CC BY
666
PHARMA
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, СЛЕПОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
ОКЛАЦИТИНИБА И ЦИКЛОСПОРИНА
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДОМАШНИХ СОБАК
На правах рекламы
ПИТЕР Р. ЛИТТЛ*, ВИКИ Л. КИНГ, КАЙЛ Р. ДЭВИС*, САЛЛИ Б. КОСГРОУВ И МАЙКЛ Р. СТЕДЖЕМАНН; * отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, 45 Поплар Роуд, Парквилль, Штат виктория, 3052, Австралия; отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, 333 Портэдж стрит, Каламазу, Штат Мичиган, 49007, сША; отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, Меркуриустраат 20, 1930, Завентем,Бельгия
Обоснование
Циклоспорин одобрен для лечения атопического дерматита (АД) у собак и имеет доказанную безопасность и эффективность. Плаце-бо-контролируемые исследования характеризуют оклацитиниб как безопасную и эффективную альтернативную терапию.
Гипотеза/Цели
Оценить эффективность и безопасность оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для контроля АД в рандомизированном, слепом клиническом исследовании, с независимым тестом на сравнительную эффективность на 28-й день.
Животные
В исследовании участвовали 226 собак, принадлежащих частным клиентам, с историей АД из 8 различных клиник.
Методы
Зарегистрированные животные были случайно распределены для получения перорально оклацити-ниба (0,4-0,6 мг/кг 2 раза в день в течение 14 дней, затем 1 раз в день) или перорально циклоспорина (3,2-6,6 мг/кг один раз в день) в течение 12 недель.
Владельцы оценивали зуд, используя расширенную визуальную аналоговую шкалу (VAS), и ветеринарные врачи оценивали дерматит, используя Индекс степени тяжести собачьего АД (CADESI)-02.
Результаты
На 1, 2, 7, 14, 28, 56 и 84-й день процентное снижение зуда по сравнению с исходными значениями, по данным владельцев, изменилось в группе оклацитиниба с 25,6 до 61,0% в сравнении с 6,5 до 61,5% в группе циклоспорина,
Выводы и КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
различия были статистически значимы во всех временных точках вплоть до 28-го дня. На 56-й день собаки, получавшие циклоспорин, показали такое же снижение зуда, как и собаки, получавшие оклаци-тиниб.
На 14-й день процентное снижение по сравнению с исходны-
ми значениями CADESI-02 было значительно выше в группе ок-лацитиниба (58,7%), чем в группе циклоспорина (43,0%). В три раза больше нежелательных явлений, относящихся к проблемам ЖКТ, было отмечено в группе циклоспорина, по сравнению с группой ок-лацитиниба.
В этом исследовании по лечению АД собак, оклацитиниб начинал действовать быстрее и имел меньшую частоту проявления желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с циклоспорином.
Введение
АД является распространенным хроническим аллергическим заболеванием кожи у собак, вызываемым аллергенами внешней среды. Кожный зуд, связанный с АД собак, является частой жалобой при приеме у врача общей практики или в специализированных рефе-ренсных клиниках [1]. АД собак является многофакторным состоянием, в которое вовлечены кожные дендритные клетки, Т-лимфоциты, множество других клеток и измененная функция барьера кожи в очаге заболевания [2]. Аллергены из внешней среды, проникая через кожный барьер, вызывают сложную иммунологическую реакцию, с высвобождением множества различных цитокинов, которые, в свою очередь, запускают процесс воспаления кожи; и механизмы нервной системы, запускающие непрекращающийся цикл зуда [2].
Руководства по лечению АД собак были подготовлены Международным комитетом по аллергическим заболеваниям животных (ICADA) [3]. Наиболее эффективными методами лечения, основанными на систематических обзорах, являются: противовоспалительные средства, в том числе мазевые и пероральные глюкокортикоиды, циклоспорин для орального применения с мазью такролимус; антибактериальная терапия для лечения вторичных бактериальных или грибковых инфекций; купание
нераздражающим шампунем и аллергенспецифическая иммунотерапия [3, 5]. Не существует универсального протокола лечения, и протокол лечения АД собак нужно адаптировать индивидуально для конкретных случаев на основании ответа на терапию, возможности неблагоприятных эффектов, соблюдения владельцем протокола лечения и стоимости препаратов.
Циклоспорин (Атопика®; Но-вартис Энимал Хэлз) одобрен для лечения АД собак с суточной дозой 5 мг/кг перорально (диапазон 3,1-6,7 мг/кг) [6]. Имеется достаточно доказательств эффективности орального циклоспорина для достижения удовлетворительного клинического улучшения, лечение может занять 4-6 недель [4, 7, 8]. Могут наблюдаться побочные эффекты желудочно-кишечного характера; в систематическом обзоре клинических испытаний с участием циклоспорина рвота и понос были отмечены с частотой встречаемости 25 и 15% соответственно [7].
Ингибитор янус-киназы (JAK), оклацитиниб (Апоквель®; Зоэтис Инк), утвержден в ряде стран для контроля/лечения зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и контроля/лечения АД собак в возрасте >12 месяцев [9, 10]. Оклацитиниб является специфическим веществом, селективно ингиби-рующим ключевые пути стимуляции зуда и кожного воспаления; и
JAK-1 - сигнализатора интерлей-кина-31, цитокина, в частности [11, 13]. Эффективность и безопасность оклацитиниба были продемонстрированы в плацебо-контролиру-емых рандомизированных клинических исследованиях на собаках домашнего содержания [14, 15]. Настоящее рандомизированное, клиническое исследование было проведено с целью изучения эффективности и безопасности оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для контроля АД у собак.
