CC BY
112
УДК 615.454:618.1
Г. В. Аюпова 1, Т. В. Романко 2, А. А. Федотова 1, В. Г. Романко 3
Реологические свойства адсорбционного вагинального геля на основе модифицированного стиромаля
1 Башкирский государственный медицинский университет 450068, г. Уфа, ул. Ленина, 3; e-mail: Ayupova2007@mail.ru 2 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел./факс (347) 235-60-66, e-mail: romankovg@rambler.ru 3 Башкирский государственный педагогический университет 450000, г. Уфа, ул. Октябрьской революции, 3а
Исследованы реологические особенности адсорбционных вагинальных гелей на основе сополимера стирола с малеиновым ангидридом. Все исследованные композиции являются структурированными жидкостями, имеющими необходимую для вагинальных гелей величину предела текучести (20—40 Па). Методом динамической реологии оптимизирован состав, определен «реологический оптимум экструзии» вагинального геля. Проведено сравнительное исследование реологических свойств разработанного геля на основе модифицированного стиромаля с известным вагинальным гелем Метрогил («Юник Фармасьютикал Лабораториз»). Рассчитаны времена релаксации и активационные параметры композиций.
Ключевые слова: адсорбционный вагинальный гель, мягкие лекарственные формы, оптимизация состава, «реологический оптимум экструзии».
Система обеспечения качества мягких лекарственных форм (МЛФ), к которым относятся и гели, предполагает стандартизацию реологических параметров используемых композиций, которые влияют на их терапевтическую активность: биофармацевтические исследования указывают на тесную взаимосвязь между реологическими свойствами МЛФ и интенсивностью высвобождения и всасывания лекарственного препарата 1-3.
В медицине гели используются, в основном, для местного применения. Они представляют собой дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобра-зователей в сравнительно небольших концентрациях 1. Интерес к ним обусловлен уникальным комплексом физико-химических свойств. Однако, вопросы научного обоснования составов гелей, а так же стандартизация их структурно-механических характеристик, в частности, реопараметров, недостаточно освещены в
Дата поступления 04.07.08
литературе. Имеются сведения по определению так называемого «реологического оптимума» для гидрофильных и липофильных мазевых основ, который определяет границы производственных технологических характеристик 4.
Ввиду ограниченности эффективных средств лечения бактериального вагиноза (БВ), большой научный и практический интерес представляет разработка состава и технологии вагинального геля для проведения местной сорбционной терапии.
Отличительной особенностью разработанного нами геля является адсорбционный характер его действия на пораженный участок. Для обеспечения хорошего лечебного эффекта необходим подбор таких реологических характеристик композиции, которые способны обеспечить легкое введение геля и продолжительность его контакта со слизистой.
В данной работе проведено исследование реологических свойств вагинальной лекарственной формы, разработанной на основе сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) с действующим веществом — «Энте-росгель» (ЭГ). При создании адсорбционного геля решалась проблема рационального выбора сочетания концентраций действующего вещества и структурирующих компонентов.
Реологический метод позволяет определить диапазон пластичности МЛФ, оптимизировать сочетание концентраций компонентов лекарственных композиций для требуемых температурных режимов хранения и применения.
Для корректного определения вышеуказанных параметров изучались вязкостные характеристики гелей не только при больших нагрузках (требования технологического «реологического оптимума экструзии»), но и при очень незначительных скоростях деформации, соответствующих характеристикам мануального применения геля.
Объектами исследований служили:
Вагинальный гель «Метрогил» производителя «Юник Фармасьютикал Лабораториз» (Регистрационный номер: № 011666/04 от 28.06.2004).
Сополимер стирола с малеиновым ангидридом — ССМА или модифицированный сти-ромаль «Пластигель» — редкосшитый водона-бухающий полимер (патент № 2135187), (ТУ 6-01-02274010913-01) продукт сополиме-ризации стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком, представляющий собой порошок белого цвета, удельной массы 0.1 — 1.0 г/см3. Легко растворим при комнатной температуре в воде с образованием геля, растворим в глицерине, в спирте и не растворим в органических растворителях.
