CC BY
42
УДК 616.24-036.12-08-036.865 О.Н. Титова
РЕАБИЛИТАЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Научно-исследовательский институт пульмонологии, кафедра пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П. Павлова
Существенной проблемой больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наряду с одышкой и кашлем является низкая толерантность к физической нагрузке, обусловленная в определенной степени детренированностью и мышечной слабостью. Легочная реабилитация (ЛР) служит эффективным средством ее повышения [1, 2]. Однако переносимость физической тренировки, рассматриваемой как базисный компонент восстановительного лечения, определяется вентиляторными ограничениями, циркуляторными расстройствами, нарушением вентиляционно-перфузионных отношений, проявляющихся выраженной десатурацией при физической нагрузке и гипоксемией.
Можно предположить, что сочетание ЛР с лекарственными препаратами, воздействующими на данные патогенетические механизмы заболевания, повысит работоспособность больного ХОБЛ и приведет к улучшению результатов реабилитационного лечения и длительности их сохранения. Для этой цели могут быть использованы антихо- линергический препарат продленного действия - тиотропия бромид, благодаря удобству применения (1 раз в сутки) и доказанным клиническим эффектам (бронходилятация, снижение легочной гиперинфляции), и периферический дыхательный аналептик альмит- рина бисмесилат, признанный единственной альтернативой кислородотерпии [3-5]. Успех применения альмитрина у больных ХОБЛ с умеренной гипоксемией был подтвержден в крупных проспективных клинических исследованиях [5, 6]. В основе механизма его действия лежит выравнивание вентиляционно-перфузионного напряжения и улучшение альвеолярной вентиляции. Назначение препарата в дозе до 100 мг/сут позволило снизить развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7]. Данных по изучению сочетания ЛР с тиотропия бромидом (ТБ) и альмитрином в качестве восстановительного лечения больных ХОБЛ в доступной нам литературе не встречалось.
Цель настоящего исследования - оценить эффективность сочетания ЛР с ТБ и аль- митрином и определить роль альмитрина у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, осложненной дыхательной недостаточностью (ДН) 1-11 степени, трудоспособного возраста, признанных инвалидами 11-Ш группы по данному заболеванию.
Материалы и методы. В одногодичное открытое, рандомизированное, в группах сравнения исследование были включены 39 больных ХОБЛ, наблюдавшихся в отделении астмы и ХОБЛ НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. В результате проведенной рандомизации было сформировано 2 группы. В группу 1 вошли 22 пациента,
© О.Н. Титова, 2007
принимавших ТБ в виде препарата Спирива в течение 1 года, альмитрин (Арманор®, «Servier») в течение 3 мес. и проходивших 8-недельный курс ЛР; в группу 2 (группа сравнения) - 17 больных, получавших ТБ и ЛР. Препарат Спирива, представлявший собой капсулы с сухим порошком, для доставки которого использовали ингалятор HandiHaller (Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Germany), назначали в дозе 18 мкг один раз в сутки. Арманор (таблетки 50 мг альмитрина бисмесилата) применяли из расчета 1 мг/кг/сут, не более 100 мг/сут, по 1-2 таблетке в 2 приема во время еды в течение 3 мес. В обеих группах был разрешен прием В2-агониста короткого действия сальбутамола в режиме «по требованию». Теофиллины и ингаляционные кортикостероиды применяли в дозах, стабильно используемых в течение 6 недель до начала исследования. Пациенты обеих групп проходили восьминедельный курс физической реабилитации (ФР).
В исследование включались больные с клинически подтвержденным диагнозом ХОБЛ средней и тяжелой степени, признанные инвалидами II-III группы по данному заболеванию, трудоспособного возраста (мужчины 40-60 лет, женщины 40-55 лет), с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) <60 % должного (после теста с бронхолитиками), отношением ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <70 % от должных значений, приростом ОФВ1 после ингаляции бронхолити- ков менее 12 %, 55 мм рт. ст. <РаО2< 79 мм рт. ст., анамнезом курения >10 пачка-лет. Критериями исключения стали наличие в анамнезе бронхиальной астмы, атопии, аллергического ринита, эозинофилия в крови, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, тяжелые сопутствующие заболевания, которые могли бы помешать выполнению ФН или повлиять на результаты лечения, необходимость в постоянной кислородотерапии на момент исследования.