Материалы и методы
Общие данные
Семь врачей для 84-дневного исследования зарегистрировали 226 домашних собак с историей хронического несезонного АД. Исследование было проведено в соответствии с законами по защите животных, регулирующими правила ухода за животными и использование их в научных целях. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этическому обращению с животными. Исследование было проведено в соответствии с надлежащей клинической практикой [16], от владельца каждой участвующей собаки было получено письменное информированное согласие. Подробное описание методов, используемых в данном исследовании, в частности, критерии включения, критерии исключения, запрещенные и условно разрешенные сопутствующие лекарственные
препараты (в том числе время отмены препарата), были описаны в предыдущих исследованиях [15]; краткое описание методов и ключевых отличий приведено ниже.
Дизайн и продолжительность
исследования
Данное положительно-управляемое слепое исследование по схеме случайных полных групп было проведено в восьми исследовательских центрах в Австралии. Каждое животное являлось статистической единицей и распределялось по группам в каждой клинике в порядке поступления. Предполагаемый срок исследования для каждой зарегистрированной собаки был 84 ± 2 дня. Циклоспорин использовался в качестве положительного контроля. За основной показатель эффективности были приняты: процентное снижение от исходных значений степени выраженности зуда, по оценке владельцем, и изменение индекса степени тяжести собачьего АД (CADESI)-02, по оценке ветеринарными врачами. Обе оценки включали тест на сравнительную эффективность на 28-й день. Для сравнительной эффективности оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для CADESI-02 при вероятности 80%, сравнительной эффективности не менее 15% и уровне статистической значимости 0,05 требовалось наличие не менее 99 животных в каждой группе.
критерии включения
и исключения
Возраст всех зарегистрированных собак превышал 12 месяцев, вес колебался от 3 до 80 кг. Все собаки имели зуд от умеренной до тяжелой степени (по шкале оценки владельцем) и минимальный балл CADESI-02 - 25 из возможных 360 (по оценке исследователей). Системные противогрибковые азолы
(например, кетоконазол) были запрещены в данном исследовании во избежание любого возможного влияния на фармакокинетику циклоспорина.
Рандомизация и реализация
принципов слепого
исследования
Собаки, отвечающие критериям отбора, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо оклацитиниба, либо циклоспорина. Файл рандомизации был подготовлен для каждого участка исследования с использованием SAS версии 9.2 (SAS Инститьют Инк). На каждом участке один или несколько ответственных за выдачу препаратов в не слепом режиме распределили зарегистрированных собак по группам лечения, выдали владельцам препараты и инструкции по их применению. Ответственные за выдачу препаратов и владельцы получили указание не обсуждать исследуемый препарат или режим дозирования с исследователями. Из-за различных режимов дозирования, а также требований по хранению препарата Атопика® в оригинальной фольгированной упаковке до момента использования владельцы знали о том, какой препарат они применяют.
применение препарата
Оклацитиниб давали перораль-но с пищей или без нее, в дозе 0,4-0,6 мг/кг, два раза в день в течение 14 ± 2 дня, а затем один раз в день до 84 ± 2 дня. Циклоспорин давали перорально в дозе 3,2-6,6 мг/кг один раз в день в течение всего периода исследования. Владельцам собак в группе циклоспорина, в соответствии инструкцией по применению, было рекомендовано не давать препарат за 2 ч до или 2 ч после кормления. День 0 исследования был определен как
первый день лечения для каждой зарегистрированной собаки.
Расписание исследования
и расчет показателей
Исходные данные (описание породы, история болезни, сопутствующие препараты, масса тела, физическое обследование и оценка степени зуда и выраженности АД) были определены и записаны для каждой собаки, включенной в исследование. Зуд (оценивался владельцем) и дерматит (оценивался ветеринарным врачом) были снова оценены на 14 ± 2, 28 ± 2, 56 ± 2 и 84 ± 2 дни исследования; зуд был также оценен владельцами дома в дни 1, 2 и 7 ± 1. Зуд оценивался с использованием расширенной визуальной аналоговой шкалы (VAS), представляющей собой 10-сантиметровую шкалу с текстовыми обозначениями тяжести и описанием поведения животного, размещенных на равных интервалах в 2 см [17]. Степень и тяжесть поражения кожи оценивали с использованием шкалы оценки CADESI-02. В заключительный день исследования общий ответ на лечение (ООЛ) оценивался владельцем и врачом-исследователем (не обязательно независимо друг от друга) по 10-см VAS шкале с обозначениями «без улучшения» на 0 см и «отличные результаты» на 10 см.
Владельцы и/или врачи имели право исключить собаку из исследования в любое время из-за нежелательных явлений, ухудшения клинических признаков АД или по любой другой причине; причина досрочного исключения (или позднего завершения) была задокументирована. Образцы крови для общего и биохимического анализа были отобраны при регистрации (исходные данные) и в дни 14, 28, 56 и 84; образцы мочи для общего анализа были отобраны при регистрации и в дни 28 и 84. Образцы
крови и мочи были отправлены в центральную ветеринарную диагностическую лабораторию. При плановых и внеплановых визитах в клинику проводился медицинский осмотр и регистрировался вес собаки. Любые аномальные клинические признаки, отмеченные владельцами или обнаруженные врачом, а также сопутствующее лечение документировались. Аномальные клинические признаки классифицировались ветеринарным врачом как легкие, умеренные или тяжелые, в зависимости от их клинического проявления.
Оценка эффективности
Первичными показателями эффективности являлись: снижение в процентном соотношении в сравнении с исходными данными показателей по обеим шкалам - VAS оценки выраженности зуда владельцем и CADESI-02 оценки выраженности АД врачами. Вторичные переменные эффективности включали: (I) абсолютное количество баллов для оценки зуда по VAS и по CADESI-02; (Б) достижение >50% снижения от исходных значений по VAS и CADESI-02 и (III) оценку владельца
и исследователя по шкале ООЛ VAS в последний день исследования.
