CC BY
51
Е.Н. Березикова, М.Г. Пустоветова, С.Н. Шилов, А.В. Ефремов, А.Т. Тепляков*, И.Д. Сафронов, Е.Н. Самсонова
Прогностическая роль метаболического фактора риска (гипергомоцистеинемии) в развитии хронической сердечной недостаточности
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52, patophisiolog@mail.ru * ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, 634012, Томск, ул. Киевская, 111 А
УДК 616.12-008.46:612.6.05 ВАК 14.01.05
Поступила в редакцию 23 января 2014 г.
© Е.Н. Березикова, М.Г. Пустоветова, С.Н. Шилов, А.В. Ефремов, А.Т. Тепляков, ИД. Сафронов, Е.Н. Самсонова, 2014
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МД-3312.2014.7
Цель - оценить взаимосвязь уровня гомоцистеина в сыворотке крови с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца. Обследовано 94 пациента с ХСН. В группу контроля вошли 32 человека, не имевших сердечно-сосудистых нарушений. В начале исследования и через 12 мес. наблюдения в сыворотке крови определяли уровень гомоцистеина методом иммуноферментного анализа. Установлена коррелятивная взаимосвязь гипергомоцистеинемии с развитием ишемического ремоделирования миокарда и со снижением инотропной функции у больных ХСН. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови пациентов с ХСН существенно превышал таковой в контрольной группе и умеренно возрастал по мере прогрессирования тяжести функционального класса заболевания. В группе с неблагоприятным течением ХСН исходный уровень гомоцистеина оказался наибольшим по сравнению с группой с благоприятным течением. У пациентов с благоприятным течением ХСН уровень гомоцистеинемии к концу проспективного наблюдения имел тенденцию к снижению, тогда как у пациентов с неблагоприятным течением, напротив, достоверно сохранялась гипергомоцистеинемия (р<0,01). Определение исходного уровня гипергомоцистеинемии более 18,5 мкмоль/л (ROC-Area±S.E. = 0,86±0,04, чувствительность 71 %, специфичность 90%) позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать тяжесть и особенности течения ХСН ишемического генеза. Выявлена взаимосвязь гипергомоцистеинемии с тяжестью и характером течения ХСН. Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови может быть рекомендовано для раннего прогнозирования тяжести и характера течения хронической сердечной недостаточности.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца; гомоцистеин.
Активные меры, предпринимаемые по устранению или уменьшению влияния факторов риска, способствовали снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако у все большего числа больных ИБС в более позднем периоде развивается хроническая сердечная недостаточность - грозное осложнение практически всех болезней сердца, отягощающее их течение и прогноз. Несмотря на достижения в диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, синдром ХСН встречается все чаще [1 -4]. Эти данные делают актуальными исследования, направленные на раскрытие патогенетических звеньев формирования и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, разработку новых подходов своевременной персонализированной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний посредством раннего и достоверного определения возможных рисков патологических изменений миокарда.
Экспериментально доказан целый ряд неблагоприятных биологических эффектов повышенного уровня гомоцистеина, которые могут иметь значение в патогенезе как системных сосудистых, так и локальных тканевых нарушений, таких как повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции, активация пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, повреждение эндоплазматического ретикулума, приводящее к нарушению биосинтеза холестерина и триглицеридов, усиление воспалительной реакции в ответ на повреждение эндотелия, активация апоптоза эндотелиоцитов, про-тромботические эффекты [5-8].
