CC BY
22А.Ю.Рычков, Н.Ю.Хорькова, А.В.Белокурова, Е.И.Ярославская
ПРЯМЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ТРОМБОЗЕ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет
Минздрава России
Приводятся клинические наблюдения пациентов с лизисом тромбов в ушке левого предсердия на фоне анти-коагулянтной терапии, обсуждается целесообразность проведения чреспищеводной эхокардиографии перед выполнением кардиоверсии или катетерной изоляции устьев легочных вен у больных с фибрилляцией предсердий.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ушко левого предсердия, тромб, чреспищеводная эхокар-диография, антикоагулянтная терапия, кардиоверсия, радиочастотная катетерная аблация.
The clinical observations are given ofpatients with lysis of the left atrial appendage thrombi at the background of anticoagulant therapy; indications to transesophageal echocardiography before cardioversion or catheter ostialpulmonary vein isolation in patients with atrial fibrillation were discussed.
Key words: atrial fibrillation, left atrial appendage, thrombus, transesophageal echocardiography, cardioversion, radiofrequency catheter ablation.
При проведении чреспищеводной (ЧП) эхокардиографии (ЭхоКГ) перед выполнением кардиоверсии или катетерной аблации фибрилляции предсердий (ФП) по обобщенным литературным данным тромбы в левом предсердии (ЛП) выявляются у 0,5-14% пациентов в зависимости от приема антикоагулянтов (АК) и риска по шкале СНА2Б82-УА8с [1]. В этом случае рекомендуется эффективная антикоагулянтная терапии не менее трех недель, с последующим проведением ЧП ЭхоКГ [2, 3]. Назначение как варфарина, так и прямых оральных АК (ПОАК) способствует устранению тромбоза у многих пациентов [4]. Однако тромбы в ЛП могут быть выявлены и у больных, получающих оральные АК [5].
Для оценки возможности возникновения и растворения тромбов в ЛП на фоне терапии перораль-ными АК выполнен ретроспективный анализ, включивший данные 463 пациентов (284 мужчины и 179 женщин, средний возраст 58±9 лет), последовательно поступавших на госпитализацию в Тюменский кардиологический научный центр с диагнозом ФП за период 2014-2016 годов. Всем больным перед планируемым проведением аблации или электроимпульсной терапии с целью исключения тромбоза ЛП выполнялась ЧП ЭхоКГ. Тромбоз ушка ЛП выявлен у 28 (6,0%) пациентов, в том числе у 10 с риском по шкале СНА2Б82-УА8с, составлявшим 0 или 1 балл. 9 пациентов с тромбами не принимали АК до госпитализации. Из 19 больных с тромбозом ЛП, получавших АК, 8 пациентов принимали варфарин (5,6% всех пациентов, получавших варфарин), 7 больных - дабигатран, 3 - ривароксабан и 1 - апиксабан (7,9%, 4,8% и 8,3% от всех пациентов, принимавших препарат, соответственно). Взаимосвязи между частотой выявления тромба в ушке ЛП и приемом АК не выявлено.
Пациентам, не получавшим АК на амбулаторном этапе, были назначены: варфарин - 2 пациентам, даби-гатран - 3, ривароксабан - 2, апиксабан - 1. У 4 пациентов проведена контрольная ЧП ЭхоКГ, у 2 пациентов отмечался лизис тромба на фоне приема ривароксаба-
на. Среди 7 пациентов, у которых тромб сформировался на фоне приема дабигатрана, ЧП ЭхоКГ в динамике выполнена 5 пациентам, из них растворение тромба наблюдалось у 3 больных (1 - на фоне варфарина, 1 - на фоне ривароксабана, 1 - на фоне апиксабана). В группе пациентов с наличием тромбоза ЛП на фоне терапии ривароксабаном контрольная ЧП ЭхоКГ была проведена у 3 пациентов, у одного из них тромб лизировался на фоне приема дабигатрана. Контрольная ЧП ЭхоКГ у пациентов с тромбом ушка ЛП, принимавших варфа-рин, была проведена в 5 случаях: растворение тромба отмечалось у 4 пациентов на фоне терапии перораль-ными АК (3 - на дабигатране, 1 - на апиксабане). В этой группе один пациент отказался от приема прямых оральных АК и продолжил прием варфарина. Таким образом, контроль ЧП ЭхоКГ был проведен у 17 пациентов с тромбозом ЛП, из них исчезновение тромба отмечено у 2 из 4 пациентов после назначения АК, у 8 пациентов из 10 после замены препарата, и ни у одного из 3 больных, оставленных на прежней терапии. Приводим клинические наблюдения.
