CC BY
723
РЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ПОРЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ
УДК 615.275
© Е. В. Пожилова, О. С. Левченкова, В. Е. Новиков
ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России
Ключевые слова:_
митохондриальная пора (тРТР); гипоксия; ишемия; ре-перфузионное повреждение; регуляция апоптоза.
Резюме_
В обзорной статье изложены современные представления о роли митохондриальной Са2+-зависимой поры (тРТР) в регуляции метаболических процессов клетки в физиологических условиях и при патологических состояниях. Рассматриваются механизмы реперфузионных повреждений в постишемический период с участием тРТР. Обсуждается возможность фармакологической регуляции метаболических и функциональных процессов клетки путем таргетного воздействия на активность тРТР. Такой подход позволяет эффективно регулировать ключевые функции клетки, стимулируя либо механизмы адаптации и выживаемость в экстремальных условиях, либо механизмы апоптоза. Фармакологические модуляторы митохондриальной поры как лекарственные средства имеют перспективное значение для лечения ишемических заболеваний, а также в фармакотерапии опухолей.
ВВЕДЕНИЕ
Ишемические заболевания, среди которых лидируют поражения головного мозга и сердца, сегодня являются актуальной проблемой медицинской науки. Одна из главных задач этой проблемы — повышение эффективности фармакотерапии. При ишемии любой ткани в ее клетках снижается напряжение кислорода, как результат развития циркуляторной гипоксии, и в дальнейшем наблюдаются типовые сначала функциональные, а затем структурные внутриклеточные изменения [21]. Поэтому в последние годы в медико-биологических и клинических исследованиях активно изучаются вопросы повышения резистентности организма к гипоксии и ишемии, поскольку эти состояния в той или иной мере сопутствуют течению многих заболеваний [3, 9, 11, 12].
В условиях ишемии и гипоксии существенно изменяются метаболические процессы и функциональное состояние клеток и субклеточных структур [4, 15, 16]. В результате таких изменений в клетках происходит индукция ряда регулярных факторов (сигнальных молекул), принимающих непосредственное участие в развитии процессов адаптации клетки и всего организма к гипоксии [7, 8, 43]. Клю-
чевая роль в регуляции процессов клеточной адаптации к экстремальным воздействиям принадлежит митохондриальным факторам. Привычное представление о митохондриях как о специализированных органеллах, контролирующих энергетический обмен, в настоящее время дополнилось представлением о них, как об органеллах, в которых заключены факторы, определяющие судьбу клетки [5, 19, 26]. Установлено, что на митохондриях сходится и регулируется большое количество сигнальных путей, обеспечивающих как митохондриальный биогенез и пролиферацию клеток, так и, наоборот, запрограммированную гибель клетки путем ограничения окислительно-восстановительных реакций.
Митохондриальные факторы могут выступать специфическими мишенями для воздействия фармакологических агентов с целью регуляции процессов клеточной адаптации, что открывает новые возможности поиска и разработки лекарственных средств для эффективной фармакотерапии состояний гипоксии и ишемии [14, 37]. Перспективной мишенью для фармакологического воздействия может стать митохондриальная пора, которая выполняет важнейшую регуляторную функцию в жизнедеятельности клетки, участвуя не только в регуляции метаболических процессов в различных условиях функционирования клетки, но и в реализации митохондриального сигнального пути апоп-тоза.
СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ПОРЫ (MPTP)
Митохондриальная Са 2+-зависимая пора образована комплексом белков и представляет собой канал, проходящий через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии. Данный канал получил название «Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP», что в переводе означает «пора, изменяющая проницаемость мембраны митохондрий» [31]. Среди структурных компонентов поры выделяют потен-циалзависимый анионный канал и периферический бензодиазепиновый рецептор, расположенные в наружной мембране митохондрий. Во внутренней мембране представлена адениннуклеотидтрансло-каза — переносчик адениновых нуклеотидов, близ которой в матриксе находятся белки циклофиллин D
и фосфатный переносчик [2, 45]. Основными структурными единицами тРТР являются белки наружной и внутренней митохондриальных мембран — потен-циалзависимый анионный канал (VDAC) и ADP/ATP-антипортер.
