CC BY
49
УДК 615.015.14.661.122
РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ПОВЫШЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ АЦИКЛОВИРА В
ВОДЕ
В статье изложены данные об увеличении растворимости ацикловира, который ввиду своей низкой растворимости в воде без супрамикроструктурирования не может быть использован в глазных каплях. Увеличение растворимости ацикловира может быть достигнуто за счет использования солюбилизаторов, в част-ности, бета-циклодекстрина. Ключевые слова: ацикловир, бета-циклодекстрин, супра-микроструктурирование, растворимость, фармацевтическая тех-нология, глазные капли, вирусные конъюнктивиты.
Вирусные конъюнктивиты остаются по-прежнему одной из наиболее часто встречающихся нозологий среди воспалительных заболеваний глаз и составляют около 62% от всех вирусных офтальмологических патологий [1]. Для разработки состава лекарственных форм антивирусного действия был проведен предварительный маркетинговый анализ, по результатам которого установлено, что наиболее активной противовирусной фармацевтической субстанцией является ацикловир, который из-за низкой растворимости в воде не может быть использован в глазных каплях [2]. Решение этого вопроса будет иметь практическое значение для фармацевтической промышленности. Поэтому разработка методики повышения растворимости ацикловира является актуальной для создания пролонгированных глазных капель противовирусного действия. Материалы и методы исследования: ацикловир ТОР27, бета-циклодекстрин, фармакопейный метод, метод супрамикроструктурирования, спектро-фотометрический метод, ВЭЖХ. Целью работы является разработка методики повышения растворимости ацикло-вира для создания пролонгированных глазных капель противовирусного действия. Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:
□ изучение растворимости ацикловира путем супрамикроструктурирования субстанции режимах в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1;
генизирования в ультразвуковом гомоге-низаторе Bandelin Sonoplus HD 3200 на количество вещества ацикловира, перешедшего в раствор;
□ изучение растворимо-сти ацикловира с бета-циклодекстрином при совмест-ном и раздельном супрамикрост-руктурировании в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1.
На рис. 1 представлен дизайн исследования растворимости ацикловира.
Е.Т. ЖИЛЯКОВА О.О. НОВИКОВ М.Ю. НОВИКОВА
А.С. ТКАЧЕВА Белгородский государственный национальный исследовательский университет e-mail: haitelle@gmail.com
Ацикловир иБР27
1
1 Определение
растворимости ацикловира
ЭТАП |
Разработка методики улучшения 1
растворимости
ацикловира []
II
ЭТАП
|С\т1рамикроструктурированне ацикловира
Выбор режима измелвнения ацикловира
■ Определение растворимости ацикловира
Совместное супрамнкростук-турирование
Раздельное IV
супрамюсрострук
турнровакие ЭТАП
ацикловира и Ь-
циклодекстрина
Рис. 1. Дизайн
исследования
Как видно из рис. 1, исследование растворимости ацикловира включает четыре этапа. На первом этапе исследования изучали растворимость ацикловира фармакопей-ным методом по ОФС 420049-07 ГФ XII. В ходе исследования установлено, что без суп-рамикроструктурирования в раствор переходит около 0,6 мг ацикловира из навески. Одним из эффективных методов повышения растворимости фармацевтических субстанций является супрамикроструктурирование. На втором этапе исследования подбирали условия и режим супрамикроструктурирования навески субстанции ацик-ловира около 0,1012 г в течение от 5 до 45 минут в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1. Установлено, что оптимальным временем измельчения является 10 минут. При измельчении навески в течение 10 минут и перемешивании раствора в те-чение 7 минут при амплитуде 50% в ультразвуковом гомогенизаторе Bandelin Sonoplus HD 3200 количество ацикловира, перешедшего в раствор, составляет около 1,7 мг, что больше на 64,7%, чем при растворении субстанции, не подвергшейся супрамикрост-руктурированию. Одним из технологических приемов повышения растворимости является введе-ние солюбилизаторов. Поэтому было продолжено дальнейшее исследование увеличе-ния растворимости ацикловира для создания глазных капель противовирусного дейст-вия с наиболее перспективным солюбилизатором — Ь-циклодекстрином [3]. На третьем этапе исследования изучали растворимость навески ацикловира с бета-циклодекстрином 1:1 (около 0,2 г.) при совместном супрамикроструктурировании в течение от 5 до 60 минут. Количество ацикловира, перешедшего в раствор, изучали методом ВЭЖХ. Полученные результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1 Изучение растворимости ацикловира с Ь-циклодекстрином 1:1 при совместном супрамикроструктурировании от 5 до 60 минут
Время измельчения, мин. Площадь пика, maU*S
5 1549,52
10 3146,03
15 4625,24
30 5864
45 5650,97
60 4703,11
Как видно из табл. 1, максимальное количество ацикловира, перешедшего в рас-твор, наблюдается у ацикловира и бета-циклодекстрина, измельченных совместно в течение 30 минут.