Клинический случай № 1. Пациентка А., 58 лет, поступила в клинику для проведения катетерной аблации ФП в связи с частыми, длительными (до 7 суток), гемодинамически значимыми приступами неритмичного сердцебиения. Анамнез заболевания: Артериальная гипертония в течение многих лет. Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения в рамках II функционального класса около 3-х лет. Более чем за год до поступления была проведена коронарография - выявлен субтотальный стеноз правой коронарной артерии, выполнена операция - транслюминальная балонная коронарная ангиопластика со стентированием. Около 3-х лет регистрируются пароксизмы ФП. В течение последнего года отмечает учащение приступов сердцебиения, антиаритмическая терапия - без эффекта. За 6 месяцев до поступления длительный срыв ритма, синусовый ритм восстановлен в стационаре электроимпульсной терапией, перед которой была проведена ЧП ЭхоКГ, тромбов в полостях сердца не выявлено.
© А.Ю.Рычков, Н.Ю.Хорькова, А.В.Белокурова, Е.И.Ярославская
ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 91, 2018
Перед поступлением в клинику в течение 3-х месяцев принимала ривароксабан 20 мг в сутки. Риск по шкале СИЛ.Р£>2-УЛ8с составлял 4 балла, по ИЛББЬЕЕБ 1 балл. В стационаре выполнена ЧП ЭхоКГ, в ушке ЛП выявлен неоднородной эхогенности тромб, частично пролабирующий в ЛП (рис. 1а).
Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений, катетерная абляция ФП не проведена, пациентка выписана из стационара. При выписке рекомендован прием прямого ингибитора тромбина -дабигатрана в суточной дозе 300 мг. Через 3 месяца на фоне постоянного приема дабигатрана по результатам контрольной ЧП ЭхоКГ признаков тромбоза ушек предсердий не выявлено (рис. 1б). Учитывая сохраняющиеся частые приступы сердцебиений, неэффективность антиаритмической терапии, пациентке проведена операция - радиочастотная изоляция устьев легочных вен с положительным эффектом. В течение шести месяцев наблюдения после операции пациентка продолжала прием дабигатрана, рецидивов ФП, тромбоэмболических осложнений, кровотечений не отмечено.
Клинический случай № 2. Пациентка Т., 45 лет, поступила в стационар для проведения повторной катетерной аблации ФП. Анамнез заболевания: арте-
Рис. 1. Чреспищеводное эхокардиографическое исследование пациентки А., среднепищеводная двухкамерная проекция: а - исследование на фоне приема ривароксабана (в ушке ЛП определяется неоднородной эхогенности тромб, частично пролабирующий в ЛП), б - повторное исследование на фоне приема дабигатрана (признаков тромбоза ушка ЛП не выявлено).
риальная гипертония в течение 15 лет. Пароксизмы ФП в течение 6 лет. В связи с частыми приступами сердцебиений за 2 года до поступления была выполнена радиочастотная изоляция устьев легочных вен, перед операцией проведена ЧП ЭхоКГ - тромбов в ЛП не выявлено. Перед проведением оперативного вмешательства и в течение 3 месяцев после РЧА пациентка регулярно принимала дабигатран 300 мг в сутки. В дальнейшем антиаритмическая и антикоагулянтная терапия были отменены по месту жительства. В течение полугода до поступления пациентка отмечала возобновление приступов сердцебиения, увеличение их тяжести и продолжительности. Возобновила прием дабигатрана в дозе 300 мг в сутки, проводился подбор антиаритмической терапии. Риск по шкале CHA2DS2-VASc составлял 2 балла, по HASBLEED 2 балла. При поступлении выполнена ЧП ЭхоКГ: в ушке ЛП определялся мягкий пристеночный тромб (рис. 2а).