Высокая концентрация гомоцистеина может привести к активации XII и V факторов свертывания крови, а также к экспрессии тканевого фактора; одновременно нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов - протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания
Таблица 1
Клинико-демографичес-кая характеристика исследованных групп в зависимости от ФК ХСН и пола, *р<0,05 достоверность по отношению к группе мужчин
Показатель
Пол
ФК
IV
Возраст, лет муж жен. 54,0±0,8 63,2±0,9* 54,7±0,7 61,9±1,0* 55,7±1,1 63,0±0,7*
Общий холестерин, ммоль/л муж. жен. 5,5±0,2 4,9±0,3 5,4±0,3 5,4±0,4 5,1 ±0,3 4,9±0,3
Неблагоприятное течение ХСН, n (%) муж. жен. 34,8 (8) 58,3 (7) 31,8 (7) 77,8 (7)* 53,3 (8) 61,5 (8)
АГ, степень, n (%)
II муж. 39,1 (9) 36,4 (8) 6,7 (1)
жен. 50,0 (6) 0,0 (0)* 7,7 (1)
III муж. 60,9 (14) 63,6 (14) 93,3 (14)
жен. 50,0 (6) 100,0 (9)* 92,3 (12)
Стенокардия напряжения, ФК, n (%)
II муж. 87,0 (20) 0,0 (0) 0,0 (0)
жен. 75,0 (9) 11,1 (1) 0,0 (0)
III муж. 13,0 (3) 68,2 (15) 40,0 (6)
жен. 25,0 (3) 88,9 (8) 23,1 (3)
IV муж. 0,0 (0) 31,8 (7) 60,0 (9)
жен. 0,0 (0) 0,0 (0) 76,9 (10)
ПИКС, n (%) муж. жен. 52,2 (12) 66,7 (8) 81,8 (18) 77,8 (7) 73,3 (11) 61,5 (8)
Курение, n (%) муж. жен. 82,6 (19) 8,3 (1)* 68,2 (15) 11,1 (1)* 93,3 (14) 23,1 (3)*
крови; подавляется гликозаминогликан-зависимая активация антитромбина III, снижается активность тромбомоду-лина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения выработки эндотелио-цитами релаксирующего фактора и NO, а также усиленного высвобождения поврежденным эндотелием фактора Виллебранда. Снижение синтеза оксида азота эндотелием обусловлено снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы за счет токсического действия продуктов перекис-ного окисления липидов, инициируемого гомоцистеином. Таким образом, проатерогенные и тромбофилитические эффекты, обусловленные гипергомоцистеинемией, в совокупности способствуют развитию дисфункции эндотелия [5, 6, 8].
Ишемический генез развития ХСН диктует необходимость исследований гомоцистеинового профиля плазмы крови у больных ИБС, качество и своевременность проведения которых могут дать реальный шанс на диагностический, лечебный и профилактический успех в борьбе с этим осложнением. Следовательно, актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего изучения роли гипергомоцистеинемии в механизме развития и прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда у больных ИБС, ассоциированной c ХСН, а также важностью повышения качества диагностики и лечения больных с сердечной недостаточностью. В связи с этим целью нашего проспективного, рандомизированного клинического исследования было оценить взаимосвязь уровня гомоцистеина в сыворотке крови
с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.
Материал и методы
В исследование включены пациенты с ИБС, осложненной ХСН 11—IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Группу больных составили 94 человека (57 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет. Все пациенты, включенные в исследование, по мере стабилизации клинического состояния на фоне проводимой двухнедельной терапии ХСН были разделены на группы по функциональному классу по NYHA с использованием теста с 6-минутной ходьбой и вычислением баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, 2001). Таким образом, в 1-ю группу вошли 35 пациентов со II ФК (23 мужчины и 12 женщин), во
2-ю группу - 31 пациент с III ФК (22 мужчины и 9 женщин), в
3-ю группу - 28 пациентов с IV ФК (15 мужчин и 13 женщин). Группу контроля составили 32 человека (средний возраст 54,7±3,2 года) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний.
Верификация диагноза основывалась на тщательном анализе клинических данных, а также данных инструментальных исследований, включавших электрокардиографию (ЭКГ) в покое в 12 общепринятых отведениях, рентгенографию грудной клетки, эхокардиографию (ЭхоКГ), общеклинические и биохимические исследования крови
и мочи. Согласно ШОКС, количество баллов в группе больных со II ФК составило 5,1 ±0,5, клиническое состояние пациентов 2-й группы было оценено в 7,8±0,3 баллов, тогда как в самой тяжелой группе больных с IV ФК среднее значение ШОКС составило 11,6±0,8 баллов.