Митохондриальная пора (тРТР) — неселективный канал, который играет значительную роль в кальциевом обмене между митохондриями и средой [30]. Полагают, что вход и выход Са2+ из митохондрий происходят различными путями. Так, в матрикс кальций попадает через Са2+-унипортер — потен-циалзависимый Са2+-канал внутренней мембраны митохондрий, а высвобождается из матрикса через Na+/Са2+- и Н+/Са2+-обменники либо через тРТР [28, 30]. Открытие канала тРТР индуцируется ионами кальция митохондриального матрикса. Кальций выполняет регуляторную роль в функционировании поры — активирует ее открывание со стороны матрикса, но, напротив, блокирует ее с наружной стороны митохондриальной мембраны. Открывание канала тРТР происходит также с участием ци-клофиллина D — матриксного белка, активируемого ионами Са2+ [28].
В экспериментальных исследованиях показано, что повышенное содержание Са2+ в митохондриях стимулирует открытие тРТР, сопровождаемое высвобождением ионов кальция и соответственно входом Н+ в матрикс митохондрий. Открытие тРТР приводит к резкому снижению Са2+-емкости митохондрий (от~400 нмоль/мгдо~80-100 нмоль/мг). Индуцированный открытием поры кальций-протонный обмен происходит лишь при накоплении в матриксе митохондрий количества кальция, превышающего базальный уровень. В отличие от Са2+-унипортера, митохондриальная пора обладает собственной протонной проводимостью, а ее открывание обеспечивает обмен ионов кальция между митохондриями и средой, сопряженный с противоположно направленным транспортом протонов в митохондриальный матрикс [1]. Приведенные результаты демонстрируют роль митохондриальной поры в механизмах транслокации ионов кальция в митохондриях и свидетельствуют о важной в физиологических условиях функции тРТР, которая обеспечивает поддержание баланса между цитозольным и митохондриальным уровнем Са2+ за счет кальций-протонного обмена вследствие спонтанного повышения протонной проводимости мембраны при накоплении Са2+ в матриксе, превышающем некоторые пороговые величины, а также регуляцию Са2+-емкости, митохондриального объема и внутримитохондриального рН. Без этого механизма возможна Са2+-перегрузка митохондрий вследствие повышения их Са2+-емкости и, соответственно, гиперпродукция активных форм кислорода, окислительный стресс и нарушение метаболизма в этих органеллах.
Митохондриальная пора функционирует путем изменения конформации составляющих ее белков,
регулируя тем самым активность метаболических процессов. Открытие митохондриальной поры возникает при определенных патологических состояниях, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания, печеночная энцефалопатия, мышечная дистрофия, инфаркт миокарда и др. При ишемии миокарда открытие ми-тохондриальных пор является фактором, который играет важную роль в реперфузионном повреждении миокарда, так как показано, что во время самого эпизода ишемии пора закрыта, но открывается сразу, как только возобновляется ток крови к тканям. Однако роль mPTP не сводится только лишь к участию в развитии различных патологических состояний организма.
Кроме структурной и метаболической функций, пора выполняет также регуляторную функцию, инициируя процесс клеточной деградации и непосредственно участвуя в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза [2]. Судьба клетки, например, после инсульта зависит от степени и продолжительности открытия mPTP. Если повышение проницаемости mPTP происходит лишь в слабой степени, клетка может восстановиться, а если открытие митохондриальной поры более выраженное, она может подвергаться апоптозу. Открытие поры mPTP во внутренней мембране сопровождается падением мембранного потенциала, поступлением воды и ионов в матрикс митохондрий, набуханием митохондрий и разрывом внешней мембраны. В результате этого происходит высвобождение из межмембранного пространства в цитоплазму белков апоптоза (апоптоз индуцирующий фактор, вторичный митохондриальный активатор каспаз, некоторые прокаспазы и другие проапоптотические белки), что запускает один из наиболее эффективных путей апоптоза [18]. Вместе с тем следует отметить, что открытие mPTP не является единственным механизмом выхода межмембранных белков митохондрий в цитоплазму. Открытие митохондриальной поры обеспечивает повышенную проницаемость и выход через нее цитохрома С — конечного звена электронно-транспортной цепи. В цитоплазме ци-тохром С связывается с белком Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1 — фактором активации протеаз апоптоза) и формирует апоптосому. Затем через ряд реакций образуются каспазы-9, -3 и -7, которые и расщепляют структурные белки, приводя к появлению биохимических и морфологических признаков апоптоза.
ЭНДОГЕННЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ МРТР
Среди эндогенных факторов, индуцирующих открытие тРТР, можно выделить ионы кальция, активные формы кислорода (АФК), снижение продукции АТФ митохондриями, снижение мембранного потенциала, пиримидиновый и тиоловый редокс-статусы,
проапоптотические белки семейства Вс1-2, возбуждающие аминокислоты, некоторые жирные кислоты и другие [31]. Обычно указанные факторы действуют кумулятивно и потенцируют действие друг друга. Например, чувствительность к ионам кальция повышается при окислительном стрессе. В результате открытие поры возможно даже при физиологических концентрациях кальция в матриксе митохондрий [34].
Из эндогенных модуляторов открытия тРТР особый интерес представляет оксид азота [22]. В экспериментах на изолированном сердце на модели ишемии/реперфузии и изолированных митохондриях в условиях кальциевой нагрузки была изучена роль оксида азота (N0) в модуляции чувствительности открытия митохондриальной поры. Исследовали степень реперфузионных нарушений функционального состояния сердца после предварительного введения в перфузионный раствор различных модуляторов тРТР: ингибитора митохондриальной поры — циклоспорина А, донатора NО — нитро-пруссида натрия, блокаторов N0-синтаз — L-NG-монометил-аргинина ^^ММА) и аминогуанидина. Исследовали также влияние индуктора открытия тРТР Са2+ в диапазоне концентраций (10-8-10-4 М) на набухание митохондрий в условиях преинкубации их с L-NG-аргинин-метил-эфиром ^^АМЕ, 10-4 М). Показано, что защитное действие N0 на миокард при реперфузии ишемизированного сердца реализуется посредством угнетения Са2+-индуцируемого открытия митохондриальной поры [23].
Антиапоптотические белки Вс1-2 и Вс1-х находящиеся во внешней мембране митохондрий, инги-бируют открытие тРТР за счет прямого подавления активности потенциалзависимых анионных каналов (VDAC) [40]. Определенную роль в регуляции тРТР выполняют энзимы, например гексокиназа [46]. В физиологических условиях непосредственное участие в регуляции тРТР могут принимать и некоторые изоформы протеинкиназы С. Предполагается, что протеинкиназа С связывается с анионным каналом VDAC при ее активации под действием физиологических стимулов, блокируя тем самым открытие митохондриальной поры [33].
Регулирующее влияние на тРТР оказывают гормоны. Некоторые стероидные гормоны непосредственно действуют на митохондрии, что убедительно показано на изолированных митохондриях печени, сердца и мозга. К таким гормонам или их аналогам относятся дегидроэпиандростерон, эстрадиол и его
производные. Использование дегидроэпиандросте-рона в качестве цитотоксического предшественника гормонов в терапевтических целях приводит к инги-бированию NAD-зависимого дыхания, стимуляции перекисного окисления липидов и индукции открытия Са2+-зависимой неспецифической поры во внутренней мембране митохондрий [27]. Эстрадиол и его производные 2-метокси-эстрадиол и эстрон снижают мембранный потенциал митохондрий, стимулируют продукцию АФК, индуцируют открытие тРТР и гибель клеток. В то же время эстрадиол может связывать АФК, вступая в редокс-цикл с образованием хинона [39]. По мнению ряда авторов, сигнальное действие гестагенов на регуляцию апоп-тоза тоже реализуется через тРТР путем влияния на экспрессию и фосфорилирование про- и антиа-поптотических митохондриальных белков семейства Вс1-2 и Вах, участвующих в регуляции тРТР, открытие которой является ключевым фактором апоптоза [25, 36].
фармакологические модуляторы МPТP и их клиническое значение
К настоящему времени выявлено несколько фармакологических агентов, способных модулировать активность митохондриальной поры (табл. 1). Модулирующее действие некоторых из них (доксоруби-цина, циклоспорина) подтверждено в клинических исследованиях. Механизм модулирующего влияния на тРТР у веществ различен. Одни вещества оказывают прямое действие на структурные компоненты тРТР, другие — изменяют активность поры через эндогенные регуляторные факторы. Действие модуляторов тРТР обычно проявляется либо ингиби-рованием, либо индукцией открытия поры. Вместе с тем влияние некоторых фармакологических модуляторов на тРТР определяется концентрацией эндогенных регуляторных факторов и сигнальных молекул (митохондриальных и цитоплазматических), и в зависимости от функционального состояния клетки может проявиться как индукцией, так и угнетением открытия поры (табл. 1).