Протокол исследования. При первом посещении выполняли скрининговое обследование больных. Через неделю пациентов рандомизировали по группам. Полученные во время 2-го визита показатели считали исходными. В группах 1 и 2 назначали исследуемые препараты. Во время четырехнедельного вводного периода проводили обучение и побуждение пациентов к отказу от курения (6 групповых занятий), консультации по питанию, упражнения на релаксацию, подтверждался комплайенс больных к проводимой терапии. Начиная с 6 недели (4-е посещение) больные приступали к ФР, включавшей лечебную гимнастику, в том числе дыхательную, и физическую тренировку дозированной ходьбой. Длительность занятий - не менее 30 мин 3 раза в неделю. После завершения ФР в обеих группах больные продолжали терапию Спирива до окончания исследования (37 недель); пациенты группы 1 прекращали прием Арманора. Последующий контроль состояния пациентов осуществлялся ежемесячно до конца 1 года (15-й визит) (рис. 1).
Функциональное исследование внешнего дыхания (ФИВД) выполняли методом спирографии (установка «Диамант-РКС», Россия), в том числе проба на обратимость бронхиальной обструкции, во время 2, 3, 6, 9, 12 и 15-го визитов. Анализировали показатели: ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ. Пробу на обратимость бронхиальной обструкции проводили в соответствии с рекомендациями GOLD, 2003 [8].
Толерантность к физической нагрузке оценивали по результатам 6-минутного шагового теста (6-МШТ). Перед началом и в конце теста регистрировали насыщение артериальной крови кислородом (SpO2) по данным пульсоксиметрии.
Газовый состав крови определяли экспресс-методом на автоматических анализаторах (2, 6, 9, 15-й визиты). Забор крови осуществляли путем пункции лучевой артерии гепаринизированным шприцем.
Одышку оценивали с помощью индекса исходной одышки (ИИО) (2-й визит) и индекса транзиторной одышки (ТИО), качество жизни (КЖ) - по «Респираторному вопроснику госпиталя Святого Георгия» (РВСГ) (2, 3, 6, 9, 15-й визиты). Количество сальбутамола, применяемого в режиме «по требованию» за сутки, пациенты отмечали в дневниках самоконтроля. Анализировали количество госпитализаций и обострений за год. По протоколам бюро МСЭ и «Индивидуальным программам реабилитации» (ИПР) определяли степень трудовой активности.
► Прием тиотр Р Прием Альмитрина (12 недель) ^ опия бромида (49 недель) -4
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит4 Визит 6 Визит 9 Визит 12 Визит 15
1 неделя t у 4 недели Вводный - период < 1 неделя 8 недель Реабил нтация 12 недель Период поел ’ ' 12 недель ереабилитационногс ' ' 12 недель наблюдения ' '
і і і 1 і к і . і 1 і . . і 1
ФИВД ФИВД 6 шит 6 МШТ ФИВД, 6-МШТ, ТИО, РВСГ, PaOj, Sp02 ИИО
РВСГ
PaO2
SpO2
Рис. 1. Протокол исследования (объяснение в тексте).
Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы Statistica for Windows, Release 7,0. Находили средние значения исследуемых показателей, ошибку среднего, стандартную ошибку, с последующей проверкой межгрупповых различий по критерию Стъюдента, непараметрическому критерию Вилкоксона и U-тесту Манна- Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05. При оценке одышки по ТИО клинически значимыми являлись различия > 1 единицы; общей КЖ по РВСГ - > 4 единиц [9].
Результаты исследования. Демографические и функциональные параметры больных исследуемых групп, применяемые ими пульмонологические препараты были сопоставимы (таблица). Достоверного различия в количестве пациентов, завершивших исследование, не было: в группе 1 - 20, в группе 2 - 15 больных.