Часть животных были исключены из анализа эффективности из-за несоблюдения дозировок, неправильного распределения дозы, применения запрещенных лекарств или в случае если оценка эффективности была проведена за пределами рекомендованного времени. Собаки с одним или несколькими отклонениями от протокола, влияющими на сбор и достоверность данных, также были исключены.
Оценка безопасности
Все собаки, которые получили, по крайней мере, одну дозу окла-цитиниба или циклоспорина, были включены в обзор безопасности. Для всех проб крови и мочи статистический анализ (среднее значение, медиана, стандартное отклонение, минимум и максимум) был проведен в расчете на весь курс лечения и по отдельным временным точкам. На основании данных общего и биохимического анализа крови учитывалось количество собак, имеющих показатели ниже, в пределах или выше физиологической нормы. Дополнительно
учитывалось количество и процент животных, имевших повышение (от исходного значения ниже или в пределах нормы к значению выше нормы) или понижение (от исходного значения выше или в пределах нормы к значению ниже нормы) тех или иных показателей в каждой точке отбора.
Количество собак, испытавших, по крайней мере, одно нежелательное явление, определялось на основании терминологии Ветеринарного словаря регулятор-ной деятельности в фармакологии (VeDDRA) [18]. Описательная статистика (среднее, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения) для массы тела и процентное изменение от исходной массы тела рассчитывались по группам и по временным точкам. Во время исследования отмечалось количество собак, получавших сопутствующие препараты.
Анализ данных
Данные по эффективности были проанализированы с использованием SAS версии 9.2. Процентное снижение от исходных значений, ля оценки зуда по VAS и АД по CADESI-02 анализировали с использованием общей линейной смешанной модели для повторных измерений, принимая исходное значение как ковариату. Фиксированными эффектами в модели были ковариата, лечение, время и взаимосвязь лечения и времени. Случайными эффектами в модели была клиника, распределение по группам, взаимосвязь группы и лечения, взаимодействие параметров «лечение» и «группа лечения в пределах клиники» (время, которое животное находилось на лечении) и остаточные явления.
Оценки зуда по VAS и по CADESI-02 были проанализированы с использованием общей линейной смешанной модели для
ТАБЛИЦА 1. Исходные характеристики исследованной популяции
Показатель Группа Циклоспорина Группа Оклацитиниба Значение P
Статус чистокровности [n (%)]
Да 64 (57,1) 74 (64,9) -
Нет 48 (42,9) 40 (35,1) -
Распределение по полу [n (%)]
Самцы 65 (58,0) 48 (42,1) -
Самки 47 (42,0) 66 (57,9) -
Среднее значение [диапазон] возраст (лет) 5,5 [1,0-13,5] 6,0 [1,0-14,0] -
Среднее значение [диапазон] вес (кг) 19,5 [3,8-61,0] 20,6 [4,2-55,8] -
Среднее значение [диапазон] зуда VAS (см) 7,4 [4,9-9,9] 7,4 [4,7-9,9] 0,7933
Среднее значение [диапазон] CADESI-02 57,3 [25-194] 61,9 [25-206] 0,3180
ТАБЛИЦА 2. Завершение исследования
Завершено в соответствии с Досрочно исключено из исследования или исследование завершено позже [п (%)]
Группа расписанием* [n (%)] День 1-12 День 13-27 День 28-55 День 56-81 После дня 86 Всего (n)
Циклоспорин 88 (78,6) 8 (7,1) 3 (2,7) 3 (2,7) 5 (4,5) 5 (4,5) 112
Оклацитиниб 88 (77,2) 1 (0,9) 4 (3,5) 2 (1,8) 12 (10,5) 7 (6,1)§ 114
Причина досрочного выхода из исследования или позднего завершения [п (%)]
Возможные Признаки ,, Абнормальная Нарушение
г Не связанное г г' _
нежелательные ухудшения заболевание клиническая протокола Другое
явления АД патология владельцем
Циклоспорин 9 (37,5)! 3 (12,5) 0 (0) 1 (4,2) 4 (16,7) 7 (29,2) 24
Оклацитиниб 3 (11,5)! 6 (23,1) 3 (11,5) 1 (3,8) 5 (19,2) 8 (30,8) 26
* Последний визит в день 84 ± 2.
! Рвота с диареей или без нее у шести собак; крапивница, неврологические симптомы и вспышки зуда по одной собаке.
* Рвота, демодекоз и брюшная гематома по одной собаке.
§ Две собаки из группы оклацитиниба не присутствовали на последнем обследовании.
«Несоблюдение протокола владельцами» включает четырех собак, которые завершили исследование позже; «Другое» включает шесть собак, которые завершили исследование позже, и двух собак, которые отсутствовали во время последнего обследования.
повторных измерений. Достижение £50% сокращения от исходных значений в каждой временной точке, для обеих оценок зуда - по VAS и по CADESI-02, анализировалось с использованием обобщенной линейной смешанной модели для повторных измерений с логистической регрессией и биномиальным распределением, где рассчитанными пропорциями являются предельные средние значения. Модели были такими же, как для переменных процентного снижения без ковариаты. Предельные средние значения оценок исследователей и владельцев по ООЛ VAS анализировались по общей линейной смешанной модели. Фиксированным эффектом в модели было лечение, случайными эффектами были клиника, взаимосвязь группы и лечения, остаточные явления.