Рассматривая тРТР в качестве потенциальной мишени для действия лекарственных средств, следует отметить, что избирательные ингибиторы работы митохондриальной поры могут быть эффективны в лечении ишемической болезни сердца, ишемии сосудов головного мозга, а также при нейродегенера-тивных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь
■ Таблица 1. Фармакологические модуляторы митохондриальной поры
Индукторы открытия тРТР Ингибиторы открытия тРТР
Доксорубицин, Прогестерон, Дегидроэпиандростерон, Эстрадиол Циклоспорин А, Бонгкрекат, Бутерол, Убихинон, Натрия гидросульфид
Хантингтона и др.). Возможно, влияя с помощью фармакологических агентов на конформацию белков ми-тохондриальных пор, можно будет влиять на жизнь клеток в условиях дефицита кровоснабжения и гипоксии, предупреждая их апоптоз, и увеличивать тем самым продолжительность жизни человека.
Известно, что восстановление коронарного кровотока при остром инфаркте миокарда может приводить к необратимому реперфузионному повреждению миокарда [32]. При ишемии миокарда и его последующей реперфузии кардиомиоциты гибнут в результате апоптоза. Наиболее вероятной причиной гибели кардиомиоцита в этой ситуации считается развитие дисфункции митохондрий из-за открытия в их внутренней мембране неспецифических каналов высокой проводимости (mPTP) для молекул размером менее 1500 дальтон. Происходящая в результате открытия mPTP потеря мембранного потенциала приводит к разобщению дыхательной цепи, выбросу цитохрома С и других факторов апоптоза, преобладанию гидролиза АТФ над ее синтезом и, как следствие, к смерти клетки.
Свойствами блокатора митохондриальной поры обладает известный иммуносупрессор циклоспорин А и его аналоги. В эксперименте циклоспорин показал кардиопротективное действие на модели ишемии-реперфузии. В клинических условиях было проведено пилотное проспективное многоцентровое рандомизированное простое слепое испытание влияния циклоспорина на размер инфаркта миокарда у больных, подвергнутых первичной коронарной ангиопластике. Исследования показали, что назначение циклоспорина непосредственно перед проведением реперфузионного вмешательства сопровождалось меньшими размерами некроза, чем введение плацебо [42]. Эти предварительные результаты требуют подтверждения в более крупных клинических испытаниях. По мнению ученых [32], полученные данные, во-первых, подтверждают существование реперфузионного повреждения миокарда у пациентов с инфарктом миокарда, и, во-вторых, открывают новую мишень (mPTP) для терапевтического вмешательства с целью профилактики этого варианта повреждения и уменьшения конечных размеров некроза при выполнении первичной ангиопластики, тем самым улучшая прогноз больных инфарктом миокарда.
В экспериментах на модели ишемии-реперфузии изолированного сердца и изолированных митохондриях изучена роль гидросульфида натрия (NaHS, 7,4 мг/кг, внутрибрюшинно) в модуляции чувствительности открытия митохондриаль-ной поры. Показано, что NaHS повышает резервные возможности миокарда и обладает кардиопротек-торным эффектом при ишемии-реперфузии. Защитное действие донатора сероводорода на ре-перфузионные нарушения ишемизированного сердца, вероятно, реализуется посредством угне-
тения Са2+-индуцируемого открытия митохондри-альной поры [24].
Свойства ингибитора открытия митохондриаль-ной поры в миокарде животных в условиях ишемии-реперфузии проявляет убихинон (коэнзим Q10, КоQ10) [17]. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано протекторное действие убихинона относительно кальций-индуцированного набухания митохондрий, причем эффект был более выражен в условиях угнетения функционирования дыхательной цепи. Авторы полагают, что в структуре самой митохондриальной поры содержатся убихинон-связывающие участки, регулируемые дыхательной цепью митохондрий. Механизм протекторного действия КоQ10 может еще заключаться в структурной перестройке компонентов-белков, входящих в состав митохондриальной поры. Таким образом, уби-хинон может оказывать свое антигипоксическое действие не только потому, что является кофактором в дыхательной цепи, но и за счет того, что обладает свойствами ингибитора митохондриальной поры [35].