На рис. 2 представлена кривая, показывающая зависимость количества ациклови-ра, перешедшего в раствор, от времени измельчения бета-циклодекстрина и ацикловира.
15
= 01 С
§ & Время измельчения бета-цикл оде кстрин
минуты
Рис. 2. Зависимость количества ацикловира, перешедшего в раствор, от времени измельчения бета-циклодекстрина и ацикловира при совместном измельчении 1:1
Как видно из рис. 2, при совместном супрамикроструктурировании бета-циклодекстрина и ацикловира в течение 30 минут в раствор переходит максимальное количество ацикловира в соотношении 1:1. На четвертом этапе исследования изучали растворимость ацикловира, супра-микроструктурированного в течение 10 минут в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1, обладающего наибольшей растворимостью, и супрамикроструктурированного b-циклодекстрина в течение от 5 до 60 минут в соотношении 1:1 при раздельном из-мельчении субстанций. Полученные результаты представлены в табл.
2. Таблица 2 Изучение растворимости ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 10 минут, c Ь-циклодекстрином, супрамикроструктурированным в течение 10 минут, 1:1
Время измельчения Ь- Площадь пика, maU*S
циклодекстрина, мин.
5 6203,23
10 6729,33
15 6861,75
30 11765
45 9098,41
60 6328,04
Как видно из табл. 2, наибольшее количество ацикловира, перешедшего в рас-твор, наблюдается при времени измельчения b-циклодекстрина в течение 30 минут. Следовательно, оптимальное время супрамикроструктурирования b-циклодекстрина составляет 30 минут. На рис. 3 представлена кривая, описывающая зависимость ацикловира, пере-шедшего в раствор при раздельном измельчении ацикловира и бета-циклодекстрина в сотношении 1:1.
Рис.3. Зависимость количества ацикловира, перешедшего в раствор, от времени измельчения бета-
циклодекстрина, в соотношении 1:1
Как видно из рис. 3, при измельчении бета-циклодекстрина в течение 30 минут наблюдается максимальное значение перешедшего в раствор ацикловира, превышаю-щее количество перешедшего в раствор неизмельченного вещества в 36 раз. На следующем этапе изучения растворимости ацикловира изучали раствори-мость ацикловира с супрамикроструктурированным Ь-циклодекстрином в соотноше-нии 1:2. Полученные данные представлены в табл. 3. Как видно из табл. 3, с увеличением количества Ь-циклодекстрина количество перешедшего ацикловира в раствор снижается, при этом при супрамикроструктуриро-вании Ь-циклодекстрина в течение 30 минут наблюдается максимальное количество перешедшего в раствор ацикловира при данном соотношении субстанций.
Таблица 3 Изучение растворимости ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 10 минут, с супрамикроструктурированным Ь-циклодекстрином 1:2
Время измельчения Ь- Площадь пика, maU*S
циклодекстрина, мин.
5 3986,85
10 4832,97
15 7655,84
30 7819,91
45 4500,86
60 2239,98
Следовательно, соотношение ацикловира и Ь-циклодекстрина 1:2 при времени измельчения ацикловира в течение 10 минут и Ь-циклодекстрина в течение 30 минут использовать нецелесообразно. На рис. 4 представлена кривая, описывающая зависимость изменения количества перешедшего в раствор ацикловира от времени измельчения ацикловира и бета-циклодекстрина в соотношении 1:2.