По наличию таких факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как средний возраст, курение, уровень общего холестерина исследуемые группы мужчин и женщин были сопоставимы в зависимости от ФК ХСН (табл. 1). Однако оценка показателей в зависимости от пола обследованных пациентов с ХСН показала, что средний возраст женщин достоверно превышал таковой (р<0,0002), а количество курящих женщин было существенно меньше (р<0,007) по сравнению с мужчинами.
В начале исследования и через 12 мес. наблюдения в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода определяли содержание гомоцистеина. На каждого больного заполнялась соответствующая клиническая карта. Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 12 мес. с анализом частоты комбинированной конечной точки, включавшей: летальность, повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН.
С целью выявления возможности ассоциации гомоцистеина с характером течения СН больные были разделены по итогам годичного наблюдения на две группы: группа А (49 человек) - пациенты с благоприятным течением заболевания и группа Б (45 человек) - с неблагоприятным течением патологии. При этом в течение проспективного наблюдения оценивали: состояние гемодинамических показателей, частоту нарастания симптомов и тяжести ХСН, частоту госпитализаций по поводу СН, динамику фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное (группа А), если в течение исследуемого периода (12 мес.) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов ХСН; снижение суммарного балла по ШОКС, отсутствие госпитализаций по поводу СН; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; отсутствие неблагоприятных клинических событий в течение периода наблюдения (летальность, повторные инфаркты миокарда, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).
Критерии неблагоприятного течения ХСН (группа Б): стабильное значение или рост суммарного балла ШОКС, увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН 1 раз и более на протяжении 12 мес. наблюдения; прогрессивное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; летальность либо другие неблагоприятные клинические события.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica V. 7.0. Определяли среднее значение и стандар-
тную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Для сравнительного анализа значений этих показателей использовали H-критерий Крас-кела - Уоллеса с последующим post hoc (множественным) сравнением между отдельными группами. Для сравнения мужчин и женщин применен U-критерий Манна - Уитни. Для анализа качественных признаков использовали критерий х2, а post hoc сравнение проводили двусторонним вариантом точного критерия Фишера (Fisher exact, two-tailed) с поправкой Бонферрони (Bonferroni - Korrektur). Для оценки прогностического влияния факторов выполнили анализ соответствующих ROC-кривых (receiver operating characteristic). На ROC-кривой определяли точку, соответствующую оптимальному соотношению чувствительности и специфичности. В зависимости от значения медианы количественных показателей строились кривые времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Каплана - Майера) с анализом достоверности различий при помощи теста Log-Rank. Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена (r-Спирмена).
Результаты
Анализ данных проведенного исследования показал, что в контрольной группе уровень гомоцистеина в сыворотке колебался в ограниченных пределах, по своей средней величине составив 8,8±0,7 мкмоль/л у мужчин и 7,4±0,3 мкмоль/л у женщин (табл. 2). Установлено, что у больных ХСН с II—IV ФК заболевания концентрация гомоцистеина в сыворотке крови была существенно (в 2-3 раза) выше по сравнению с контролем независимо от пола обследованных больных ХСН и здоровых лиц. Кроме того, в группе мужчин с ХСН IV ФК отмечено наиболее выраженное увеличение уровня гомоцистеина в крови по сравнению со II ФК заболевания (р = 0,0043).
Анализ ассоциации уровня гомоцистеина в плазме крови с характером течения ХСН показал, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б) в начале исследования показатель гомоцистеинемии значительно превышал таковой в группе А: на 23,4% у мужчин (р<0,0001) и 27,7% (р = 0,0008) у женщин (табл. 3).
Уровень гомоцистеина в динамике наблюдения у больных ХСН группы Б с неблагоприятным течением заболевания существенно превышал (в 1,2 раза, р<0,01) исходный показатель, составив 26,12±0,88 мкмоль/л у мужчин и 27,81±0,63 мкмоль/л у женщин. У пациентов группы А с благоприятным течением заболевания в динамике отмечалось умеренное снижение концентрации гомоцистеина по сравнению с началом периода наблюдения (17,11 ±0,11 мкмоль/л у мужчин и 17,52±0,3 мкмоль/л у женщин).
