CC BY
9
УДК 616.831 - 006 - 033.2 - 089:615.28:615.849.1
М. О. Зорш, РОЛЬ АНТИБЛАСТИЧНО1 ТЕРАПП В
AT. арко КОМПЛЕКСНОМУ Л1КУВАНН1
МЕТАСТАТИЧНИХ ПУХЛИН ГОЛОВНОГО МОЗКУ
Дтпропетровсъка державна медична академiя кафедра нервових хвороб та нейрохiрургii ФПО (зав. - засл. дiяч науки та технiки, д. мед. н., проф. Л.А. Дзяк)
Ключовi слова: метастатичнi пухлини, головний мозок, хiмiотерапiя, променева терашя Key words: metastatic tumors, brain, chemotherapy, radiotherapy
Резюме. Проведено ретроспективное нерандомизированное контролируемое парное исследование. Каждому пациенту, подвергшемуся комплексному лечению, в качестве контроля был подобран пациент, которому выполнено только удаление метастатической опухоли головного мозга (МОГМ). Основную группу составили 27 больных, которым после операции проведена антибластическая терапия, в том числе у 17
- химиотерапия и у 10 - сочетание лучевой и химиотерапии. Опухолевая прогрессия после применения сочетанной терапии отмечена в 10% наблюдений, после химиотерапии - в 17,6%. В контрольной группе рецидивы метастазов отмечены у 25,9% больных. Медиана выживаемости в основной группе составила 12 мес., годичная выживаемость 66,7%. В контрольной группе медиана выживаемости сотавила 7 мес., годичная выживаемость - 37% (р=0,029). На продолжительность жизни, кроме метода лечения, достоверное влияние оказывают следующие факторы: качество жизни до операции (р = 0,012) и наличие экстракраниальной опухоли (р = 0,0023). Проведение антибластической терапии показано больным, у которых прогнозируется длительное выживание (I и II прогностические группы).
Summary. A retrospective nonrandomized controlled pair investigation was carried out. Every patient undergone complex treatment had a control patient subjected to removal of metastatic brain tumor (MBT). The main group (27 patients) after surgery received antiblastic therapy: 17 - chemotherapy, 10 -radiotherapy and chemotherapy combined. Tumorous progression after performed complex therapy was noted in 10% of follow-ups, after chemotherapy in 17,6%. In a control group metastases recurrences were noted in 25,9% of patients. Median of survival in the main group was 12 months, a year survival
- 66,7%. Median of survival in the control group was 7 months, a year survival - 37% (p=0,029). Except for a method of treatment the following factors have a reliable impact on a life span: life quality before surgery (p=0,012) and presence of extracranial tumor (p=0,002). Antiblastic therapy is indicated to the patients with a prognosis of long survival (I and II prognostic groups).
Метастатичш пухлини головного мозку (МПГМ) при житп виявляються у 15-35% онко-лопчних хворих. Серед пухлин, що метаста-зують у головний мозок, пухлини легень склада-ють 50%, пухлини трудно! залози - 15%, мела-номи - 10%, пухлини оргашв черевно! порожни-ни та малого тазу - 9,5% [14].
Узагальнений досвщ 1нституту нейрохiрурril iм. акад. А.П. Ромоданова АМН Украши з лшу-вання метастатичного ураження головного мозку знайшов свое вщображення в монографи, яка вийшла друком понад 30 роюв тому [6]. На жаль, за цей час лшування цього контингенту хворих ютотно не змшилося. Цим хворим не тшьки не
надаеться надежна квалiфiкована консульта-тивно-лшувальна допомога в необхщному обсяз^ але здебшьшого вона вщсутня зовшм. Нейрох> рурпчне втручання, якщо воно i проводиться, залишаеться першим i единим етапом лшування. Ц хворi зазвичай надалi "випадають" з поля зору загальних онколопв, тобто вони не отримують належно! допомоги з приводу основного онкоза-хворювання.
Цшком зрозумшо, що тшьки хiрургiчне лшу-вання при генерадiзацil ракового процесу не мо-же забезпечити стшкий лшувальний ефект [2], тому заслуговуе на увагу вивчення ролi про-менево! та хiмiотерапil в лшуванш хворих iз МПГМ.
Перспективним е метод шсляоперацшного гомогенного опромшення всього мозку, який, на думку бшьшост авторiв, дозволить знищити пу-хлиннi кттини, що залишились на мiсцi резекци i в iнших дiлянках мозку [9, 13]. Теоретично це повинно призвести до зменшення частоти ре-цидивiв ^ вiдповiдно, до збiльшення виживаносп хворих. Бiльшiсть дослiджень показали змен-шення частоти рецидивiв при проведенш променево! терапи [10, 11, 12], i два з них - збшьшення виживання хворих [10, 12].
