворотки крови у больных СД1 и 2, Me(Qi -Q3)
Показатель Здоровые доноры Больные СД 1 Больные СД 2
ЛПВП, мг/дл 292,98 (246,29-334,75) 236,89 (183,22-305,14) pi>0,05 295,17 (234,25-358,76) Р1>0,05; Р2>0,05
ЛПВП3, мг/дл 130,68 (62,06-182,31) 91,73 (64,41-135,47) pi>0,05 126,94 (98,30-225,12) Р1>0,05; Р2<0,05
ЛПВП2, мг/дл 161,86 (123,54-203,81) 1 1 1,46 (56,48-148,00) Р1<0,05 1 15,85 (51,56-167,08) Р1<0,05; Р2>0,05
ЛПНП, мг/дл 457,06 (356,93-513,69) 435,71 (324,62-612,80) Р1>0,05 533,31 (428,62-586,60) Р1>0,05; Р2>0,05
ЛПНП2-3, мг/дл 246,66 (200,16-290,94) 316,76 (210,41-41 1,35) Р1<0,05 328,55 (264,78-364,41) Р1<0,05; Р2>0,05
ЛППП, мг/дл 214,20 (144,77-241,75) 189,97 (84,98-192,82) Р1>0,05 197,51 (98,41-267,76) Р1>0,05; Р2>0,05
ЛПОНП, мг/дл 53,47 (42,24-115,01) 53,45 (22,62-100,16) Р1>0,05 124,85 (67,79-246,87) Р1 <0,01; Р2<0,01
ЛПОНП2, мг/дл 44,39 (26,59-97,23) 47,94 (15,99-84,55) Р1>0,05 96,02 (57,09-200,86) Р1<0,05; Р2<0,001
ЛПОНП1, мг/дл 15,20 (9,56-22,44) 13,35 (6,62-25,50) Р1>0,05 27,43 (18,35-36,78) Р1<0,05; Р2<0,01
Общий холестерин, мг/дл 169,63 (153,95-190,51) 258,06 (193,05-306,42) Р1<0,05 303,80 (264,89-353,31) Р1 <0,001; Р2<0,01
Общие триглицериды, мг/дл 150,39 (128,69-170,16) 1 19,38 (70,90-188,48) Р1>0,05 213,67 (166,51-247,55) Р1 <0,001; Р2<0,01
ХС/ФЛ 0,91 1 (0,882-0,957) 0,960 (0,941-1,027) Р1 <0,01 0,960 (0,923-1,008) Р1 <0,01; Р2>0,05
ХС ЛПВП, мг/дл 57,87 (48,48-61,73) 43,91 (29,26-56,81) Р1<0,05 48,13 (38,68-59,59) Р1<0,05; Р2>0,05
Индекс атерогенности 1,92 (1,81-2,04) 4,87 (3,39-6,29) Р1 <0,01 5,37 (3,99-7,61) Р1 <0,01; Р2>0,05
апоЛПВП, мг/дл 143,83 (129,55-179,94) 1 1 1,15 (92,15-168,25) Р1>0,05 150,46 (131,57-204,20) Р1>0,05; Р2<0,05
апоЛПНП, мг/дл 77,53 (63,85-96,62) 88,96 (64,14-105,94) Р1>0,05 96,42 (77,44-106,97) Р1>0,05; Р2>0,05
апоЛПОНП, мг/дл 5,51 (3,47-12,37) 3,82 (1,85-10,26) Р1>0,05 12,17 (6,49-26,95) Р1<0,05; Р2<0,01
Примечания: р1 - уровень значимости различий по сравнению со значениями у здоровых доноров; р2 - уровень значимости различий по сравнению со значениями у пациентов СД1. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности.
Результаты и их обсуждение
Показано, что липопротеиновый спектр сыворотки крови у больных СД1 характеризовался снижением содержания и изменением субфракционного состава ЛПВП: концентрация последних уменьшалась, главным образом, за счет снижения образования ЛПВП2; содержание ЛПВП3 менялось незначительно (табл. 1). Следствием сниженного образования антиатерогенных фракций липопротеинов у больных СД1 явился высокий индекс атерогенности. У данной категории пациентов в сыворотке крови также было обнаружено увеличение концентрации общего холестерина. Пациенты с СД2 характеризовались более выраженными и разнообразными изменениями спектра и компонентного состава ЛП крови по сравнению с таковыми у больных СД1. Так, наряду с аналогичным изменением содержания ЛПВП, было зарегистрировано увеличение концентрации ЛПОНП, а также более значительное повышение содержания в сыворотке крови общего холестерина и три-ацилглицеридов (см. табл. 1). Известно, что развитие гиперхолестеринемии при СД связано с нарушением гормональной регуляции углеводно-жирового обмена в целом. При этом инсулярная недостаточность усиливает-
ся продукцией контринсулярных гормонов, таких как кортизол и адреналин [12]. Гипертриглицеридемия сопряжена с повышением содержания ЛПОНП [3]. У пациентов, страдающих СД2, в сыворотке крови было обнаружено увеличение концентрации подфракций ЛПОНП. Так, содержание ЛПОНП1 в сыворотке крови у больных СД2 превышало соответствующий показатель у здоровых доноров в 1,8 раз (р<0,01), а содержание ЛПОНП2 - в 2,2 раза (р<0,001) (см. табл. 1).