При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности прогнозирования неблагоприятного сердечно-сосудистого события по значениям гомоцистеина и ФВ ЛЖ выявлена преимущественная прогностическая значимость биохимического маркера (рис. 1). Площадь под кривой (ROC-Area±S.E.) для гомоцис-
Таблица 2 Результаты сравнительного анализа уровня гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от ФКХСН и пола Показатель Пол Контроль ФК
II III IV
Гомоцистеин, мкмоль/л муж. жен. 8,8±0,7 7,4±0,3 17,6±0,3* 18,6±0,7* 19,2±0,8* 21,6± 1,4*# 21,5±1,3*° 22,8±1,4*
достоверность по отношению к: *р<0,01 мужчин - группе контроля; °р<0,01 - II ФК; #р<0,05 - группе
Таблица 3 Показатель Пол Течение ХСН p (U-критерий
Результаты благоприятное неблагоприятное Манна - Уитни)
сравнительного анализа уровня гомоцистеина в зависимости от Гомоцистеин, мкмоль/л муж. жен. 17,59±0,14 17,82±0,23 21,70± 1,04 22,76±0,97 <0,0001 0,0008
характера течения ХСН
Таблица 4
Корреляционная взаимосвязь уровня гомоцистеина с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ
Гомоцистеин
Показатель мужчины (n = 60) женщины (n = 34)
r-Спирмен Р r-Спирмен Р
КДР, мм 0,19 0,1401 0,29 0,1022
КСР, мм 0,24 0,0597 0,47 0,0052
ФВ ЛЖ, % -0,36 0,0084 -0,43 0,0041
ЛП, мм 0,33 0,0089 0,15 0,3844
МЖП, мм 0,28 0,0316 0,42 0,0129
ЗСЛЖ, мм
0,30
0,0203
0,41
0,0153
теина составила 0,86±0,04 (95% ДИ = 0,79-0,94; р<0,0001), для ФВ ЛЖ - ROC-Area±S.E = 0,63±0,06 (95% ДИ = 0,52-0,74; р = 0,0325). Следовательно, уровень гомоцистеина более 18,5 мкмоль/л позволил с наибольшей вероятностью (чувствительность 71%, специфичность 90%) прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые события у больных ХСН. Анализ данных диагностического определения гомоцистеина и ЭхоКГ убедительно продемонстрировал явные преимущества биохимического маркера перед ультразвуковой диагностикой СН в отношении предсказательной ценности неблагоприятного прогноза течения ХСН.
При оценке вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (прогрессирование ХСН, повторный инфаркт миокарда, летальность) мужчины с ХСН в зависимости от исходного уровня гомоцистеинемии были разделены на две группы: в 1-ю группу (33 чел.) вошли пациенты с уровнем (Ме) гомоцистеина в сыворотке крови <18,2 мкмоль/л, 2-ю группу (27 чел.) составили пациенты с концентрацией гомоцистеина в крови > 18,2 мкмоль/л. Оказалось, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение года развились в 1-й группе у 7 (21%) пациентов, во 2-й - у 16 (59%) больных, т. е. в два с лишним раза чаще по сравнению с 1-й группой. Таким образом, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года при уровне гомоцистеина >18,2 мкмоль/л у мужчин значимо (р Log-Rank = 0,0026) выше, чем при уровне гомоцистеина <18,2 мкмоль/л (рис. 2).
У женщин в группе с исходным уровнем гомоцистеина <18,7 мкмоль/л неблагоприятные сердечно-сосудистые события развились у 39% (7 из 18) больных ХСН, тогда как при концентрации гомоцистеина >18,7 мкмоль/л -у 94% (15 из 16) пациентов с ХСН. Следовательно, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин при уровне гомоцистеина >18,7 мкмоль/л существенно выше (р Log-Rank=0,0036), чем при концентрации <18,7 мкмоль/л.
Анализ показателей структурно-функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ показал достоверную умеренную отрицательную корреляционную связь ФВ ЛЖ с уровнем гомоцистеина (r = -0,36, р<0,0084 у мужчин; r = -0,43, р = 0,0041 у женщин), а также умеренную прямую корреляционную зависимость между концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови и толщиной межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) как у мужчин, так и у женщин (табл. 4).