ис. 4. Зависимость изменения количества перешедшего в раствор ацикловира от времени измельчения
бета-циклодекстрина в соотношении 1:2
Как видно из рис. 4, оптимальное время измельчения бета-циклодекстрина со-ставляет 30 минут, так как при соотношении 1:2 ацикловира и бета-циклодекстрина максимальное количество ацикловира переходит в раствор при данном времени суп-рамикроструктурирования. На следующем этапе исследования уменьшили массу навески ^циклодекстрина и исследовали растворимость ацикловира и ^циклодекстрина в соотношении 1:0,5. Данные представлены в табл. 4.
Таблица 4 Изучение растворимости ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 10 минут, и супрамикроструктурированного Ь-циклодекстрина 1:0,5
Р
Время измельчения Ь- Площадь пика, maU*S
циклодекстрина, мин.
5 4435,13
10 8227,71
15 8571,4
30 9878,12
45 6159,75
60 4271,56
Как видно из табл. 4, максимальное количество ацикловира переходит в раствор при супрамикроструктурировании ^циклодекстрина в течение 30 минут, около 17,94 мг из навески около 100 мг, что несколько меньше, чем при соотношении ацикловира и бета-циклодекстрина 1:1. Поэтому соотношение 1:0,5 использовать нецелесообразно. На рис. 5 представлена кривая, показывающая зависимость количества ацикло-вира, перешедшего в раствор, от времени измельчения ацикловира и бета-циклодекстрина при соотношении 1:0,5.
Рис.5. Зависимость количества перешедшего в раствор ацикловира от времени измельчения бета-
циклодекстрина при соотношении 1:0,5
Как видно из рис. S, максимальное количество ацикловира при данном соотно-шении также переходит в раствор при измельчении бета-циклодекстрина в течение 3O минут в вибрационной шаровой мельнице МЛ-l. Следовательно, оптимальным време-нем измельчения бета-циклодекстрина является 3O минут. Установлено, что максимальное количество ацикловира переходит в раствор при раздельном супрамикроструктурировании ацикловира в течение lO минут и суп-рамикроструктурировании бета-циклодекстрина в течение 3O минут при соотношении субстанций l:l в вибрационной шаровой мельнице МЛ-l и составляет около 2l,67 мг, что превышает растворимость субстанции, не подвергнутой супрамикроструктуриро-ванию, в 36 раз, и растворимость субстанции, подвергнутой измельчению в течение lO минут без бета-циклодекстрина, в l3 раз, что является перспективным для создания глазных капель противовирусного действия на основе ацикловира. Работа выполнена в рамках Задания Министерства образования и науки РФ НИУ «БелГУ» №3.2473.2011 по теме «Технологические аспекты разработки новых составов инно-вационных лекарственных форм на основе субмикро/наноструктурированных субстанций».
Литература
1. Уфимский НИИ глазных болезней: статистика заболеваемости вирусными конъюнк-тивитами [Электронный ресурс] - Режим обращения: http://ufaeyeinstitute.ru/group9/pagel33/ (2O.O3.2Ol2 г.)
2. Изучение ассортимента противовирусных глазных лекарственнх форм / Е.Т. Жиляко-ва, М.Ю. Новикова, О.О. Новиков, A.C. Ткачева, Д.В. Придачина // Фундаментальные исследо-вания. - 2012. - № l . - С. l79-183.
3. Nikhil K. Sachan. Enhancement of Solubility of Acyclovir by Solid Dispersion and Inclusion Complexation Methods I Nikhil K. Sachan, Seema Pushkar, S.S. Solanki [and all.]/ University, Kanpur World Applied Sciences loumal. -2010. - № ll (7). - Р. 857-864.
DEVELOPMENT OF METHODS OF INCREASING SOLUBILITY OF ACYCLOVIR IN
WATER
E.T. ZHILYAKOVA, O.O. NOVIKOV M.Yu. NOVIKOVA,
A.S. TKACHEVA Belgorod National Research University e-mail: haitelle@gmail.com
In the review the data on the increase of solubility of acyclo-vir have been presented. The acyclovir has a low solubility in wa-ter and without supramicrostructured acyclovir can't be used in eye drops. The increase in solubility of acyclovir can be achieved through the use of solubilizers, in particular, beta-cyclodextrin. Key words: acyclovir, betacyclodextrin, supramicrostructured, solubility, pharmaceutical technology, eye drops, viral conjunctivitis.