Вероятно, это связано с повышением образования ЛПОНП в печени, которое происходит благодаря активному поступлению в нее жирных кислот, а также отсутствию ингибирующего влияния инсулина на продукцию и формирование ЛПОНП [3, 6]. Кроме того, обсуждается возможность увеличения синтеза жирных кислот в печени de novo [13, 14]. Катаболизм ЛПОНП при СД2 также нарушен вследствие снижения активности липопротеинлипазы в адипоцитах, что может сопровождаться недостаточным образованием ЛПНП [15]. Однако это не приводит к снижению в крови содержания ЛПНП, так как еще больше подавляется их утилизация. В результате продолжительность циркуляции в кровотоке ЛПНП существенно повышается.
Характерным для больных СД является уменьшение содержания подфракции ЛПВП2 в сыворотке крови
8
57
Сахарный диабет I
Диагностика, контроль и лечение
Таблица 2
Результаты флуоресцентного зондирования флуорофором пирен мембран эритроцитов у больных СД1 и 2, Me(Qi -Q3)
Параметр Здоровые доноры Ьольные СДІ Ьольные СД2
J470/J370 (^в=285 нм), усл. ед. 0,319 (0,275-0,408) 0,257 (0,206-0,302) pi <0,01 0,334 (0,215-0,389) pi>0,05; p2<0,05
J470/J370 (^в=340 нм), усл. ед. 0,425 (0,340-0,449) 0,340 (0,306-0,386) pi <0,01 0,412 (0,296-0,486) pi>0,05; p2>0,05
J370/J390 (^в=340 нм), усл. ед. 0,947 (0,932-0,953) 0,962 (0,946-0,972) pi <0,01 0,944 (0,937-0,953) p1>0,05; p2<0,05
Величина миграции энергии с триптофана на пирен, % 55,77 (51,16—60,30) 47,44 (43,02-61,76) pi>0,05 42,39 (34,14-50,81) pi <0,01; p2<0,05
Примечания: р1 - уровень значимости различий по сравнению со значениями у здоровых доноров; р2 - уровень значимости различий по сравнению со значениями у пациентов СД1.
(см. табл. 1). Усиление катаболизма ЛПВП многие исследователи связывают с повышением активности белка, переносящего эфиры холестерина, наблюдаемом при увеличении содержания ЛПОНП [3]. Благодаря белку, переносящему эфиры холестерина, осуществляется взаимообмен его и ТГ между ЛПОНП2 и ЛПВП2. При этом формируются частицы, богатые ТГ и чувствительные к печеночной липазе, что способствует их дальнейшей утилизации.
Анализируя изменения липидного спектра сыворотки крови у больных СД в соответствии с классификацией D. Fredrickson [16], нами было отмечено частое развитие у обследованных пациентов ДЛП 11б типа (29,4% у больных СД1 и 40,6% - у больных СД2). ДЛП 11а типа встречались соответственно у 22,2% больных СД1 и у 40,6% больных СД2. У последних выявлен также IV тип ДЛП (12,5% больных СД2).
Известно, что метаболические изменения, возникающие у больных СД при гипергликемии и дислипопротеинемии, создают условия для нарушения энергетического обмена и активации свободно-радикального окисления [17]. В этих условиях запускаются универсальные механизмы дезорганизации плазматических мембран, которые являются причиной нарушения их физико-химических свойств [18]. Нами было высказано предположение, что при дислипопротеине-миях важным механизмом нарушения композиции эритро-цитарных мембран является изменение содержания плазменных липопротеинов и нарушение их взаимодействия с плазматическими мембранами клеток крови. Следствием этого может являться как недостаток акцепции мембранных липидов ЛПВП, так и избыточное поступление в мембрану холестерина и окисленных продуктов из ЛПНП и ЛПОНП [19], что должно приводить к изменению физикохимических свойств мембраны. Для проверки этого предположения нами была проведена оценка микровязкостных свойств теней эритроцитов у больных СД с дислипопротеи-немиями с использованием флуоресцентного зонда пирен. При обследовании больных СД1 было установлено достоверно значимое снижение величин соотношения интенсивностей флуоресценции эксимерных и мономерных молекул пирена (J470/J370), регистрируемых при длине волны возбуждающего света 340 нм (на 25% по сравнению с нормой), что говорит об увеличении микровязкости липидной фазы мембран. При оценке структуры мембран эритроцитов у больных СД1 в области белок-липидных контактов (анулярная зона) также было выявлено возрастание микровязкости, на что указывало снижение на 23% по сравнению с нормой степени эксимеризации пирена при Хв=285 нм (табл. 2). Эти изменения эритроцитарных мембран мы объясняем, прежде всего, развитием ДЛП.