Фармакологические модуляторы митохондриальной поры могут быть использованы в регуляции апоптоза опухолевых клеток. Поскольку пора играет важную роль в запрограммированной смерти клетки, предполагается, что она может служить в качестве потенциальной мишени для действия противоопухолевых средств, которые могли бы индуцировать ее открытие и вызывать гибель пролиферирующих раковых клеток [10]. Среди клеточных органелл митохондрии играют центральную роль в регуляции апоптоза. С выходом из митохондрий через mPTP ключевых для активации апоптоза белков (цитох-рома С, фактора, инициирующего апоптоз, и других) связан митохондриальный путь гибели клетки. Преимущественно именно этот путь активируется противоопухолевыми препаратами. Кроме того, дыхательная цепь митохондрий служит основным источником активных форм кислорода (АФК), стимулирующих гибель клетки. Митохондрии, конечно, обладают системой защиты от АФК, которая включает нейтрализацию супероксид-аниона в перекись водорода под действием супероксиддисмутазы и последующую деградацию перекиси водорода пе-роксидазой и глутатионпероксидазой. Однако если концентрация АФК в митохондриях продолжает увеличиваться, несмотря на перечисленные механизмы защиты, то в клетке развивается окислительный стресс. В частности, под действием АФК в белке внутренней мембраны митохондрий, который обеспечивает сопряженный перенос АТФ/АДФ, происходит окисление SH-группы Cys-56, что способствует образованию и открытию неспецифического канала mPTP, проницаемого для низкомолекулярных веществ.
Современные исследования показали, что многие противоопухолевые лекарственные средства
оказывают антипролиферативное действие за счет индукции апоптоза опухолевых клеток. Например, известно, что антрациклины индуцируют апоптоз благодаря продукции АФК и свободных радикалов в ходе их метаболизма. Проапоптотическое действие доксорубицина и других антрациклинов в клетках блокируется циклоспорином, ингибитором митохондриальной Са2+-зависимой тРТР, и увеличенной экспрессией митохондриальных антиапоптотических белков семейства Вс1-2, что указывает на участие тРТР в механизме действия противоопухолевых средств группы антрациклинов [29]. При этом существенное значение для повышения противоопухолевого эффекта имеет направленное на генерацию АФК действие антрациклинов [34]. Высказано предположение, что эффективность прогестерона и синтетических гестагенов, применяемых в качестве средств противоопухолевой терапии, сопряжена с их влиянием на активность митохондриальной поры и систему множественной лекарственной устойчивости [20].
Ингибирование открытия тРТР может оказаться очень полезным в плане снижения кардиоток-сичности ряда противоопухолевых средств. Так, недавние исследования показали, что ингибиторы проницаемости мембран митохондрий (внутренней или внешней) и тРТР дают кардиопротектор-ный эффект при лечении антрациклинами [38, 41]. Кардиопротекторный эффект прогестерона связан, возможно, с индукцией синтеза антиапопто-тического белка Вс1^. Анализируя приведенные результаты по влиянию модуляторов тРТР на эффективность противоопухолевой терапии, можно предположить, что путем ингибирования открытия тРТР кардиомиоцитов можно существенно снизить кардиотоксичность цитостатиков, связанную с инициацией апоптоза, и в то же время, путем индукции открытия тРТР можно повысить их цито-статическую активность в отношении резистентных опухолевых клеток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В сложной структурно-функциональной системе регуляции процессов жизнедеятельности клетки самое активное участие принимает митохондриальная Са2+-зависимая пора (тРТР). Она выполняет важнейшие метаболическую и регуляторную функции как в физиологических условиях функционирования клетки, так и при развитии патологии. Ей отводится ключевая регуляторная роль в развитии функциональных и структурных изменений в клетке в условиях воздействия экстремальных факторов. Эти изменения, как и судьба самой клетки, напрямую зависят от функциональной активности митохондриальной поры и ее эндогенных регуляторных факторов и могут приводить как к индукции клеточной адаптации, так и к апоптозу клетки. Эндогенные регуляторные
факторы митохондриальной поры (ионы кальция, оксид азота и N0-синтаза, активные формы кислорода и окислительный стресс, белки семейства Вс1-2, гормоны и другие) тесно функционально взаимосвязаны в многообразных сигнальных путях регуляции ключевых функций клетки, таких как рост, выживаемость, адаптация, апоптоз. Через модуляцию активности тРТР они участвуют в реализации компенсаторно-адаптационных реакций клетки на гипоксию и ишемию.