Результаты
Исходные характеристики
исследованной популяции
226 собак были включены в исследование и получили, по меньшей мере, одну дозу препарата (табл. 1). Наиболее часто в иссле-
довании встречались следующие породы собак: лабрадор-ретривер (12,4%), стаффордширский бультерьер (7,5%), мальтийская болонка (7,5%), бигль (5,3%), вест-хайленд-уайт-терьер (4,9%) и карликовый пудель (4,4%). Менее 15% животных в каждой группе были не стерилизованы.
прохождение исследования
В общей сложности 176 из 226 (77,9%) животных завершили исследование в соответствии с графиком на 84 ± 2 день. 19 животных в каждой группе были исключены в основной фазе исследования (до 82 дня); пять собак в каждой группе завершили исследование позже (после 86 дня); и два животных, оба из группы оклацитиниба, не пришли на последний визит. В таблице 2 приводятся данные о количестве животных, завершивших исследование, по периодам, а также причины досрочного снятия или позднего завершения.
Оценка эффективности
Набор данных для оценки эффективности получен от >80 жи-
вотных в каждой группе лечения в каждой временной точке для всех оцененных переменных и от >100 животных в каждой группе на день 28.
Оценка зуда по VAS
владельцами
Оклацитиниб имел значительно более высокий средний процент снижения зуда по сравнению с циклоспорином в дни 1, 2, 7, 14 и 28 (табл. 3).
Быстрое снижение среднего значения выраженности зуда в группе оклацитиниба было отмечено с 1-го (5,6 см) по 14-й день (2,8 см); на 28-й день было отмечено небольшое увеличение до 3,7 см.
На 84-й день исследования среднее значение было ниже 3 см в обеих группах. Доля животных, достигших >50% снижения показателей от исходных значений выраженности зуда в каждой временной точке, показана в таблице 3; доля была значительно выше в группе оклацитиниба во всех временных точках вплоть до 28-го дня.
Оценка CADESI-02 ветеринарными врачами На 14-й день исследования ок-лацитиниб был более эффективен, чем циклоспорин, со снижением среднего значения на 58,7% по сравнению с 43,0% (Р < 0,0001). В дни 28, 56 и 84 среднее значение процентного уменьшения было одинаковым в обеих группах (табл. 4); оклацитиниб прошел статистический тест допустимого предела эффективности на 28-й день.
Баллы снизились в обеих группах на 14-й день, со средним значением 24,5 в группе оклацитини-ба и 31,2 в группе циклоспорина (статистически недостоверное различие P = 0,0763).
На 84-й день среднее значение оценки по CADESI-02 было ниже 20 для обоих методов лечения.
На 14-й день в группе оклаци-тиниба доля животных, достигших >50% сокращения исходных значений по CADESI-02, была значительно выше, чем в группе циклоспорина.
На следующих временных точках пропорции были одинаковыми в обеих группах (табл. 4).
Общий ответ на лечение В конце исследования оценки ООЛ VAS владельцев и врачей были схожи в обеих группах. По ООЛ оценке владельцев среднее значение было 7,1 см для циклоспорина и 7,4 см для оклацитиниба (P = 0,5053). По ООЛ оценке врачей среднее значение было 7,3 см для циклоспорина и 7.7 см для оклацитиниба (P = 0,3494).
Оценка безопасности
Случаи ухудшения состояния здоровья
Шесть животных из группы циклоспорина были исключены из исследования из-за рвоты (с диареей или без нее), четыре из них - до 7-го дня исследования; из группы оклацитиниба было исключено одно животное. Новообразования или узловые повреждения кожи (такие как шишки, бугры, узлы, отеки, бляшки, гистоцитомы, папилломы или опухоли) были обнаружены у 12 собак (10,7%) в группе циклоспорина и у 12 собак (10,5%) в группе оклацитиниба. Биопсия таких поражений кожи была проведена у 3 собак, получавших лечение циклоспорином, и у 4, полу-
чавших лечение оклацитинибом. В группе циклоспорина результаты гистологических исследований были следующими: меланоцитар-ный невус (обычно доброкачественный); изменения, характерные для папилломавирусной инфекции или чрезмерная лихеноидная реакция на бактериальную пиодермию; аденома сальных желез (доброкачественная); мастоцитома 1-й степени. В группе оклацитиниба: гистоцитома; дилатация фоллику-лов/ортокератоз; подозрение на гистоцитому и неспецифические воспалительные изменения; хронический гиперпластический и язвенный пододерматит с фиброзной дисплазией.
Нежелательные явления были классифицированы ветеринарными врачами как тяжелые у 17 животных (15,2%) в группе циклоспорина и 14 животных (12,3%) в группе оклацитиниба. Большинство серьезных нежелательных явлений в обеих группах было обусловлено хроническими заболеваниями и/ или заболеваниями, возникшими в ходе исследования, как следствие осложнений АД, таких как бактериальная пиодермия, грибковые
ТАБЛИЦА 3. Предельные средние значения процентного снижения от исходных данных и доля животных, достигших снижения от исходных значений >50% (доверительный интервал 95%) по шкале VAS оценки зуда владельцами
Показатель Исследуемая День исследования
группа День 1 День 2 День 7 День 14 День 28 День 56 День 84
Случаев на ЦиклоспоРин
104
88
103
92
101
85
87
группу (п) Оклацитиниб 110 100 107 109 103 92 83
Процентное Циклоспорин 6,5 (2,3-10,7) 8,6 (4,5-12,7) 21,7 (16,6-26,8) 27,9 (22,0-33,8) 39,2 (33,2-45,2) 53,6 (46,7-60,4) 61,5 (54,4-68,6)
снижение от исходного (%) оклацитиниб 25,6 (19,8-31,4) 41,4 (34,8-47,9) 56,6 (50,1-63,2) 63,2 (56,7-69,6) 50,9 (44,1-57,8) 53,5 (46,4-60,6) 61,0 (54,1-67,8)
Значение P <0,0001 * <0,0001 * <0,0001 * <0,0001* 0,0057* 0,9813 0,9047
Процентное Циклоспорин 0,02 (-0,01-0,05) 0,01 (-0,02-0,04) 0,10 (0,04-0,17) 0,24 (0,15-0,32) 0,37 (0,27-0,46) 0,60 (0,50-0,70) 0,71 (0,61-0,81)
снижение от исходного >50% Оклацитиниб 0,19 (0,11-0,27) 0,41 (0,31-0,51) 0,58 (0,48-0,67) 0,68 (0,58-0,77) 0,51 (0,41-0,61) 0,63 (0,53-0,73) 0,66 (0,55-0,77)
Значение P <0,0001* <0,0001* <0,0001* <0,0001* 0,0401* 0,7107 0,4779
* Значительное улучшение от лечения (P < 0,05).