Участие липопротеинов в обмене липидными компонентами с эритроцитарными мембранами подтверждается данными корреляционного анализа. Так, у больных СД1 отмечалась положительная корреляция между коэффициентом
полярности окружения зонда пирен и содержанием подфрак-ции ЛПОНП1 (г=0,79, р<0,01). Была также обнаружена прямая корреляционная связь между содержанием ЛПВП и коэффициентом эксимеризации пирена при А.в=340 нм (г=0,73, р<0,05), что говорит о снижении вязкости мембран под влиянием ЛПВП.
Весьма интересные результаты были получены при оценке микровязкости липидной фазы мембран эритроцитов у пациентов с СД2, отличавшихся существенными нарушениями липидного спектра сыворотки крови. У них средние значения параметров флуоресценции зонда пирен при взаимодействии с мембранами эритроцитов статистически не отличались от соответствующих показателей в группе здоровых доноров (см. табл. 2). Однако анализ полученных нами данных методом К-средних позволил выявить среди пациентов с СД2 группы с разнонаправленными изменениями текучести мембран эритроцитов. Классификация данных проводилась с учетом коэффициента эксимеризации зонда пирен при Хв=340 нм и Хв=285 нм, а также коэффициента полярности Jз70/Jз90. В первый кластер были объединены 36% пациентов со сниженными величинами коэффициентов J470/Jз70 при А.в=340 нм (средние значения составили 0,220±0,025 усл. ед.) и А.в=285 нм (средние значения -0,182±0,014 усл. ед.), а также уменьшенными значениями коэффициента полярности окружения зонда пирен (средние значения - 0,914±0,027 усл. ед.). Это указывает на увеличение вязкости мембран и их гидрофобности. У пациентов этого кластера было отмечено менее выраженное повышение индекса атерогенности по сравнению с больными других групп (значения составили 4,38±0,38). Особенностью данного кластера пациентов явилось высокое содержание в крови ТГ и ЛПОНП: 273,73±20,39 и 237,49±24,25 мг/дл соответственно. ЛПОНП в составе триацилтриглицеридов содержат большое количество насыщенных жирных кислот, что, вероятно, может обеспечивать дезорганизацию структуры мембран эритроцитов в связи с уплотнением липидной фазы, о чем говорит снижение коэффициента полярности окружения зонда пирен Jз70/Jз90 (средние значения -0,914±0,027 усл. ед.).
Наряду с этим была выделена группа больных СД2, у которых мембраны эритроцитов характеризовались повышенной текучестью и высокой полярностью гидрофобного слоя (средние значения J470/Jз70 при Хв=340 нм составили
0,548±0,057 усл. ед., при Хв=285 нм - 0,574±0,040 усл.ед., Jз70/Jз90 - 0,955±0,007 усл. ед., р<0,05). Данный кластер включал 25% больных СД2 с наибольшими значениями индекса атерогенности (8,73±1,51) и наименьшим содержанием ЛПВП (243,03±35,84 мг/дл). Вероятно, гидрофильные продукты ПОЛ, накапливаясь в мембранах в больших количествах при недостаточном содержании в плазме ЛПВП, вызывают разупорядоченность липидного бислоя и увеличение подвижности полипептидных цепей интегральных белков в мембране [20].
58 К/2008Ц
У пациентов следующего кластера, в который вошли 39% обследованных пациентов с СД2, средние величины коэффициента J47o/Jз70 составили при А.в=340 нм 0,434±0,018 усл. ед. и при А.в=285 нм - 0,348±0,016 усл. ед. Выраженность нарушений липидного обмена у этих больных также носила промежуточный характер по сравнению с метаболическими изменениями пациентов других кластеров: содержание ЛПВП и значение индекса атерогенности составили 299,85±34,23 мг/дл и 6,54±0,70 соответственно, концентрация ТГ - 202,51±13,26 мг/дл, содержание ЛПОНП - 160,09±22,79 мг/дл.