В результате лечения отмечено статистически значимое улучшение показателей ФИВД. После вводного периода (3-й визит) у пациентов, получавших Арманор и ТБ, до- дозовый ОФВ1 был больше исходного на 130,1±14,б мл, в группе 2 - на 120,2±15,4 мл, р>0,05. Показатель в группе 1 превышал соответствующие значения группы 2 во все дни тестирования, но разница не достигала уровня статистической значимости. К концу 1 года лечения ОФВ1 в группе 1 был выше исходного на 110,1±11,5 мл и на 20,4±5,2 мл ниже регистрируемого во время 3-го визита; в группе 2 на 91,4±15,2 мл и 29,3±5,4 мл, соответственно. Динамика ФЖЕЛ была аналогична изменениям ОФВ1. Межгрупповая разница к 12-му визиту составила 0,20±0,03 л; р=0,04, концу года - 0,14±0,03 л; р=0,17.
Существенных изменений газометрических показателей в исследуемых группах не наблюдалось. К концу 1 года в группе 1 напряжение кислорода артериальной крови РаО2 имело тенденцию к понижению до 74,5±1,4 мм рт. ст., в группе 2 - до 74,2±1,б; р>0,05. Через 1 мес лечения альмитрином рост РаО2 на 5,8±1,2 мм рт. ст. и более отмечали у 7 пациентов (0,32) с исходным РаО2 < 70 мм рт. ст. (р=0,001).
Демографические и функциональные характеристики, предшествующая лекарственная терапия больных исследуемых групп
Параметр Группа 1 Группа 2
Количество рандомизированных пациентов, п 22 17
Количество пациентов, завершивших исследование 20 15
Возраст, лет 5б,9 ± б,4 55,7 ± б,9
Мужчины/женщины 1B/4 14/3
Курение, пачка-лет 34,8 ± 10,б 31,8±12,4
Длительность заболевания, лет 11,2 ± 5,5 10,1 ± б,0
ОФВ1, л 1,28 ± 0,42 1,34 ± 0,35
ОФВ1,% должн. 40,9 ± 11,3 43,7 ± 12,7
ОФВ/ФЖЕЛ, % 4б,1 ± 10,4 4б,8 ± 11,0
РаО2, мм рт. ст. 75,8 ± 4,5 7б,4 ± 3,9
Ар57% 93,7 ± 2,1 94,1 ± 2,2
6-МШТ, м 250,1 ± 19,3 2б0,4 ± 20,1
ИИО, баллы 5,8 ± 1,1 5,б ± 1,2
Прием лекарственных препаратов до исследования, %:
Антихолинергические B (36,4) 6 (35,2)
Я-адренергические (ингаляционные) 1B (B1,B) 13 (76,5)
Кортикостероиды (ингаляционные) 12 (54,5) 10 (5B,B)
Кортикостероиды (оральные) 1 (4,5) 1 (5,9)
Теофиллины B (36,4) 6 (35,2)
Примечание. Средние значения показателей (М±т); ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду; 6-МШТ - дистанция, пройденная во время 6-минутного шагового теста. Группа 1 - лечение больных сочетанием альметрина, тиотропия бромид и легочной реабилитации; группа 2 - лечение комбинацией тиотропия бромида и легочной реабилитации.
Начиная с 3-го посещения больные группы 1 проходили большее расстояние при проведении 6-МШТ, чем группы 2. Межгрупповая разница составила 25,2±8,4 м (р=0,17). После завершения курса ФР (6-й визит) она была 90,5±25,4 м (р=0,04), через 6 мес после ФР (12-й визит) - 95,5±27,1 м; р=0,02, к концу 1 года - 44,5±10,2 м; р=0,01. Максимальная дистанция в группе 1 зарегистрирована после ФР (6-й визит, 92-й день) - 382,5±40,1 м (74,3 % должной), к концу 1 года (15-й визит) - 323,8±35,2 м (62,8 % должного) (рис. 2). Тенденция к снижению десатурации во время теста отмечалась в обеих группах, но более выраженной она была в группе 1 и сохранялась до 1 года исследования (рис. 3).
Іруппа I ■ Ipynna.