Цитотоксична хiмiотерапiя, на думку бшьшо-стi авторiв, повинна бути невщ'емною складо-вою частиною у комплексному лшуванш МПГМ, оскiльки вщомо, що головна причина смертi хворих тсля операци - прогресування системного пухлинного процесу [15, 16]. Проте ефектившсть антибластично! терапи в комплексному лшуванш МПГМ вивчена недостатньо [8]. Залишаються без надежно! уваги також питання прогнозування результатiв комплексного лшування МПГМ.
Недостатне висвiтлення цих даних у лтера-турi ускладнюе розробку едино! тактики лшуван-ня МПГМ, що робить необхщним подальше вив-чення цiе! проблеми з використанням методiв клiнiко-статистичного аналiзу.
Мета дослщження - покращання результат лшування хворих з МПГМ на основi дифе-ренцiйованого використання нехiрургiчних мето-дiв лiкування.
Для досягнення поставлено! мети необхщно вирiшення наступно! задача дати клiнiко-статис-тичне обгрунтування застосуванню антибластич-но! терапi! в комплексному лшуванш МПГМ.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Комплексне лiкування МПГМ, тобто хiрур-гiчне втручання, доповнене антибластичною те-рапiею, проводилось у 27 обстежених хворих. Частше при цьому використовувалась хiмiоте-рапiя (17 хворих), у 10 хворих застосовано поед-нання променево! i хiмiотерапi!.
Антибластична хiмiотерапiя проводилась у полiрежимах з обов'язковим урахуванням пер-винно! локадiзацi! пухлини i гiстоструктури ме-тастазiв.
Серед полiхiмiотерапевтичних комплексiв ми використовували загадьноприйнятi в онкологi! протипухлинш комплекси [1, 4, 7]:
1. Рак грудно! залози:
1.1. CMF: циклофосфан 100 мг/м2 - 1-14-а доба, метотрексат 40 мг/м2 - 1 та 8-а доба, 5-фторурацил 600 мг/м2 - 1 та 8-а доба. Схема застосована у 2 хворих.
1.2. CAF: циклофосфан 600 мг/м2 - 1-а доба, доксорубщин 60 мг/м2 - 1-а доба, 5-фторурацил
600 мг/м2 - 1 та 8-а доба. Схема застосована у 1 хворого.
2.Рак легеш:
2.1. Iфосфамiд 1200 мг/м2 - 1-5 доба, 5-фторурацил 400мг/м2 - 1-5-а доба, кармустин 20 мг/м2 - 1-5а доба. Схема застосована у 3 хворих.
2.2. Метотрексат 40 мг/м2 - 1-а доба, доксорубщин 40 мг/м2 - 1-а доба, циклофосфан 400 мг/м2 - 1-а доба, ломустин 30 мг/м2 - 1-а доба. Схема застосована у 2 хворих.
3. Меланома шюри:
3.1. BOLD: блеоцин 15 мг в/в - 1 та 4 доба, вшкристин 1 мг/м2 в/в - 1 та 5-а доба, ломустин 80 мг/м2 per os - 1-а доба, дакарбазин 200 мг/м2 в/в - 1 та 5 доба. Схема застосована у 2 хворих.
3.2. CVD: цисплатин 20 мг/м2 - 2- 5 доба, вш-бластин 1,6 мг/м2 - 1-5 доба, дакарбазин 800 мг/м2 - 1-а доба. Схема застосована у 2 хворих.
4. Рак ободово! та прямо! кишки:
4.1. 5-фторурацил 400 мг/м2 - 1-5 доба, ломустин 100 мг/м2 - 5-а доба, ешрубщин 50-70 мг/м2 - 1-а доба. Схема застосована у 1 хворого.
4.2. FAM: 5-фторурацил 600 мг/м2 - 1, 8, 29, 36-а доба, доксорубщин 30 мг/м2 - 1 та 29-а доба, мггомщин С 10 мг/м2 - 1-а доба. Схема застосована у 1 хворого.
5. Рак нирки:
5.1. Доксорубщин 25 мг/м2 - 1 та 8-а доба, пдреа 10 мг/кг - 1-6-а доба, вшбластин 5 мг/кг -1 та 8-а доба, медроксшрогестерону ацетат 200 мг - 21, 25, 28-а доба. Схема застосована у 1 хворого.