Энтеросгель (ФС 42-3603-98). Представляет собой гидрогель метилкремневой кислоты. Масса белого цвета, состоящая из желеобразных комочков разного размера, без запаха и вкуса. Практически не растворим в воде, 95% спирте.
Технология адсорбционного геля для лечения БВ была следующей:
Первый этап заключается в приготовлении геля-основы.
а) Гель-основа. В рассчитанное количество гелеобразователя ССМА, добавляют при постоянном перемешивании рассчитанное количество горячей дистиллированной воды (70 оС), перемешивают до полного растворения ССМА и образования однородного прозрачного геля.
б) Адсорбционный гель. На следующем этапе к готовому гелю-основе добавляют адсорбент энтеросгель в необходимом количестве (10, 15, 20 %) от общей массы.
Оптимизацию свойств композиций осуществляли методом динамической реологии на модифицированном реовискозиметре ИЬео1е81 2.1 (Германия) с измерительным модулем «цилиндр—цилиндр» (отношение между радиусами 1.02) в режиме контролируемой скорости сдвига. Скорость сдвига изменяли в пределах 0.1—800 с-1. Температура исследований варьировалась в диапазоне 15-50 оС. Ошибка метода составила 3%.
Как показали проведенные измерения, гидрофильный гель ССМА 0.5-1 % мас. является неньютоновской жидкостью, для которой снижение вязкости наблюдается во всей исследованной области скоростей сдвига от 0.1 до 100 с-1 (рис. 1). Возрастание механической нагрузки вызывает разрушение структурных
ассоциатов. При этом градиент снижения вязкости при малых скоростях деформации больше, чем в области более высоких скоростей сдвига. Такое различие в течении при малых и высоких скоростях деформации для исследованных композиций сохраняется и при повышении содержания ССМА в гидрогелях, что характерно для систем со слабым межмолекулярным взаимодействием. Надмолекулярные ассоциаты способны разрушаться при относительно небольших скоростях деформации Ш = 0.1-1 с-1). Значения динамической вязкости геля-основы ССМА 1% в исследуемом интервале температур (15-50 оС) близки и составляют при скорости деформации 25 с-1 около 2.5 Па • с (рис. 1).
Повышение концентрации ССМА приводит к существенному увеличению структурной вязкости. Например при градиенте скорости 3 с-1 увеличение концентрации ССМА от 0.5 до 1.0 % при 20 оС структурная вязкость повышается от 23 до 58 Па • с.
Для оценки консистенции («реологические оптимумы консистенции и намазываемос-ти») 4 МЛФ строят реограммы ее текучести в диапазоне скоростей сдвига от 1.5 до 1312 с-1 при 20 оС (предполагаемая температура хранения мази). Реологический оптимум консистенции в этом диапазоне скоростей сдвига для гидрофильных составов характеризуется пределом текучести 45-60 Па и эффективной вязкостью 0.34-108 Па • с.
По мнению авторов 4 «реологический оптимум намазываемости» на кожный покров для гидрофильных композиций считается удовлетворительным, если при скорости сдвига 125-275 с-1 развиваются напряжения сдвига 87-250 Па. Указанные параметры отражают способность состава к наполнению туб при фасовке, выдавливаемость из туб и другие технологические свойства МЛФ.
Используя способ определения 4 реологического оптимума экструзии, нами были определены оптимальные концентрации геле-образователя ССМА. В нашем случае реологическому оптимуму экструзии соответствует гель-основа с содержанием 0.5 и 1.0 % ССМА (рис. 2). Учитывая особенности применения композиции, как вагинального геля, который используется при более высокой, по сравнению с дерматологическими мазями, температуре (37 оС) и его разбавление вагинальной жидкостью, для дальнейшего исследования был выбран состав с содержанием ССМА в количестве 1% мас.
Рис. 1. Зависимость изменения вязкости от скорости сдвига при различных температурах для геля-основы ССМА1%.
Рис. 2. Реологический оптимум экструзии геля-основы с различным содержанием гелеобразователя ССМА.