Таким образом, отмеченные нами изменения липопротеинового спектра и разнообразие структурных нарушений мембран эритроцитов у больных СД1 и СД2 достаточно хорошо согласуются. Они свидетельствуют о том, что у больных СД1 дислипопротеинемии приводят к повышению микровязкости эритроцитарных мембран. У больных СД2 аналогичные изменения имеются лишь в группе лиц с высоким содержанием ТГ и ЛПОНП. В группе лиц с высоким содержанием холестерина (ЛПНП) и низким содержанием ЛПВП в сыворотке крови эритроцитарные мембраны характеризуются низкой микровязкостью.
Выводы
1. Изменения структуры мембран эритроцитов у больных СД1 и 2, осложняющихся дислипопротеинемией, характеризуются повышением микровязкости липидной фазы, а также нарушением межмолекулярных липид-липидных и белок-липидных взаимодействий.
2. Повышение микровязкости мембран эритроцитов, нарушения липид-липидных и белок-липидных взаимодействий связаны с увеличением содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а также снижением концентрации липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся дислипопротеинемиями.
3. Нарушения липопротеинового спектра и степень дезорганизации мембран эритроцитов при СД2 более значимы, чем при СД1.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ Российской Федерации № НШ-1051.2003.4, НШ-4153.2006.7.
Литература
1. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. - М: Берег, 11
1998, 200 с.
2. Потеряева О.Н., Панин Л.Е., Шевкопляс О.П., Воронова О.С., 12
Костина Н.Е., Поляков Л.М. Липопротеины сыворотки крови при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии - 2003. - 13
Т.49., № 4. -С. 4-8.
3. Verg s B. New insight into the pathophysiology of lipid abnormalities in type 2 diabetes // Diabetes & Metabolism - 2005 - Vol. 31, № 5 -
P. 429-439. 14
4. Панин Л.Е. Роль апоВ-содержащих липопротеинов в развитии диабета напряжения у человека в условиях Арктики и Антарктиды // Вестник РАМН. - 1994. - № 7. - С. 21-26.
5. Панин Л.Е., Потеряева О.Н., Воронова О.С., Шевкопляс О.П., 15
Поляков Л.М. Фрагмент аполипопротеина В с инсулиноподобной иммунореактивностью // Проблемы эндокринологии. - 2002. -
Т. 48., № 1. - С.6-9.
6. Климов Н.А., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и 16
атеросклероз. СПб: «Питер»,1999. - 199 с.
7. Тузиков Ф.В., Рагино Ю.И., Тузикова Н.А. и др. Определение 17
фракционного и субфракционного составов липопротеинов крови методом малоуглового рентгеновского рассеяния (Сравнение с биохимическим методом) // Вопросы медицинской химии. - 18
2002.- Т. 48, № 1. - С. 84-93.
8. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.V., Panin L.E., Nevinsky G.A. 19
Gen-eral model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and it is practical application // 20
Med. Sci. Monit. - 2002. - Vol. 8, №6. - P. 79-88.
9. Dodge J.T., Mitchell C., Hanahan D.J. et al. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghost of human erythrocytes //
Archives Biochem Bio-phys. - 1963 - Vol.100, № 1. - P.119-130.
10. Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеидов. - М: Наука, 1989. - 277 с.
Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. - М.: Наука, 1980. - 320 с. Панин Л.Е. Детерминантные системы в физике, химии, биологии. Новосибирск Сибирское университетское изд. 2006, 201с. Shimomura I., Matsuda M., Hammer R.E. et al. Decreased IRS-2 and increased SREBP-1c lead to mixed insulin resistance and sensitivity in livers of lipodystro-phic and ob/ob mice // Mol. Cell. - 2000 - Vol. 6 -P. 77-86.
Tobe K., Suzuki R., Aoyama M., et al. Increased expression of the sterol regu-latory element-binding protein-1 gene in insulin receptor substrate-2(-/-) mouse liver // J. Biol. Chem. - 2001 - Vol. 276 -P. 38337-38340.
Panarotto D., Remillard P., Bouffard L., Maheux P. Insulin resistance affects the regulation of lipoprotein lipase in the postprandial period and in an adipose tissue-specific manner // Eur. J. Clin. Invest. - 2002 -Vol. 32 - P. 84-92.
Fredrickson D.S., Lees R.S. A system for phenotyping hyperlipoproteine-mig // Circulat. - 1965. - Vol. 31, №3. - P. 321-327.
Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет - 2002 - № 3. - С. 8-17.
Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А. Физиология и патофизиология эритроцита. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. -202 с. Болдырев А.А. Введение в биомембранологию. - М.: Изд-во МГУ, 1990. -208 с.
Каган В.Е., Шведова А.А., Новиков К.Н., Козлов Ю.П. Спонтанное и индуцированное автоокисление фосфолипидов при конформационных перестройках мембран наружных сегментов палочек сетчатки лягушки. // Биофизика - 1975 - 20. - № 6. -С. 1043-1048.
59