Дабигатран был отменен, назначен прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови - ривароксабан в суточной дозе 20 мг. На фоне приема ривароксабана в течение двух месяцев наблюдалось маточное кровотечение репродуктивного периода, для устранения которого выполнена вакуум аспирация полости матки, прием ривароксабана был продолжен. При повторном проведении ЧП ЭхоКГ через
3 месяца после назначения ривароксабана признаков тромбоза ЛП не выявлено (рис. 2б), пациентке проведена повторная операция - радиочастотная изоляция устьев легочных вен с положительным эффектом. В течение шести месяцев после операции рецидивов ФП, тромбоэмболических осложнений не наблюдалось, кровотечения не повторялись.
Представленные клинические наблюдения демонстрируют возможность формирования тромба в ушке ЛП на фоне регулярного в течение трех месяцев и более приема адекватных доз ривароксабана и дабигатрана. Для исключения тромбоэмболических осложнений процедуры перед проведением кардио-версии или катетерной аблации ФП считается целесообразным выполнение ЧП ЭхоКГ [2, 3, 6], особенно больным, поступившим с устойчивой ФП или не получающим оральные АК [6]. Обеим пациенткам, как и большинству больных в нашей клинике, ЧП ЭхоКГ проводилась перед планируемой катетерной аблацией ФП, риск тромбоэмболических осложнений составлял
4 и 2 балла по шкале CHA2DS2-VASc и несмотря на пароксизмальное течение ФП и прием оральных АК в ушке ЛП были выявлены тромбы.
При дополнительном анализе исследования RE-LY у пациентов, которым перед планируемой кар-диоверсией проводилась ЧП ЭхоКГ, тромбы были выявлены во всех группах: 1,8% исследований в группе дабигатрана 110 мг, 1,2% в группе дабигатрана 150 мг и 1,1% в группе варфарина [7]. В исследовании ARISTOTLE тромбов не выявили ни у пациентов получавших апиксабан, ни у пациентов получавших варфа-рин, но ЧП ЭхоКГ была проведена только 171 пациенту [8]. Данных о результатах ЧП ЭхоКГ в исследовании ROCKET AF в доступной литературе нами не найдено. В клинической практике тромбы выявляются на фоне
приема как варфарина, так и всех ПОАК с одинаковой частотой [5, 9]. В исследованиях, проводимых на группах пациентов, направленных на катетерную аблацию ФП, в ряде работ отмечена настолько низкая частота выявления тромбов, что даже ставится под сомнение необходимость проведения ЧП ЭхоКГ при адекватном приеме оральных АК и риске по шкале СНА2Б82-УА8с 0-1 балл [10, 11]. По опыту нашей клиники, и у таких больных тромбоз все-таки встречается, причем наблюдается нередко. Из 28 пациентов с выявленным тромбом риск по шкале СНА2Б82-УА8с составлял 0-1 балл у 10 больных, и только один из них не получал оральные АК до поступления.
При выявлении тромба в ушке ЛП обычно назначается эноксапарин с возможным переходом на варфарин и проводится контроль ЧП ЭхоКГ не ранее, чем через 3 недели эффективной антикоагулянтной терапии [2, 3]. По данным ряда небольших наблюдательных исследований частота растворения тромбов в ушке ЛП после 4 недель терапии варфарином составляет от 50 до 90% [12]. По мере внедрения в широкую клиническую практику ПОАК стали появляться сообщения о возможности растворения тромба в ушке ЛП при применении этого класса препаратов у пациентов с неклапанной ФП, подтвержденные динамикой ЧП ЭхоКГ [4]. Оральные АК способствую устранению тромба в первую очередь за счет подавления тромбооб-разования, что нарушает соотношение свертывающей и фибринолитической систем организма. Более того, возможна и активация тромболизиса собственным тканевым активатором плазминогена за счет подавления ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином, что было показано в экспериментальном исследовании, выполненном с дабигатраном [13].