Введение в ССМА 1% ЭГ в количестве 10-20 % приводит к увеличению вязкости системы. Так, при скорости сдвига 25 с-1 и температуре 40 оС значения динамической вязкости для композиций, содержащих 10, 15 и 20 % ЭГ составили соответственно 2.4, 3.0 и 9.3 Па • с. То есть композиции с добавлением ЭГ носят еще более ярко выраженный неньютоновский характер течения (бингамовские пластики, псевдопластические жидкости) 5-6.
Если логарифмические анаморфозы геля-основы ССМА 1% показали отсутствие перегибов на реограммах композиций, что соответствует отсутствию структурной составляющей в образцах (рис. 3), то аналогичная зависимость, полученная при малых скоростях деформации для состава ССМА 1%, содержащем 15 и 20 % ЭГ, показала наличие на кривых течения области, обусловленной вкладом структурирующего агента в вязкое течение (рис. 4). В изучаемых композициях ЭГ, являясь адсорбентом и действующим началом, играет роль и структурообразователя. Вид реограмм с повышением температуры меняется вследствие изменения характера течения.
Наличие у всех составов предела текучести (линии трендов отсекают не равные нулю отрезки на оси напряжения сдвига г), позволяют отнести композиции к классу бингамовских пластиков.
Для вагинальных лекарственных форм наличие определенного значения предела текучести - необходимый структурно-механический параметр. Поскольку вагинальные гели применяются, как правило, при температурах 37 ± 1 оС, то используемые составы должны обладать такими структурно-механическими свойствами, которые обеспечивали бы необходимую вязкость и фиксирующую способность для успешного взаимодействия лекарственного препарата со слизистой влагалища. Композиция при температурах использования 37 ± 1 оС должна обеспечивать необходимое всасывание и пролонгированность действия.
На примерах жидкофазных материалов энтомологического назначения ранее нами было показано, что необходимый ключевой параметр предел текучести, позволяющий составу удерживаться на поверхности, для вертикальной подложки толщиной 10-3 м составляет
Рис. 3. Зависимость логарифма вязкости от логарифма скорости сдвига при различных температурах для образца для геля-основы ССМА 1%
Рис. 4. Зависимость логарифма вязкости от логарифма скорости сдвига при различных температурах для образца ССМА 1% + ЭГ15%.
9 Па7. Гель-основа ССМА 1% в интервале температур 15—50 оС имеет значения предела текучести 10—20 Па.
Добавление ЭГ в композицию в количестве 10—20 % позволяет поддерживать высокие значения предела текучести (20—40 Па) при температурах использования 37 ± 1 оС. Повышение предела текучести композиции при добавлении ЭГ способствует улучшению сорбционной способности геля за счет увеличения времени воздействия препарата.
Оптимальный состав исследуемого адсорбционного вагинального геля определялся, исходя из требований реологического оптимума экструзии. Сравнение реологических характеристик разработанного нами вагинального геля с различным содержанием ЭГ и зарубежного препарата «Метрогил» показало, что реологические характеристики (вязкость и предел текучести) имеют близкие значения. Добавление ЭГ к основе ССМА в количестве более 15%
приводит к существенному повышению вязкости, что нецелесообразно не только по технологическим причинам (сложность фасовки в первичный упаковочный материал), но и по причине неудобства использования (неточность дозирования и введение геля с помощью аппликатора). Наиболее оптимальной по реологическим характеристикам композицией является состав ССМА 1% + ЭГ 15%, находящийся, как и препарат «Метрогил», в реологическом оптимуме экструзии (рис. 5).
Композиции с более высоким содержанием ЭГ имеют высокую вязкость и соответственно очень плотную консистенцию. Тем самым создается трудность в точности дозирования и нанесении геля на пораженный участок слизистой.
Структурирующие особенности адсорбента ЭГ в композициях проявляются и в виде гистерезисных явлений, для обнаружения которых использовалась специальная приставка,
Рис. 5. Реологический оптимум экструзии для препарата«Метрогил» и образца ССМА1% +15% ЭГ.