6. Церебральш метастази без вщомого пер-винного джерела пухлини:
6.1 Метастази аденокарциноми. CAP: цисплатин 40 мг/м2 - 1-а доба, циклофосфан 400 мг/м2 - 1-а доба, доксорубщин 40 мг/м2 - 1-а доба. Схема застосована у 5 хворих.
6.2. Метастази плоскокттинного раку. Цисплатин 100 мг/м2 - 1-а доба, 5-фторурацил 1000 мг/м2 - 1-5 доба. Схема застосована у 2 хворих.
Курси полiхiмiотерапi! проводили з штер-валом у 4 тижш. У середньому кожний хворий отримав по 4 курси антибластичного лшування (вщ 2 до 6). Кшьюсть курав залежала вщ зага-льного стану хворого.
Методика зовшшньо! фракцшно! променево! терапи полягала в опромшенш по 2 Гр на добу, 5 разiв на тиждень. Як правило, спочатку проводилось опромшення практично всього мозку з 23 полiв до сумарно! дози опромiнення (СОД) 2030 Гр. У подальшому проводили зменшення розмiрiв полiв опромшення на дшянку видалено! пухлини, але в межах здорових тканин, до СОД 60 Гр.
У зв'язку зi зрозумшими етичними трудно-щами при проведеннi рандомiзованого досль дження з метою вивчення ефективносп антибла-стично! терапп в комплексному ткуванш МПГМ нами застосовано метод ретроспективного нера-ндомiзованого контрольованого парного досл> дження [3]. Суть його полягае в тому, що для кожного дослщжуваного хворого пiдбираеться хворий, що мае аналопчш характеристики, о^м фактора, що вивчаеться. Для оптишзацл досл> дження при пiдборi пар враховувалась !х вщпов>
днiсть за основними прогностичними ознаками: iндексом Карновського (1К) та наявнiстю екстра-крашально! пухлини до операци, локалiзацiею первинно! пухлини та кiлькiстю метастатичних вузлiв у мозку. Дослiджуваним фактором у на-шому випадку був метод лшування.
Основну групу склали 27 хворих, яким проведена антибластична терашя. Кожному хворому з основно! групи як контроль пiдiбрана пара -хворий iз вiдомим катамнезом, якому виконано виключно хiрургiчне втручання (табл. 1).
Таблиця 1
Характеристика хворих у дослщжуваних групах
Показники Основна група Контрольна група
абс. % абс. %
1. Стать
Чолов1ча 17
Жшоча 10
2. BiK
До 40 рокчв 1
40-60 рокчв 21
Понад 60 рокiв 5
3. Характер метастазш
Метастази без верифiкованого 12 джерела
Метахронн1 11
Синхронн1 4
4. Локалзащя первинно! пухлини
Легеня 5
Шк1ра (меланома) 4
Грудна залоза 3
Товста кишка 2
Цирки 1
5. 1К до операци
> 70 20
<70 7
63 16 59,2
37 11 40,7
3,7 3 11,1
77,8 18 66,7
18,5 6 22,2
44,4 12 44,4
40.7 11 40,7
14.8 4 14,8
33,3 5 33,3
26,7 4 26,7
20 3 20
13,3 2 13,3
6,7 1 6,7
74,1 20 74,1
25.9 7 25,9
Статистична обробка отриманих даних прово-дилася з використанням загальноприйнятих для медико-бiологiчних дослщжень параметричних i непараметричних критерив (Statistica 6,0 for Windows, StatSoft Inc.) [5]. При вивченш показ-ниюв виживання застосовували iнтервальний метод побудови таблиць дожиття за Kaplan-Meier. Для порiвняння кривих "кумулятивного аналiзу виживання" застосовували лог-ранговий крите-рш (log-rank-тест).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Пухлинна прогресiя пiсля застосування поед-нано! терапи зустрiчалась у 10% спостережень, шсля хiмiотерапil - у 17,6%. Пюля виключно х> рурпчного лiкування рецидиви вiдзначенi у 25,9% хворих.
Встановлено, що хворi основно! групи шсля видалення метастазу жили вiрогiдно (р = 0,029) довше, нiж хворi контрольно! групи (рис. 1).