(дрожжевые) инфекции кожи и/или наружный отит.
Тяжелые нежелательные явления, не связанные с хроническими или сопутствующими заболеваниями, имели место у 6 собак в каждой группе.
В группе циклоспорина у 2 животных после одной или двух доз развилась тяжелая рвота, и они были исключены из исследования; у 1 животного была отмечена сильная вспышка зуда, животное находилось в сильном стрессе и было исключено из исследования; у 1 животного образовалось множество серых бляшек на теле и конечностях и очаг алопеции на задней конечности; у 1 животного развилась тяжелая диарея на 24-й день, которая прекратилась на 28-й день; и у еще 1 животного развилась тяжелая анорексия и сонливость на 47-й день, которые прекратились к 54-му дню.
В группе оклацитиниба 1 животное получило химический ожог роговицы на 22-й день; у одного животного на 60-й день был обнаружен узел на молочной железе, по результатам биопсии оказавшийся липомой, или нормальной тканью молочной железы; у 1 животного на 14-й день было отмечено повышение активности ферментов печени (щелочная фосфатаза и аланина-минотрансфераза), которая усилилась к 21-му дню, и на 25-й день животное было исключено из исследования с подозрением на бактериальный холангиогепатит. У 1 собаки на 56-й день лечения был отмечен сильный отек пальцев, который не снимался антибиотиками и продолжал увеличиваться; при проведении биопсии был диагностирован хронический гиперплази-рованный язвенный пододерматит с фиброзной дисплазией. У 2 собак в группе оклацитиниба в соскобах, взятых со спины (у одной - на 28-й день, и у другой - на 56-й день), был
выделен демодекс (Demodex injai). Обе собаки были кобелями вест-хайленд-уайт-терьера, в возрасте 4 и 7 лет, с выраженными клиническими признаками, такими как спинная эритема, шелушение кожи и/или сальная шерсть. В момент регистрации оба кобеля имели тяжелую эритему на дорсальной поверхности грудной клетки (3 балла по CADESI-02), но соскобы кожи в 0 день не отбирались.
Остальные девять вест-хайленд-уайт-терьеров не имели тяжелой эритемы на дорсальной поверхности грудной клетки на момент начала исследования. У 1 собаки в группе оклацитиниба на 1-й день исследования развилось не связанное с лечением тяжелое состояние, и она была усыплена владельцем в сторонней ветеринарной клинике.
У животного наблюдалось сильное угнетение центральной нервной системы (потеря сознания) и гипергликемическая кома, предположительно вызванные отравлением, так как другая собака того же владельца проявила аналогичные клинические признаки и была усыплена 2 неделями ранее. Уровень глюкозы в крови животного на 0 день составил 16,3 ммоль/л (рефе-ренсные значения 3,3-6,7 ммоль/л), что определяет данный случай как нежелательное явление, связанное с хроническим заболеванием.
В ходе исследования отмечали незначительные изменения массы тела. На 84-й день собаки, получавшие циклоспорин, прибавили в среднем 1,2% (в диапазоне от -14,3 до 15,8%), а собаки, получавшие оклацитиниб, прибавили в среднем 3,4% (в диапазоне от -17,7 до 19,3%) по сравнению с исходной массой тела.
Общий и биохимический анализ
крови и общий анализ мочи
В обеих группах к 28-му дню отмечали незначительное снижение
количества лейкоцитов, нейтрофи-лов, эозинофилов и моноцитов, которое оставалось на том же уровне до 84-го дня. В то время как средние значения оставались в пределах нормального диапазона показателей, у отдельных животных в обеих группах в ходе лечения развилась лейкопения, в основном из-за нейтропении. На 84-й день чуть больше животных в группе оклацитиниба (14,4%) показали снижение количества лейкоцитов по сравнению с группой циклоспорина (10,3%). Самое низкое число лейкоцитов, отмеченное в каждой из групп, составило 3,6 * 109/л (ре-ференсные значения 6-17 * 109/л). В обеих группах к 14-му дню среднее количество лимфоцитов увеличилось, оставаясь в пределах нормы, а затем вернулось к исходному уровню на 28-й день и не изменялось до 84-го дня. В течение исследования была отмечена тенденция к увеличению средних показателей гематокрита, гемоглобина и количества эритроцитов в обеих группах, которая была более выражена в группе циклоспорина.
В ходе исследования отмечали лишь незначительные изменения биохимических показателей крови, сходные в обеих группах. У относительно небольшого количества собак отмечали повышение уровня ферментов печени: щелочной фос-фатазы - 15,9% в группе циклоспорина и 21,8% в группе оклацитиниба, и аланинаминотрансферазы -9,1% в группе циклоспорина и 8,0% в группе оклацитиниба. Средний уровень ферментов печени оставался стабильным в обеих группах на протяжении всего исследования.