позволяющая проводить измерения динамической вязкости при скоростях деформации близких к нулю. Исследования особенностей вязкости гелей, содержащих адсорбент ЭГ, в режиме увеличения - уменьшения нагрузки показали наличие на кривых течения слабо выраженной петли гистерезиса. Причем при увеличении концентрации ЭГ от 15 до 20 % увеличивается и площадь гистерезисной петли (рис. 6а, рис. 6б). Основной причиной аномалии вязкости исследуемых адсорбционных вагинальных гелей является прогрессирующий распад структуры по мере роста напряжения сдвига. Уже при относительно небольших механических нагрузках ^ < 5 с-1) разрушение надмолекулярной структуры гелей оказывается значительным, вследствие чего нарушаются межцепные взаимодействия, время восстановления которых относительно велико, в результате чего мы и наблюдаем гистерезисные явления на определенном участке реограммы. При дальнейшем росте механических напряжений наблюдается область близкая к ньютоновскому течению, что означает, что на данном этапе структура композиций такова, что при ее течении затрагиваются только те
элементы, период релаксационного восстановления которых очень мал.
Физико-химические свойства гелеобразо-вателя ССМА и ЭГ вносят суммарный вклад в эффект структурообразования и его временные параметры, в частности времена релаксации.
Последние были рассчитаны, используя известные уравнения Гросса 8-9:
По
1 + (Я- П)т
для ц >> Ц™ уравнение имеет вид
1 = + (Я- П)п
П По По
где ц0 - наибольшая ньютоновская вязкость (при D ^ 0),
ц - наименьшая ньютоновская вязкость (при D ^
Я - время релаксации системы, т - эмпирическая константа, которая принимает значения
m = -
d logn d log D
Рис. 6. Зависимость вязкости от скорости сдвига в режиме увеличения (1) — уменьшения (2) нагрузки для образца ССМА 1% +15% ЭГ (а) и образца ССМА 1% + 20% ЭГ (б).
отмечались гистерезисные явления. Рекомендованный для применения состав ССМА 1% + + 15% ЭГ и препарат «Метрогил» имеют близкие значения времен релаксации.
На основании реологических данных были рассчитаны значения термодинамических параметров композиций — энтальпии (АИ), энтропии (ДБ) и энергии Гиббса (ДО активации вязкого течения при Э = 25 с-1 табл. 24. Положительные значения энергии Гиббса и невысокие значения энтальпии могут свидетельствовать о наличии в композициях надмолекулярных структур со слабыми межмолекулярными взаимодействиями. Значения энтропии составов отражают сложные процессы разрушения структуры и одновременно ориентацию отдельных фрагментов геля под действием деформирующих напряжений. При этом небольшая тенденция к упорядочению при течении, наблюдается в большей мере угеля «Метрогил» и ССМА 1%. Сравнение физико-химических параметров обоих композиций (рис. 5, табл. 1 и 2) показали, что разработанный адсорбционный вагинальный гель, по основным требуемым показателям (вязкость, предел текучести, реологический
Таблица 2
Активационные параметры геля-основы ССМА, композиций ССМА + ЭГ и вагинального геля «Метрогил», скорость сдвига й = 25 с-1
[ССМА] = 1.0% [ССМА] = 1.0% + + [ЭГ] = 10% [ССМА] = 1.0% + + [ЭГ] = 15% [ССМА] = 1.0% + + [ЭГ] = 20% Метрогил
T AG, кДж/моль
288 5.033 2.114 3.271 2.432
293 4.788 2.395 2.348 3.583 1.837
298 5.003 2.213 2.661 3.058 2.095
303 4.947 2.032 3.014 2.985 2.224
310 5.085 2.276 2.824 2.688 2.558
313 4.967 2.298 2.906 2.795 2.431
323 4.763 2.837 1.943 3.616 2.399
T AH, кДж/моль
288-323K 5.689 1 -1.756 1 5.415 | 4.664 | -0.692
T TAS, кДж/моль
288 0.656 -3.870 1.393 -3.125
293 0.901 -4.150 3.067 1.081 -2.529
298 0.686 -3.969 2.754 1.606 -2.787
303 0.742 -3.787 2.401 1.679 -2.916
310 0.605 -4.031 2.592 1.975 -3.250
313 0.722 -4.053 2.509 1.869 -3.123
323 0.926 -4.593 3.472 1.048 -3.091
T AS, кДж/ (моль'К)
288-323K 0.002 1 -0.013 1 0.009 1 0.005 | -0.010
Полученные из графических зависимостей значения времен релаксации для систем с различным содержанием ССМА и ЭГ в сравнении с препаратом «Метрогил» приведены в табл. 1.