Рис. 2. Изменение дистанции, пройденной больными исследуемых груцц в б-МШТ. Группа 1 - лечение больных сочетанием альмитрина, тиотропия бромид и легочной реабилитации; группа 2 - лечение комбинацией тиотропия бромида и легочной реабилитации. Различия между группами статистически достоверны: при * - p<0,05; ** - при p<0,01.
. исследования
Группа'
Рис. 3. Динамика средней величины снижения насыщения артериальной крови кислородом по данным пульсоксиметрии (ASpO2), измеряемой при проведении 6-МШТ на этапах наблюдения.
ASpO2 определяли как разницу насыщения артериальной крови кислородом по данным пульсоксиметрии до и в конце 6-МШТ. Группа 1 - больные, лечение которых включало сочетание альмитрина, тиотропия бромид и легочной реабилитации; группа 2 - лечение комбинацией тиотропия бромида и легочной реабилитации. Различия между группами статистически достоверны: * - прир <0,05; ** - прир <0,01.
Тенденцию к улучшению по всем трем разделам ТИО и по общему количеству баллов наблюдали у больных группы 1 через 1 мес лечения, группы 2 - с б-го визита (после ФР). Общая оценка по ТИО на 92-й день (б-й визит) составляла 1,78±0,23 баллов в группе 1 и 1,21±0,19 баллов в группе 2, к концу 1 года - 0,85±0,25 баллов и 0,б7±0,20 баллов, соответственно. Межгрупповая разница становилась статистически и клинически значимой к 9-му мес лечения -1,05±0,12 баллов, p<0,05 (рис. 4). Количество пациентов, достигших клинически значимого улучшения по общей оценке ТИО к концу 1 года наблюдения, было больше в группе 1 (38 %), чем в группе 2 (31 %), p<0,05. Использование сальбутамола в «режиме по требованию» в группе 1 было меньше в среднем на 0,5 дозы в день за весь период наблюдения. Межгрупповая разница в употреблении сальбутамола была статистически значимой (p<0,05) в 26 из 52 недель.
ТИО, баллы
День исследования и Группа 1 О Группа 2
Рис. 4. Изменения одышки, оцениваемой по индексу транзиторной одышки (ТИО) в исследуемых группах больных в течение года.
Группа 1 - лечение больных сочетанием альмитрина, тиотропия бромид и легочной реабилитации; группа 2 - лечение комбинацией тиотропия бромида и легочной реабилитации. * - различия между группами
статистически достоверны,р <0,05; ** - различия между группами достоверны статистически и клинически.
Общее КЖ, оцениваемое по РВСГ, во все дни тестирования было лучше в группе 1, чем в группе 2. Отличие становилось статистически достоверным после ФР (б -й визит) -3,8±1,32; p=0,01; к концу 1 года - 3,2±1,12; p=0,04. Показатель общей оценки КЖ изменился за год в группе 1 с 48,7±1,0 до 44,5±1,2, в группе 2 - с 50,9±2,4 до 47,7±1,2; р <0,05. Клинически значимые улучшения наблюдали в группе 1 по домену «Активность», начиная с 92-го дня и до конца исследования; разница между группами составила -4,3±0,9, p=0,001. Количество пациентов, достигших клинически значимого улучшения общего КЖ, было больше в группе 1 - 54 %, в группе 2 - 43 %, p=0,001.
Количество пациентов, у которых возникло одно и более обострений в течение 1 года, было 9 человек (0,41 %) в группе 1 и B человек (0,47 %) - в группе 2, p>0,05; число обострений на одного пациента за год 0,96 и 1,20 (р=0,002); число дней обострений на 1 пациента за год - 17,4 и 19,2 соответственно (p=0,55). Количество пациентов, госпитализированных из-за обострения ХОБЛ, в группе 1 составляло 10,3 % и в группе 2 - 12,7 %; количество госпитализаций на одного пациента в год было 0,10 и 0,1б, соответственно (p>0,05). Анализ протоколов бюро МСЭ и ИПР показал, что 6 больных (0,27 %) группы 1 вернулись к трудовой деятельности, в группе 2 - 2 пациента (0,13), p<0,05.