Дополнительные препараты
Чуть больше животных в группе оклацитиниба получали сопутствующие дерматологические препараты (в основном лекарственные и нелекарственные шампуни) и
НОВИНКА!
Хотите узнать больше? www.zoetis.ru/apoquel
апоквег)!
(оклацитиниб)
apoque* apoqueJ í
АПОКВБ АПОКВЕЛ I
смаадоимб j -с«гаогй*»5 Sj
• apoque) | ___** t.
—& апоквел i ~ "ffi
«wm И
t!»
для снятия зуда различной этиологии у собак. гарантия улучшения условий жизни собаки и владельца.
• ИННОВАЦИЯ - Уникальный компонент целенаправленно действует на цитокины,
вовлеченные в процесс возникновения зуда и воспаления, с минимальным влиянием на иммунную систему животного.
СКОРОСТЬ - Снятие зуда через 4 часа. Эффективный контроль зуда в течении 24 часов.
• БЕЗОПАСНОСТЬ - Не вызывает побочных явлений, возникающих при приеме стероидов.
АПОКВЕЛ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ СТЕРОИДОМ ИЛИ ЦИКЛОСПОРИНОМ
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Для снятая зуда, связанного с аллергическим и/или атопическим дерматитом у собак в возрасте от 12 месяцев и парше. ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕННИЯ
Не используйте АПОКВЕЛ у собак младше 12 месяцев, массой менее 3-х кг или у животных с признаками серьезных инфекций. АПОКВЕЛ может способствоватьухудшению состояния животного в случаях наличия серьезных инфекционных заболеваний, кожных паразитарных инфекции (таких как демодекоз), онкологических заболеваний или предрасположенности к ним. Совместное применение АПОКВЕЛа с кортикостероидами и циклоспоринами не исследовалось. Не используйте АПОКВЕЛ в период вязки, во время беременности и лактации. Наиболее часто встречающиеся побочные явления включают в себя диарею и рвоту.
АПОКВЕЛ безопасен при использовании со многими препаратами, включая противопаразитарные препараты, антибиотики и вакцины.
ZQjetis
местные антисептики, в то время как чуть больше животных в группе циклоспорина получали антибактериальные препараты для системного использования и применения на кожу, а также для лечения отитов.
Обсуждение
Результаты данного исследования показали, что оклацитиниб при пероральном применении в сравнении с циклоспорином начинает действовать гораздо быстрее и не менее эффективен для контроля АД у собак. Уровень снижения выраженности зуда и воспаления кожи был сходным с таковым, полученным в результате плацебо-кон-тролируемого исследования, проведенного на домашних собаках в США [15], что подтверждает неизменно высокую эффективность оклацитиниба в популяциях собак с АД в различных регионах мира. Процентное снижение исходных значений степени выраженности зуда по VAS и доля собак, достигших >50% снижения исходных показателей, была значительно выше в группе оклацитиниба, по сравнению с группой циклоспорина, в дни 1, 2, 7, 14 и 28 применения. С 28-го дня уровень зуда продолжал сни-
жаться в обеих группах. Несмотря на то, что владельцы не давали точной оценки состояния собак между днями 28 и 56, улучшение состояния у собак, принимавших циклоспорин, было достигнуто на 8 недель позже, чем у собак, принимавших оклацитиниб. Ограничение этого исследования состояло в том, что владельцы были осведомлены о распределении лекарств по группам. Это, возможно, привело к некоторой степени предвзятости при оценке результата, хотя влияние подобного предвзятого отношения трудно оценить.
На 14-й день улучшение состояния кожи по сравнению с исходными значениями по CADESI-02 и доля собак, достигших £50% улучшения исходных показателей, были значительно выше в группе оклацитиниба. Оклацитиниб прошел тест на эффективность на 28-й день, что свидетельствует о том, что эффективность оклацитиниба, по крайней мере, такая же хорошая, как и у циклоспорина. На 84-й день среднее значение оценки зуда по VAS в обеих группах было ниже 3 см, что соответствует снижению выраженности зуда от среднего до слабовыраженного, а средняя оценка АД по шкале CADESI-02
была ниже 20. Лишь небольшое количество собак были исключены в начале этого исследования в связи с ухудшением клинического проявления АД; шесть в группе оклацитиниба и три - в группе циклоспорина. Дозировка циклоспорина у собак, которые положительно ответили на лечение, не снижалась, в основном в связи с необходимостью поддержания слепого режима исследования и сложности оценки результатов при корректировке дозы.