Знание интимных механизмов развития метаболических и функциональных изменений непосредственно в митохондриях при воздействии на клетку различных патогенных факторов, включая гипоксию и ишемию, позволяет проводить патогенетическую коррекцию этих изменений на уровне клеточных структур, предупреждая развитие клеточных, органных и системных нарушений и, как следствие, развитие многих заболеваний. Митохондриальные регуляторные факторы, в том числе тРТР и ее эндогенные регуляторы, можно использовать в качестве специфических мишеней для фармакологического воздействия. Такой подход позволяет вести целенаправленный поиск лекарственных средств тар-гетного типа действия и с их помощью эффективно регулировать метаболические и функциональные процессы клетки, стимулируя либо механизмы адаптации и выживаемость в экстремальных условиях, либо механизмы апоптоза [6, 13, 44].
Сегодня изучен ряд фармакологических модуляторов митохондриальной поры и показана их терапевтическая эффективность. Так, ингибиторы тРТР (циклоспорин А, убихинон) оказывают протекторное действие при ишемических заболеваниях, в частности при ишемии-реперфузии у кардиологических больных. В то время как индукторы тРТР стимулируют апоптоз и могут быть использованы при опухолях у онкологических больных. С этим механизмом действия связывают эффективность некоторых современных противоопухолевых средств, например антрациклиновых препаратов. Можно предполагать, что лекарственные средства с таргетным действием на тРТР в перспективе найдут достойное применение при состояниях гипоксии и ишемии, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а также в онкологии при фармакотерапии опухолей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акопова О. В. Роль митохондриальной поры в трансмембранном обмене кальция в митохондриях // Укр. б^м. журн. — 2008. — Т. 80, № 3. — С. 40-47.
2. Беленичев И. Ф., Черний В. И., Колесник Ю. М. и др. Рациональная нейропротекция. — Донецк: Издатель Заславский А. Ю., 2009. — 262 с.
3. Дикманов В. В., Новиков В. Е., Марышева В. В., Шабанов П. Д. Антигипоксические свойства производных тиазолоиндола // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 60-64.
4. Зарубина И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 31-48.
5. Зоров Д. Б., Исаев Н. К., Плотников Е. Ю., Сила-чев Д. Н. Перспективы митохондриальной медицины // Биохимия. — 2013. — Т. 78, № 9. — С. 1251-1264.
6. Исаев Н. К., Стельмашук Е. В., Стельмашук Н. Н. и др. Старение головного мозга и митохондриально-адресованные антиоксиданты класса skq // Биохимия. — 2013. — Т. 78, № 3. — С. 391-397.
7. Левченкова О. С., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Фар-макодинамика и клиническое применение антигипок-сантов // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. —
2012. — Т. 10, № 3. — С. 3-12.
8. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Пат. физиол. и эксперим. терапия. — 2011. — № 1. — С. 3-19.
9. Маркова Е. О., Новиков В. Е., Парфенов Э. А., Пожилова Е. В. Комплексное соединение аскорбиновой кислоты с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами // Вестник Смоленской гос. мед. академии. — 2013. — Т. 12, № 1. — С. 27-32.
10. Мураков С. В., Воспельников Н. Д. Митохондриальные мегапоры в жизни клетки // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. — 2006. — № 2. — С. 44-50.
11. Новиков В. Е., Илюхин С. А., Пожилова Е. В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2012. — Т. 10, № 4. — С. 63-66.
12. Новиков В. Е., Крюкова Н. О., Новиков А. С. Гастропро-текторные свойства мексидола и гипоксена // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2010. — Т. 73, № 5. — С. 15-18.
13. Новиков В. Е., Левченкова О. С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2013. — Т. 76, № 5. — С. 37-47.
14. Новиков В. Е., Левченкова О. С. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. —
2013. — Т. 11, № 2. — С. 8-16.
15. Новиков В. Е., Маркова Е. О., Парфенов Э. А. К механизму антигипоксического действия нового комплексного соединения аскорбиновой кислоты // Рос. мед.-биол. вестник им. акад. И. П. Павлова. — 2013. — № 2. — С. 59-65.