До окончания исследования выбыло 4 пациента: 2 больных в связи с обострением ХОБЛ (по одному из каждой группы); 1 - из-за усиления одышки на фоне приема альмитрина; 1 - из-за несоблюдения протокола (группа 2).
Обсуждение. Настоящее исследование показало, что комбинация 8-недельного курса ЛР с одногодичным приемом ТБ 1B мкг/сут и 3-месячным - альмитрина 1мг/кг/сут является эффективным видом восстановительного лечения больных сред- нетяжелой и тяжелой ХОБЛ, осложненной ХДН I-II степени, и превосходит по ряду показателей сочетание ЛР и ТБ. Основываясь на ранее опубликованных данных, можно предположить, что каждый из используемых компонентов оказывал положительное влияние на физическую работоспособность больного: B. Celli et al. [3], D.E. O'Donnell at al. [4] отмечали, что при длительном приеме ТБ время выполнения субмаксимальной нагрузки на велоэргометре увеличивается на 41 %; R. Casaburi с соавт. [10] доказал, что в результате использования комбинации ТБ и физической тренировки время выполнения нагрузки на тредмиле возрастает на B0 % (против 57 % при ЛР); достоверное удлинение дистанции при выполнении б-МШТ на фоне приема альмитрина наблюдал I. Bakran с коллегами [б]. Проведенное исследование демонстрировало повышение толерантности к ФН (увеличение пройденной дистанции в б-минутном тесте на 52,9 %) при лечении ТБ, альмитрином и ФР, превосходившее сочетание ФР и ТБ (после ФР разница составляла 90,5±25,4 м, р=0,04), сопровождавшееся снижением десатурации при ФН, и сохранявшееся на 3 мес дольше, что подтверждало переход к «долговременному» этапу адаптации.
Включение альмитрина в комплекс восстановительного лечения приводило через 1 мес к улучшению показателей газообмена у пациентов с РаО2 <70 мм рт. ст. (в исследованиях D. Garecka - на 10 мм рт. ст., А.Г. Чучалина и соавт. - на 9 мм рт. ст.) [5, 7]. К концу 1 года падение РаО2 в группе 1 составило 1,3 мм рт. ст., в группе 2 - 2,2 мм рт. ст., р>0,05, что позволяет говорить о тенденции к замедлению скорости нарастания гипоксемии у больных ХОБЛ в результате комбинированного лечения (по данным J. Zielinsky et al. средняя скорость ежегодного падения РаО2 2,5 мм рт. ст.) и требует более длительного изучения [11].
В результате проводимого лечения в обеих группах отмечено достоверное улучшение показателей ФИВД, согласующееся с данными других исследований аналогичной длительности, изучавших влияние ТБ или ТБ в сочетании с ЛР [10, 12]. Несмотря на превосходство в определенные периоды наблюдения (9-й месяц лечения), существенных изменений скоростных и объемных параметров ФИВД под действием альмитрина получено не было.
В группе, где больные принимали Арманор, улучшение общей оценки одышки по ТИО наблюдали раньше (через 1 мес лечения), чем в группе сравнения, и оно сохранялось дольше (до 9-го месяца наблюдения). Облегчение одышки подтверждалось снижением количества сальбутамола, используемого в «режиме по требованию», и уменьшением частоты обострений заболевания в группе 1.
Многие исследователи отмечали зависимость КЖ от одышки, уровня физической работоспособности и гипоксемии у больных ХОБЛ [13]. Комбинация ТБ и ЛР, дополненная Арманором, способствовала достоверному повышению толерантности к ФН, облегчению одышки, улучшению оксигенации артериальной крови при ФН, что отражалось на КЖ больных. Общая оценка КЖ в группе 1 достигла клинически значимого улучшения к концу 1 года, оценка по домену «Активность» превосходила группу сравнения на -4,28±0,9; р=0,001. 6 больных (0,27 %) группы 1 вернулись к трудовой деятельности.