Таблица 1 Значения времен релаксации для геля-основы ССМА, композиций ССМА + ЭГ и вагинального геля «Метрогил», 20 оС
Образец m t(c) Достоверность корреляции
ССМА 0.5% 0.879 3.3 0.998
ССМА 1.0% 1.036 2.5 0.997
ССМА 1.5% 1.243 2.2 0.996
ССМА 2.0% 0.882 2.0 0.998
ССМА 2.5% 1.030 2.4 0.998
ССМА 3.0% 0.991 2.4 0.998
ССМА 1% + ЭГ10% 0.858 2.8 0.994
ССМА 1% + ЭГ15% 0.903 3.6 0.989
ССМА 1% + ЭГ20% 0.675 4.9 0.998
Метрогил 0.990 2.9 0.995
Рассчитанные при 20 оС времена релаксации близки по значениям и составляют 2-5 с. С повышением содержания ЭГ в композициях возрастают времена релаксации. В этих образцах
оптимум экструзии и др.) не уступает зарубежному составу.
Результаты проведенных исследований показали, что:
- все исследуемые составы являются структурированными жидкостями с ярко выраженным неньютоновским характером течения
- введение ЭГ в гель-основу ССМА 1% приводит к увеличению значений вязкости и предела текучести, улучшая пластичность композиций, а также сорбционные характеристики составов;
- по наличию у композиций предела текучести их можно отнести к бингамовским пластикам;
- композиции имеют необходимый для вагинального геля предел текучести (20—40 Па), обеспечивая длительную сорбцию при интра-вагинальном применении.
- технологический «реологический оптимум экструзии» геля достигается при следующем соотношении - ССМА 1% + ЭГ 15%.
Рассчитаны времена релаксации и актива-ционные параметры вязкого течения адсорбционных вагинальных гелей.
Литература
1. Ляпунов Н. А., Безуглая Е. П., Фадейкина А. Г., Лысокобылка А. А., Столпер Ю. М. // Фарма-ком, 1999.- №6.- С. 10.
2. Цагарейшвили Г. В., Головкин В. А., Грошовый Т. А. Биофармацевтические, фармакокине-тические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. - Тбилиси: «Мец-ниэреба», 1987.- 264 с.
3. Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sekond Edition // Ed. By Anley Wade and Paul J. Weller.- Washington / London: Amer. Pharm. Association/ The Pharm. Press, 1994.- P. 651.
4. Перцев И. М., Аркуша А. А., Гунько В. Г. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов.- Киев: Наукова думка, 1983.- Ч.2.- С. 262-263.
5. Сангалов Ю. А., Романко Т. В., Кацюцевич Е. В. // Реология полимерных энтомологических составов. Тр. 17 Междунар. симп. по реологии.-Саратов, 1994.- С. 130.
6. Сангалов Ю. А., Романко Т. В., Понеделькина И. Ю., Кацюцевич Е. В. // Реологические свойства систем олигоизобутиленов-воск. Колл.ж.- 1995.- Т. 57, № 5.- С. 734-738.
7. А.с. 1769830 СССР. // Б.И.- 1991.- №39.
8. Gross M. M.// Rheol. Acta. 1979. V. 18.- P. 609.
9. Kammer H. W., Socher M. // Acta Polymer. 1982.- V. 33.- P. 658.
10. Тагер А. А., Ботвинник О. Г. // Высокомолек. соед, 1974.- Т. 16 А.- № 6.- С. 1284.