16. Пожилова Е. В., Новиков В. Е., Новикова А. В. Фарма-кодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестн. Смоленской гос. мед. академии. — 2013. — Т. 12, № 3. — С. 56-66.
17. Сагач В. Ф., Вавилова Г. Л., Рудык Е. В. и др. Коэнзим 010 — ингибитор митохондриальной поры // Акту-ал. пробл. транспортной медицины. — 2009. — № 1 (15). — С. 63-71.
18. Скулачев В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соросовский образовательный журн. — 2001. — Т. 7, № 6. — С. 4-10.
19. Судаков Н. П., Никифоров С. Б., Константинов Ю. М. и др. Механизмы участия митохондрий в развитии патологических процессов, сопровождающихся ишемией и реперфузией // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. — 2006. — Т. 51, № 5. — С. 332-336.
20. Федотчева Т. А., Одинцова Е. В., Банин В. В., Шиманов-ский Н. Л. Фармакологическое значение сопряженной регуляции системы множественной лекарственной устойчивости и митохондриальной поры гестагена-ми // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, № 4. — С. 12-16.
21. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Метаболические корректоры гипоксии. — СПб.: Информ-Навигатор, 2010. — 916 с.
22. Шиманская Т. В., Добровольский Ф. В., Сагач В. Ф. Роль оксида азота в модуляции открытия митохондриальных пор при ишемии-реперфузии изолированного сердца // Актуал. пробл. транспортной медицины. — 2007. — № 3. — С. 121-126.
23. Шиманская Т. В., Добровольский Ф. В., Вавилова Г. Л. и др. NO-зависимая модуляция чувствительности открытия митохондриальной поры при ишемии/репер-фузии изолированного сердца // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 1. — С. 28-37.
24. Шиманская Т. В., Струтинская Н. А., Вавилова Г. Л. и др. Циклоспорин А — чувствительная митохондриальная пора как мишень кардиопротекторного действия донора сероводорода // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2013. — Т. 99, № 2. — С. 261-272.
25. Boland R., Vasconsuelo A., Milanesi L., Ronda A. C., de Boland A. R. 17beta-estradiol signaling in skeletal muscle cells and its relationship to apoptosis // Steroids. — 2008. — Vol. 73, N9-10. — P. 859-863.
26. Bouchier-Hayes L., Lartigue L., Newmeyer D. D. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death // The Journal of Clinical Investigation. — 2005. — Vol. 115., N10. — P. 2640-2647.
27. Correa F., Garcia N., Garcia G., Chavez E. J. Dehydroepi-androsterone as an inducer of mitochondrial permeability transition // Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2003. — Vol. 87. — P. 279-284.
28. Crompton M., Barksby E., Johnson N., Capano M. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their involvement in cell death // Biochimie. — 2002. — Vol. 84, N2-3. — P. 143-152.
29. De Oliveira F., Chauvin C., Ronot X. et al. Effects of permeability transition inhibition and decrease in cytochrome c content on doxorubicin toxicity in K562 cells // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, N18. — P. 2646-2655.
30. Gunter T. E., Yule D. I., Gunter K. K., Eliseev R., Salter J. Calcium and mitochondria // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 567, N1. — P. 96-102.
31. Halestrap A. P. What is the mitochondrial permeability transition pore // J. Mol. Cell Cardiol. — 2009. — Vol. 46, N6. — P. 821-831.
32. Hausenloy D. J., Yellon D. M. Time to Take Myocardial Reperfusion Injury Seriously // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 518-520.
33. Korge P., Honda H. M., Weiss J. N. Protection of cardiac mitochondria by diazoxide and protein kinase C: Implications for ischemic preconditioning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, N5. — P. 3312-3317.
34. Kuo M. T. Redox regulation of multidrug resistance in cancer chemotherapy: molecular mechanisms and therapeutic opportunities // Antioxid. Redox Signal. — 2009. — Vol. 11, N1. — P. 99-133.
35. Li G, Zou L.Y, Cao C.M, Yang E. S. Coenzyme Q10 protects SHSY5Y neuronal cells from beta amyloid toxicity and oxygen/glucose deprivation by inhibiting the opening of the mitochondrial permeability transition pore // Biofac-tors . — 2005. — Vol. 25, N1/4. — P. 97-107.