1,0 0,9 . 0,8 & 0,7
СО
« 0,6 ч о к й X и
н «
ч
0,5 0,4 0,3
£ 0,2
0,1 0,0 -0,1
11111 т- - - -
.......................V о -----------------------------1 14
—Ь-1» .........^ !>--------------------------
10 20 30 40 50
Виживашсть (мю)
60
Рис. 1. Кривi виживаносп хворих основноТ i контрольно!" групи: □ - основна група, • - контрольна група
70
0
Так, мед1ана виживання хворих основно! групи становила 12 мю., а р1чна виживанють -66,7%. У хворих контрольно! групи мед1ана виживання становила лише 7 мю., а р1чна виживанють - 37%. Для з'ясування ефективност р1з-них вид1в антибластично! терапи ми окремо по-р1вняли результата лшування хворих, яким проведена поеднана терашя { х1мютератя, з вщпо-вщними парами хворих у контрольнш груш (табл. 2).
Таблиця 2
Залежшсть тривалост1 життя хворих вщ методу л1кування
Групи хворих Абс. Рiчна виживашсть (%) Медаана виживання (мк) р
Хiмiотерапiя - основна група 17 58,8 12 0,19
- контрольна 17 35,3 6
Поеднана терапии
- основна група 10 80 12 0,04
- контрольна 10 40 8
У хворих, яким шсля операци проводилась лише х1мютератя, встановлена певна тенденщя у збшьшенш тривалост життя. Мед1ана виживання хворих шсля застосування х1мютерат! становила 12 мю., а р1чна виживанють - 58,8%. У хворих контрольно! групи мед1ана виживання становила лише 6 мю., а р1чна виживанють -35,3% (р = 0,19).
Застосування поеднано! терапи в1ропдно по-довжувало тривалють життя оперованих хворих. Р1чна виживанють хворих шсля поеднано! терапи становила 80%, в пор1внянш з 40% - у хворих, яким вона не проводилась. Мед1ана виживання хворих шсля застосування поеднано! терапи становила 12 мю., в пор1внянш з 8 мю. - у хворих контрольно! групи (р = 0,04).
При моновар1антному анал1з1 результат ль кування 54 хворих основно! та контрольно! групи були встановлеш прогностичш фактори, як в1ропдно впливали на тривалють життя шсля операци. Цими показниками, окр1м методу лшу-вання, виявились: 1К до операци (р = 0,012) та наявнють екстракрашально! пухлини на момент видалення метастазу (р = 0,0023). Тривалють життя шсля операци в1ропдно не залежала вщ локал1заци первинно! пухлини (р = 0,062).
Проведено поглиблений анал1з виживання хворих шсля комплексного лшування залежно
вщ приналежиосп ïx до однieï з прогностичних груп (рис. 2). До I групи увшшли xворi з 1К до операцiï > 70, у яких на момент видалення метастазу первинна пухлина та екстракрашальш метастази були вiдсутнi. До III прогностичноï
групи увiйшли xворi з 1К до операцiï < 70 i наявною екстракранiальною пухлиною. До II групи увiйшли хвор^ що за сво1'ми прогностич-ними показниками не потрапили до вищенаве-дених груп.
х s а
о «
«
Ц
о к й
X «
s
H «
Ц
£
20 30 40 50
Виживанiсть (мю)
Рис. 2. Kpiiiii виживаностi хворих основних прогностичних груп: □ - I, ▲ - II, о - III
Як i слщ було чекати, найкращi показники тривалост життя шсля комбшованого лiкування МПГМ були у хворих, що увшшли до I групи, найгiршi - у хворих III прогностично1' групи. Так, медiана виживання хворих I групи становила 18 мю., а рiчна виживашсть - 93,3%. У хворих II прогностично1' групи медiана виживання становила 8,5 мю., а рiчна виживанiсть - 44,4%. Bti xворi III групи загинули в першi 5 мiс. шсля видалення метастазу. Рiзниця у показниках виживання прогностичних груп статистично вiрогiдна ( р<0,001).
Отже, хворим I та II прогностичних груп, у яких прогнозуеться тривале виживання, показане застосування променево1' терапи для забезпечен-ня максимального штракрашального контролю i системно!' xiмiотерапiï для стабшзацп пухлин-ного процесу.
У дослiдження включено тшьки 54 хворих i, на перший погляд, це - невелика група для ви-
ршення поставленого завдання. Проте, врахову-ючи однорiднiсть груп, результати дослiдження нам уявляються дуже важливими. Крiм того, слщ пiдкреслити, що процес тдбору адекватно! по декiлькох параметрах пари е дуже складним i це е основною причиною невелико! кшькост хворих у нашому дослщженш.