Таким образом, полученные результаты подтвердили возможность эффективного использования комбинации ЛР c ТБ и альмитрином в лечении больных ХОБЛ, осложненной ДН I-II степени.
Применение сочетания ЛР, ТБ и альмитрина улучшало толерантность к ФН, показатели ФИВД, облегчало одышку больных ХОБЛ, что приводило к улучшению качества повседневной
жизни.
Назначение альмитрина в дозе 1 мг/кг/день в комплексном лечении больных ХОБЛ способствовало уменьшению десатурации при ФН и лучшей адаптации к ней, более длительному сохранению результатов ФР и как следствие снижало частоту обострений заболевания.
Summary
Titova O.N. Efficacy of treatment with the combination of pulmonary rehabilitation, tiotropium bromide and almitrine bismesylate in patients with chronic obstructive pulmonary disease and moderate chronic respiratory insufficiency.
The efficacy of the combination of pulmonary rehabilitation (PR), tiotropium bromide (TB) and almitrine bismesylate (A) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and moderate chronic respiratory insufficiency (CRI) was study. The 1st group (n = 22) patients received PR 8 weeks, TB 18 mg qd, A 1 mg/kg/day; the 2nd group (n = 17) - PR and TB. The study shows high efficacy of the combination of PR with TB and A results in significant improvement of dyspnea (transitional dyspnea index), external respiration functional, physical capacity (6-minute walk test), quality of life (St. George's Respiratory Questionnaire), when compared with the baseline parameters. Including A in combination of PR and TB increases the distance by 90,5±25,4 m after PR and decreases the levels of desaturation during 6-minute walk test. Improvements were sustained for 3 month longer when compared to the 2nd group. The combination of PR, TB and A can be used successfully for treatment in patients with COPD and moderate CRI.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, combination treatment, pulmonary rehabilitation, tiotropium, almitrine.
Литература
1. British Thoracic Society. Pulmonary rehabilitation // Thorax. 2001. Vol. 56. P. 827-834.
2. Lies- ker J. W.J., WijstraP.J., TenHacken N.H.T. et al. A systematic review of the effects of bronchodilators on exercise capacity in patients with COPD // Chest. 2002. Vol. 121. P. 597-608.
3. CelliB.R., Zu WallackR., Wang S. et al. Improvements in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD with increased static lung volumes // Ibid. 2003. Vol. 124. P. 1743-1748.
4. O'DonnellD.E., Fluge T., Gercen F. et al. Effects of tiotripium on lung hyperinflation, dyspnea and exercise tolerance in COPD // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 23. P. 832-840.
5. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Безлепко А.В. и др. Применение альмитрина при хронической дыхательной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2005. Т. 2. С. 92100.
6. Bakran I., Vrhovac B., StanglB. et al. Double-blind, placebo-controlled clinical trial of almitrine bismesylate in patients with chronic respiratory insufficiency // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. Vol. 38. P. 249-253.
7. Gorecka D., Sliwinski P., Palasiewicz G. et al. Effects of almitrine bismesylate on arterial blood gases in patients with chronic obstructive pulmonary disease and moderate hypoxaemia: a multicentre, randomized double-blind,
placebo-controlled study // Respiration. 2003. Vol. 70. P. 275-283.
8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2004. Available at:
http://www.goldcopd.org . Accessed February 8, 2005.
9. Jones P. W. Interpreting thresholds for clinically significant change in health status in asthma and COPD // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 19. P. 398-404.
10. Casaburi R., Kukafka D., Cooper C.B. et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD // Chest. 2005. Vol. 127. № 3. P. 809-817.
11. Zielinski J., Tobiasz M., Hawrylkiewicz I. etal. Effects of long-term therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients: A 6-years prospective study // Ibid. 1998.
Vol. 113. P. 65-70.
12. Vinckin W., vanNoord J.A., Greefhorst A.P.M. et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1-year treatment with tiotropium // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 19. P. 209-216.
13. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Черняк Б. А. и др. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового исследования «ИКАР-ХОБЛ» // Пульмонология. 2005. Т. 1. С. 93-102.
Статья принята к печати 21 февраля 2007 г.