36. Lin Y., Kokontis J., Tang F. et al. Androgen and its receptor promote Bax-mediated apoptosis // Mol. Cell Biol. — 2006. — Vol. 26, N5. — P. 1908-1916.
37. Lukyanova L. D., Sukoyan G. V., Kirova Y. I. Role of proinflammatory factors, nitric oxide, and some parameters of lipid metabolism in the development of immediate adaptation to hypoxia and HIF-1a accumulation // Bull. Exp. Biol. Medicine — 2013. — Vol. 154, N5. — P. 597-601.
38. Montaigne D., Marechal X., Baccouch R. et al. Stabilization of mitochondrial membrane potential prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity in isolated rat heart //
Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2010. — Vol. 244, N3. — P. 300-307.
39. Moreira P. I., Custodio J., Moreno A., Oliveira C. R., Santos M. S. Tamoxifen and estradiol interact with the flavin mononucleotide site of complex I leading to mitochondrial failure // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, N15. — P. 10 143-10 152.
40. Morin D., Assaly R., Paradis S., Berdeaux A. Inhibition of mitochondrial membrane permeability as a putative pharmacological target for cardioprotection // Curr. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16, N33. — P. 4382-4398.
41. Morrissy S., Xu B., Aguilar D., Zhang J., Chen Q. M. Inhibition of apoptosis by progesterone in cardiomyocytes // Aging. Cell. — 2010. — Vol. 9, N5. — P. 799-809.
42. Piot C., Croisille P., Staat P. et al. Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 473-481.
43. Qingdong K., Costa M. Hypoxia-Inducible Factor-1 // Molecular pharmacology. — 2006. — Vol. 70, N5. — P. 1469-1480.
44. Skulachev V. P. Mitochondria targeted antioxidants as promising drugs for treatment of age-related brain diseases // Journal of Alzheimers Dis. — 2012. — Vol. 28, N 2. — P. 283-289.
45. Tsujimoto Y., Nakagawa T., Shimizu S. Mitochondrial membrane permeability transition and cell death // Bio-chim. Biophys. Acta. — 2006. — Vol. 1757, N9-10. — P. 1297-1300.
46. Weiss J. N., Korge P., Honda H. M., Ping P. Role of the mitochondrial permeability transition in myocardial disease // Circ. Res. — 2003. — Vol. 93. — P. 292-301.
THE REGULATORY ROLE OF MiTOCHONDRiAL PORA AND THE POSSiBiLiTY OF iTS PHARMACOLOGiCAL MODULATiON
Ye. V. Pozhilova, O. S. Levchenkova, V. E. Novikov
♦ Summary: The review is devoted to the role of mitochondrial Ca2+-dependent pore (mPTP) in the regulation of metabolic processes in cells under physiological and pathological conditions. The mechanisms of reperfusion injury in the postischemic period involving mPTP are discussed in the paper. The possibilities of pharmacological regulation of metabolic and functional processes in cells by target action on mPTP work are assessed. This approach allows to regulate key cell functions, stimulating either mechanisms of adaptation and survival in extreme conditions or apopto-sis. Pharmacological modulators of the mitochondrial pore as drugs have promising value for treatment of ischemic diseases as well as tumor therapy.
♦ Keywords: mitochondrial pora (mPTP); hypoxia; ischemia; reperfusion injury; regulation of apoptosis.
♦ Информация об авторах
Пожилова Елена Васильевна — соискатель кафедры фармакологии. ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: nau@sgma.info.
Новиков Василий Егорович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии. ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: nau@sgma.info.
Pozhilova Yelena Vasilyevna — Postgraduate Fellow, Dept. of Pharmacology. Smolensk State Medical Academy, Krupskoy St., 28, Smolensk, 214019, Russia. E-mail: nau@sgma.info.
Novikov Vasiliy Egorovich — Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Department of Pharmacology. Smolensk State Medical Academy, Krupskaya St., 28, Smolensk, 214019, Russia, E-mail: nau@sgma.info.
Левченкова Ольга Сергеевна — к. м. н., старший преподаватель кафедры фармакологии. ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: os.levchenkova@gmail.com.
Levchenkova Olga Sergeevna — PhD (Pharmacology), Senior Lecturer, Dept. of Pharmacology. Smolensk State Medical Academy, Krupskoy St., 28, Smolensk, 214019, Russia. E-mail: OS. Levchenkova@gmail.com.