В 2016 г. опубликованы результаты первого проспективного исследования Х-ТИА, в котором оценивалась эффективность применения ПОАК ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП при наличии тромбов в ЛП, выявленных с помощью ЧП ЭхоКГ [12]. Большинство пациентов (76,7%) до включения в исследование не получали антикоагулянты, у остальных антико-агулянтная терапия расценивалась как неоптимальная. Через 6 недель терапии ривароксабаном полный лизис тромбов отмечен у 41,5% пациентов, полный лизис или уменьшение тромбов в размерах - у 60,4% пациентов. Частота растворения тромбов на фоне терапии ривароксабаном в исследовании Х-ТЯА согласуется с данными полученными в проспективных исследованиях с антагонистами витамина К. Частота лизиса/ уменьшения в размере тромбов на фоне лечения ри-вароксабаном в исследовании Х-ТИА сопоставима и с результатами ретроспективного регистра СЬОТ-АР, в котором частота разрешения тромбоза составила 62,5% (95% ДИ: 0,52-0,72) спустя 3-12 недель терапии антагонистами витамина К [14]. Для оценки возможности растворения тромбов ЛП на фоне приема дабигатрана в сравнении с антагонистами витамина К в настоящее время проводится многоцентровое проспективное рандомизированное исследование КЕ-ЬАТЕБ АР [1]. Исчезновение или уменьшение размеров тромба запланировано оценивать через 3 и 6 недель приема орального
АК. Влияние апиксабана на тромбы ЛП изучается в рамках фрагмента многоцентрового проспективного рандомизированного исследования EMANATE [15].
В наших наблюдениях представлены клинические примеры, демонстрирующие возможное растворение тромба в ЛП при переходе с одного НОАК на другой (дабигатран или ривароксабан) у отдельных пациентов с неклапанной ФП. Наличие тромбов, сформировавшихся на фоне адекватной терапии оральными АК, было принято как критерий исключения в исследованиях X-TRA [12] и RE-LATED AF[1], а в исследование EMANATE запланировано включение пациентов не получающих АК [15]. О возможности после назначения ПОАК растворения тромбов, сформировавшихся на фоне адекватной антитромботической терапии, сообщается только в единичных клинических наблюдениях [16, 17, 18, 19]. Мы считаем вполне обоснованной точку зрения, что при выявлении тромба ЛП на фоне терапии оральными АК стоит обдумать попытку смены препарата [2, 3]. Исследование тромбообразо-вания показало, что различие во влиянии на процессы формирования и лизиса тромба есть не только между антагонистами витамина К и ПОАК, но и между отдельными препаратами этого класса [20]. Необходимо дальнейшее изучение механизмов антитромботичес-
Рис. 2. Чреспищеводное эхокардиографическое исследование пациентки Т., среднепищеводная промежуточная проекция: а - исследование при первичном поступлении (в ушке ЛП определяется мягкий пристеночный тромб), б - исследование при повторном поступлении после приема ривароксабана (признаков тромбоза ушка ЛП не выявлено).
кой терапии у отдельных пациентов, направленное на различную эффективность дабигатрана и ривароксаба-
возможность индивидуального выбора лечения, учитывающего особенности конкретного больного.
Таким образом, представленные клинические наблюдения демонстрируют возможность формирования тромба в ЛП при адекватной терапии ПОАК, а также
на у отдельных пациентов. При обнаружении тромба в ЛП на фоне одного препарата целесообразна замена его на другой с возможным последующим растворением тромба и выполнением катетерной аблации или кардиоверсии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferner M, Wachtlin D, Konrad T et al. Rationale and design of the RE-LATED AF-AFNET 7 trial: REsolution of Left atrial-Appendage Thrombus--Effects of Dabigatran in patients with Atrial Fibrillation // Clin Res Cardiol. 2016 Jan;105(1):29-36. doi: 10.1007/s00392-015-0883-7.
2. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // European Heart Journal. 2016. 37, 2893-2962. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx039
3. Ревишвили А.Ш., Бойцов С.А., Давтян К.В. и др. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. М. - 2017, 704 с.
4. Marsico F., Cecere M., Parente A. et al.. Effects of novel oral anticoagulants on left atrial and left atrial appendage thrombi: an appraisal // J Thromb Thrombolysis. 2017; 43(2):139-148. doi: 10.1007/s11239-016-1421-9.
5. Reers S., Agdirlioglu T., Kellner M. et al. Incidence of left atrial abnormalities under treatment with dabigatran, rivaroxaban, and vitamin K antagonists // Eur J Med Res. 2016; 21;21(1):41.