Противозудное действие окла-цитиниба было быстрым, со снижением средних значений выраженности зуда на 25,6% в 1-й день, 41,4% на 2-й и 63,2% на 14-й дни. В группе циклоспорина противо-зудный эффект проявлялся медленнее, со снижением средних значений в те же дни исследования на 6,5%, 8,6% и 27,9%. Большинство владельцев собак, вероятно, будут удовлетворены предписанным лечением АД, как только у собаки наступит улучшение на >50% по сравнению с исходным уровнем [19], и этот порог может быть использован в качестве стандарта эффективности в следующих исследованиях [5]. В настоящем исследовании в группе оклацитиниба наблюдалось
ТАБЛИЦА 4. Предельные средние значения процентного снижения исходных показателей и примерная доля животных, достигающих снижения £50% исходных значений (доверительный интервал 95%) по шкале CADESI-02 при оценке ветеринарными врачами
Показатель Исследуемая День исследования
группа День 14 День 28 День 56 День 84
Циклоспорин
93
101
85
87
группу (п) Оклацитиниб 109 102 92 83
Циклоспорин 43,0 (36,5-49,5) 54,4 (47,7-61,1) 61,8 (54,9-68,8) 65,4 (58,3-72,5)
снижение от Оклацитиниб 58,7 (52,3-65,0) 58,3 (51,6-65,1) 63,8 (56,9-70,8) 66,9 (59,7-74,0)
исходного (%) Значение P <0,0001* 0,2799 0,6011 0,7065
Снижение £50% Циклоспорин 0,42 (0,30-0,53) 0,69 (0,57-0,80) 0,76 (0,65-0,87) 0,78 (0,68-0,89)
количественного соотношения Оклацитиниб 0,71 (0,60-0,82) 0,65 (0,54-0,77) 0,77 (0,66-0,88) 0,82 (0,72-0,93)
от исходного Значение P <0,0001* 0,6122 0,8816 0,5002
"Значительное изменение при значении P < 0,05
быстрое увеличение количества собак, достигающих снижения уровня зуда >50%, - 19% собак в 1-й день и 68% - на 14-й день, по сравнению с 2% и 24% собак в группе циклоспорина. На 84-й день оценка выраженности зуда в группе ок-лацитиниба вернулась к уровням, отмеченным в конце 14-дневного периода, с приемом препарата 2 раза в день, что, в свою очередь, показывает, что прием оклацитини-ба один раз в день достаточен для продолжения лечения после того, как снят острый зуд.
Быстрый эффект оклацитиниба аналогичен действию преднизоло-на, отмеченному в положительном контролируемом рандомизированном клиническом испытании на домашних собаках с аллергическим дерматитом [20]. В указанном исследовании и оклацитиниб, и преднизолон, задаваемые пе-рорально, существенно снизили уровни зуда в течение 4 ± 2 ч, со средним значением процентного сокращения зуда на 30%, увеличившимся до >40% к концу 1-го дня. Быстрый контроль зуда является решающим фактором в общей схеме лечения аллергического дерматита [21], позволяющим прервать замкнутый круг зуда, остановить расчесывание, травмирующее кожу, и способствовать немедленному облегчению общего состояния собаки.
Рвота и/или диарея у собак, принимавших циклоспорин, отмечались в три раза чаще, чем у собак, принимавших оклацитиниб, при этом большинство подобных случаев имело место в первые 4 недели исследования. В ходе 4-месячного исследования циклоспорина и метилпреднизолона для лечения АД у собак желудочно-кишечные проблемы наблюдались у 47% и 25% собак соответственно [22]. В настоящем исследовании шесть животных в группе циклоспорина
было исключено из-за рвоты, в том числе четыре случая произошли в течение первой недели лечения. В группе оклацитиниба одно животное было исключено из-за рвоты, а также появления узлов на коже на 14-й день. Исследователи провели краткосрочную противо-рвотную терапию у семи животных в группе циклоспорина; во всех случаях для этого применяли цитрат маропитанта (Серения; Зоэтис).
Биопсия кожи, взятая у животных, показала, что узловые поражения кожи представляли собой воспалительные, дисплазийные или доброкачественные изменения; мастоци-тома (класс 1) была диагностирована у одной собаки в группе циклоспорина. Поражения кожи, ранее отмеченные у собак, получавших циклоспорин, включали кожный папилломатоз, гипертрихоз и ли-хеноидный дерматоз [5, 23, 24], в то время как у собак, принимавших оклацитиниб, были отмечены неспецифичные поражения кожи, гис-тоцитомы и папилломы [9, 10, 15]. В плацебо-контролируемом исследовании у одной собаки развилась мастоцитома 3 класса на 60-й день лечения оклацитинибом, в то время как у одной собаки, принимавшей плацебо, развилась мастоцитома 1 класса [15].
В настоящем исследовании у двух собак в группе оклацитини-ба был диагностирован демоде-коз (D. injai). Оба животных были взрослыми вест-хайленд-уайт-те-рьерами и имели характерные клинические признаки спинной эритемы, шелушащуюся кожу и/ или сальную шерсть. Интересно, что в обоих случаях имелась тяжелая эритема дорсальной поверхности грудной клетки на 0 день, поэтому нельзя исключать возможности присутствия D. injai у этих двух собак в момент регистрации. Предыдущие отчеты о заражении демодекозным клещом
показывают, что это заболевание широко распространено среди терьеров, а вест-хайленд-уайт-те-рьеры особенно восприимчивы к данному заболеванию [25, 27] Вполне вероятно, что сопутствующие заболевания, в частности, АД, вместе с субклинической гиперплазией сальных желез, предрасполагают к заражению D. injai [27]. Поэтому терьеры могут быть более восприимчивы к демодекозу из-за их предрасположенности к АД [27]. Было высказано предположение, что предшествующее лечение иммуномодулирующи-ми или иммуносупрессирующими препаратами, такими как предни-золон, дексаметазон, азатиоприн или циклоспорин, может стать потенциальным фактором риска заражения D. injai у терьеров [26]. Тем не менее, эти лекарственные средства используются для лечения АД, и точная причинно-следственная связь не установлена.
Оклацитиниб является таргети-рованным препаратом для контроля АД у собак, с быстрым началом действия и хорошим профилем безопасности. Результаты данного исследования показали, что оклацитиниб при пероральном применении начинает действовать быстрее и имеет более низкую частоту нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с циклоспорином.
ЛИТЕРАТУРА
1. Griffin C.E., DeBoer D.J. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XIV); clinical manifestations of canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol. 2001; 81: 255-269.
2. Marsella R., Sousa C.A., Gonzales A.J. et al. Current understanding of the pathophysiologic mechanisms of
canine atopic dermatitis. J Am Vet Med Assoc. 2012; 241: 194-207.