П1ДСУМОК
Наведенi вище данi переконливо свщчать про необхiднiсть застосування антибластично! тера-пi! пiсля хiрургiчного лшування МПГМ. Анти-бластична терапiя в комплексному лшуванш доз-воляе зменшити частоту рецидивiв i вiрогiдно збшьшити тривалiсть життя оперованих хворих. Найбшьш ефективним методом лiкування МПГМ було поеднання променево! i хiмiотера-пи. Антибластична терапiя пiсля оперативного лшування МПГМ показана хворим I та II прогно-стичних груп.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Доввдник онколога / Я.В. Шпарик, 1.В. Коваль-чук, Т.Б. Качмар, Б.Т. Б1линський. - Льв1в: Галиц. вид. стлка, 2001. - 128 с.
2. Зорин Н.А., Сирко А.Г. Результаты хирургического лечения метастатических опухолей головного мозга // Укр. нейрох1рург. журн. - 2003. - №3. - С.17-22.
3. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. - К.: МОРИОН, 2002. - 160 с.
4. Могила В.В. Меланомы головного мозга. - Симферополь: 2003. - 156 с.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
6. Ромоданов А.П., Зозуля Ю.А., Соснов Ю.Д. Метастатические опухоли головного мозга. - К.: Здо-ров'я, 1973. - 193 с.
7. Соляник Г.И., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Цитоста-тическая терапия злокачественных новообразований.
- К.: ИЭПОР НАН Украины, 2000. - С. 138-143.
8. Controversies in the management of brain metastases: the role of chemotherapy / Landonio G., Sartore-Bianchi A., Giannetta L. еt al. // Forum. Genova. - 2001.
- Vol.11. - P.59-74.
9. Lang F.F., Sawaya R. Current controversies in the surgical management of cerebral metastases // Perspect. Neurol. Surg. - 1997. - Vol.7. -P.55-70.
10. Lang F.F., Sawaya R. Surgical management of cere-bra metastases // Neurosurg. Clin. N. Am. - 1996. -Vol.7, N3. -P.459-483.
11. Lang F.F., Sawaya R. Surgical treatment of metastatic brain tumors // Semin. Surg. Oncol. - 1998. -Vol.14. - P.53-63.
12. Lang F.F., Wildrick D.M., Sawaya R. Metastatic brain tumors // Neuro-Oncology. - New York.: Thieme, 2000. - P.329-337.
13. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial / Patchell R.A., Tibbs P.A., Regine W.F. et al. // JAMA.- 1998. -Vol.17.
- P.1485-1489.
14. Sawaya R., Bindal R.K. Metastatic brain tumors // Brain Tumors. - Edinburgh: Churchill-Livingstone, 2000.
- P.3-30.
15. The role of systemic chemotherapy in the treatment of brain metastases from small-cell lung cancer / Grossi F., Scolaro T., Tixi L., et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol.
- 2001. - Vol.37, N1. - P.61-67.
16. Wen P.Y., Loeffler J.S. Managament of brain metastases // Oncology. - 1999. - Vol.13, N7. - P.941-961.
УДК 616.351:616.62:616.831]-007-053.1-07
I. О. Македонський МНОЖИНН1 ВАДИ РОЗВИТКУ У
НОВОНАРОДЖЕНИХ Д1ТЕЙ З АНОРЕКТАЛЬНИМИ ВАДАМИ
Днтропетровська мюька mímuHa лiкарня № 3 ím. проф. М. Ф.Руднева (гол. лкар - к.мед.н. 1.О. Македонський)
Ключовi слова: аноректальнi вади, урологiчнi вади, вади спинного мозку, дiагностика Key words: anorectal malformations, urological malformations, spinal cord malformations, diagnosetics
Резюме. Обследовано 148 детей с аноректальными пороками (АРП). Путем клинического рентгенологического, ультразвукового, функционального обследования выявлена распространенность и характер множественных пороков развития. Выявлено, что при АРП наиболее распространенными сопутствующими пороками были пороки и дисфункции мочеполовой системы, пороки развития позвоночника, крестца, спинного мозга. Предложено проводить урологический ультразвуковой скрининг всем детям с аноректальными пороками. Отмечено , что ультразвуковое исследование позвоночника является простым, эффективным, информативным методом ранней диагностики пороков развития спинного мозга у новорожденных детей.
Summary. 148 patients with anorectal malformations (ARM) were examined with the use of clinical, X-ray, ultrasound and functional methods for detection and distribution of associated congenital anomalies. It was found that in ARM the most prevalent attendant malformations are urological, spinal cord, vertebral. The author proposes urological ultrasound screening to all children with ARM. It was noted that ultrasound examination of the spinal column is a simple, effective, informative method of diagnostics of spinal cord anomalies in newborns.