6. Calkins H., Hindricks G., Cappato R., et al. 2017 HRS/ EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary // J Arrhythm. 2017; 33(5): 369-409. doi: 10.1016/j.joa.2017.08.001.
7. Nagarakanti R., Ezekowitz M.D., Oldgren J. et al. Dabi-gatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion // Circulation. 2011; 18; 123(2): 131-6. doi: 10.1161/CIRCULA-TIONAHA.110.977546.
8. Flaker G., Lopes R.D., Al-Khatib S.M. et al. Efficacy and safety of apixaban in patients after cardioversion for atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial (Apixa-ban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) // J Am Coll Cardiol. 2014; 25; 63(11): 1082-7. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.
9. Kawabata M., Goya M., Sasaki T. et al. Left Atrial Appendage Thrombi Formation in Japanese Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation Therapy - Warfarin vs. Direct Oral Anticoagulants // Circ J. 2017 25; 81(5): 645-651. doi: 10.1253/circj.CJ-16-1089.
10. Anselmino M., Garberoglio L., Gili S. et al. Left atrial appendage thrombi relate to easily accessible clinical parameters in patients undergoing atrial fibrillation transcath-eter ablation: A multicenter study // Int J Cardiol. 2017 15; 241: 218-222. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.04.014.
11. Gunawardene M.A., Dickow J., Schaeffer B.N. et al. Risk stratification of patients with left atrial appendage thrombus prior to catheter ablation of atrial fibrillation: An
approach towards an individualized use of transesophageal echocardiography // J Cardiovasc Electrophysiol. 2017; 28(10): 1127-1136. doi: 10.1111/jce.13279.
12. Lip G.Y., Hammerstingl C., Marin F. et al. Rationale and design of a study exploring the efficacy of once-daily oral rivaroxaban (X-TRA) on the outcome of left atrial/left atrial appendage thrombus in nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF) // Am Heart J. 2015; 169(4): 464-71.e2. doi: 10.1016/ j.ahj.2014.12.020.
13. Ammollo C.T., Semeraro F., Incampo F. et al. Dabiga-tran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechanisms dependent on and independent of thrombin-activat-able fibrinolysis inhibitor // J Thromb Haemost. 2010; 8(4): 790-8. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03739.x.
14. Lip G.Y., Hammerstingl C., Marin F. et al. Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study with rivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF) // Am Heart J. 2016; 178: 126-34. doi: 10.1016/j.ahj.2016.05.007.
15. Ezekowitz M.D., Pollack C.V., Sanders P. et al. Apixa-ban compared with parenteral heparin and/or vitamin K antagonist in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing cardioversion: Rationale and design of the EMANATE trial // Am Heart J. 2016; 179: 59-68. doi: 10.1016/j.ahj.2016.06.008.
16. Kawano H., Kohno Y., Izumida S. et al. Rivaroxaban therapy resulting in the resolution of right atrial thrombosis resistant to ordinary control with warfarin in a patient with atrial fibrillation // Intern Med. 2015; 54(6): 601-4. doi: 10.2169/internalmedicine.54.3003.
17. Miwa Y., Minamishima T., Sato T. et al. Resolution of a warfarin and dabigatran-resistant left atrial appendage thrombus with apixaban // J Arrhythm. 2016; 32(3): 233-5. doi: 10.1016/j.joa.2016.01.009.
18. Szegedi N., Geller L., Tahin T. et al. Successful direct thrombin inhibitor treatment of a left atrial appendage thrombus developed under rivaroxaban therapy // Orv Het-il. 2016 24; 157(4): 154-6. doi: 10.1556/650.2016.30350.
19. Koyama T., Otsuka Y., Kawahara M. et al. A left atrial appendage thrombus that developed during prophylactic low-dose dabigatran treatment resolved after switching to apixaban // Clin Case Rep. 2017 31; 5(5): 711-713. doi: 10.1002/ccr3.933.
20. Lau Y.C., Xiong Q., Shantsila E. et al. Effects of nonvitamin K antagonist oral anticoagulants on fibrin clot and whole blood clot formation, integrity and thrombolysis in patients with atrial fibrillation // J Thromb Thrombolysis. 2016; 42(4): 535-44. doi: 10.1007/s11239-016-1399-3.