3. OLivry T., DeBoer D.J., Favrot C. et aL. Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet DermatoL. 2010; 21: 233-248.
4. OLivry T., Foster A.P., MueLLer R.S. et aL. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controLLed triaLs. Vet DermatoL. 2010; 21:4-22.
5. OLivry T., Bizikova P. A systematic review of randomized controLLed triaLs for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 20082011 update. Vet DermatoL. 2013; 24: 97-117, e25- e26.
6. Atopica Product LabeL (AustraLia). Novartis AnimaL HeaLth AustraLasia Pty Ltd, North Ryde, NSW, AustraLia accessed. 2011.
7. Steffan J., Favrot C., MueLLer R. A systematic review and meta-anaLysis of the efficacy and safety of cycLosporine for the treatment of atopic dermatitis in dogs. Vet DermatoL. 2006; 17: 3-16.
8. Burton G., Burrows A., WaLker R. et aL. Efficacy of cycLosporin in the treatment of atopic dermatitis in dogs - combined resuLts from two veterinary dermatoLogy referraL centres. Aust Vet J. 2004; 82:681-685.
9. ApoqueLProduct LabeL(United States). Zoetis Inc., FLorham Park, NJ, USA. AvaiLabLe at: http://www. apoqueL.com. Accessed Feb 14, 2014.
10. ApoqueL Statement of Product Characteristics (European Union). Zoetis BeLgium SA, Louvain-La-Neuve, BeLgium. AvaiLabLe at: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_Library/EPAR_-_Product_ Information/veterinary/002688/ WC500152091.pdf. Accessed Feb 14, 2014.
11. GonzaLes A.J., Humphrey W.R., Messamore J.E. et aL. Inter
Leukin-31: its roLe in canine pruritus and naturaLLy occurring canine atopic dermatitis. Vet DermatoL. 2013; 24: 48-53, e11-- e12.
12. GonzaLes A.J., Bowman J.W., Fici G.J. et aL. OcLacitinib (APOQUEL®) is a noveL Janus kinase inhibitor with activity against cytokines invoLved in aLLergy. J Vet PharmacoL Ther. 2014; 37: 317-324.
13. FLeck T., Humphrey W., CoscareLLi E. et aL. Comparison of the Janus kinase (JAK) inhibitor, ocLacitinib, and prednisoLone in canine modeLs of pruritus. Vet DermatoL. 2012; 23(SuppL 1): 38 (abstract).
14. Cosgrove S.B., Wren J.A., CLeaver D.M et aL. Efficacy and safety of ocLacitinib for the controL of pruritus and associated skin Lesions in dogs with canine aLLergic dermatitis. Vet DermatoL. 2013; 24: 479-e114.
15. Cosgrove S.B., Wren J.A., CLeaver D.M. et aL. A bLinded, randomized, pLacebo-controLLed triaL of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor ocLacitinib (ApoqueL®) in cLient-owned dogs with atopic dermatitis. Vet DermatoL. 2013; 24: 587-597, e141-e142.
16. InternationaL Cooperation on Harmonisation of TechnicaL Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH), Good CLinicaL Practice, June 2000, effective 1 JuLy 2001. BrusseLs, BeLgium.
17. HiLL P.B., Lau P., Rybnicek J. DeveLopment of an owner-assessed scaLe to measure the severity of pruritus in dogs. Vet DermatoL. 2007; 18: 301-308.
18. European Medicines Agency. Guidance notes on the use of VeDDRA terminology for reporting suspected adverse reactions in animaLs and humans. EMA/CVMP/ PhVWP/288284/2007- Rev.6, June 2013. London, UK.
19. OLivry T., Steffan J., Fisch R.D. et aL. Randomized controLLed triaL of
the efficacy of cycLosporine in the treatment of atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2002; 221: 370-377.
20. LittLe P.R., Gadeyne C., King V.L. et aL. Efficacy and safety of ocLacitinib (ApoqueL®) compared with prednisoLone (DeLta-Cortef®) for the controL of pruritus and cLinicaL signs associated with aLLergic dermatitis in cLient-owned dogs. Vet DermatoL. 2014; 25: 156 (abstract).
21. Kircik L.H. Efficacy and onset of action of hydrocortisone acetate 2.5% and pramoxine hydrochloride 1% Lotion for the management of pruritus: resuLts of a piLot study.
J CLin Aesthet DermatoL. 2011; 4: 48-50.
22. Steffan J., ALexander D., Brovedani F. et aL. Comparison of cycLosporine
A with methyLprednisoLone for treatment of canine atopic dermatitis: a paraLLeL, bLinded, randomized controLLed triaL. Vet DermatoL. 2003; 14: 11-22.
23. Robson D.C., Burton G.G. CycLosporin: appLications in smaLL animal dermatoLogy. Vet DermatoL. 2003; 14: 1-9.
24. Favrot C., OLivry T., Werner A.H. et aL. EvaLuation of papiLLomaviruses associated with cycLosporine-induced hyperpLastic verrucous Lesions in dogs. Am J Vet Res. 2005; 66: 1764-1769.
25. HiLLier A., Desch C.E. Large-bodied Demodex mite infestation in four dogs. J Am Vet Med Assoc. 2002; 220: 623-627.
26. Robson D.C., Burton G.G., Bassett R. et aL. Eight cases of demodicosis caused by a Long-bodied Demodex species (1997-2002). Aust Vet Pract. 2003; 33: 64-74.
27. Ordeix L., Bardagi M., Scaram-peLLa F. et aL. Demodex injai infestation and dorsal greasy skin and hair in eight wirehaired fox terrier dogs. Vet DermatoL. 2009; 20: 267-272.