Обсуждение
Гомоцистеин, как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, оказывает одновременно проатерогенное и протромботическое действие. Гипергомоцистеинемия - одна из важных составляющих патогенеза поражения органов-мишеней, включая сосудистую систему сердца, часто приводящая к глобальной дисфункции эндотелия и развитию ХСН [5-8]. Его при-
Рис. 1.
Характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений гомоцистеина и ФВ ЛЖ в неблагоприятном прогнозе течения ХСН.
Гомоцистеин
ФВ ЛЖ
0,8
0,6
0,4
0,2
-0,2
0 0,2 0,4 0,6 Специфичность
0,8 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
-0,2
0,2 0,4 0,6 0,8 Чувствительность
1,0
0
0
0
Рис. 2.
Кривые Каплана -Майера вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года в зависимости от уровня гомоцистеина. 1 - >Ме; 2 - <Ме.
мо 0,8
е
го
в и
S
m 0,6
0,4
Мужчины (Ме = 18,2 мкмоль/л) p Log-Rank 0,0026
100 200 300 400 Время
0,8
0,6
0,4
0,2
Женщины (Ме = 18,7 мкмоль/л) p Log-Rank 0,0036
100
200 300 Время
400
2
0
0
0
сутствие в крови C.J. Boushey и др. (1995) рассматривают как независимый фактор риска атеротромбоза, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8-10 мкмоль/л [7].
Гипергомоцистеинемия способна оказывать прямое цитотоксическое действие на эндотелий артерии, активировать митотическую активность сосудистых гладко-мышечных клеток, агрегационную активность тромбоцитов, а также блокировать эндотелиальную NO-синтазу, что проявляется эндотелиальной дисфункцией, утолщением интимы/медия артерий и повышением тромбогенного риска. Гомоцистеин активирует стрессовую реакцию эндо-телиоцитов и кардиомиоцитов на повреждение с последующей активацией их апоптоза [9, 10], что, вероятно, может запускать патогенетический механизм инициации и про-грессирования ХСН у больных ИБС.
В результате проведенного исследования установлено, что уровень гомоцистеина в сыворотке крови пациентов ХСН существенно превышал таковой в контрольной группе и умеренно возрастал по мере прогрессирования тяжести ФК заболевания. При этом концентрация гомоцистеина коррелировала со снижением инотропной функции и структурными изменениями ЛЖ. В группе Б с неблаго-
приятным течением ХСН исходный уровень гомоцистеина оказался наибольшим по сравнению с группой А, в которой течение заболевания было благоприятным, идентифицируя гомоцистеин в качестве важнейшего прогностического маркера неблагоприятного течения ХСН. У пациентов с благоприятным течением ХСН уровень гомоцистеине-мии к концу проспективного наблюдения имел тенденцию к снижению, тогда как у пациентов с неблагоприятным течением, напротив, достоверно сохранялась гипергомоцистеинемия (р<0,01). Эти данные подтверждают мнение других исследователей, продемонстрировавших в своих работах значительное повышение концентрации гомоцистеина в крови у больных с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда [11-13]. Следовательно, гипергомоцистеинемия играет важную роль в патогенезе развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС. Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови позволяет не только оценить тяжесть СН, но и определить долгосрочный прогноз течения патологии, что, вероятно ставит показатель гипергомоцистеинемии в ранг модифицируемых факторов риска ХСН. Выявленные закономерности активности изученного метаболита исключительно важны для клинической кардиологии, поскольку намечают новые
перспективные пути эффективной профилактики развития и прогрессирования ХСН, используя в качестве мишеней лекарственных воздействий новые, сравнительно мало изученные модифицируемые факторы риска [14].
Определение исходного уровня гипергомоцистеи-немии более 18,5 мкмоль/л (чувствительность 71%, специфичность 90%) позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать высокий риск неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ХСН ишемического генеза.
Стратегия первичной и вторичной профилактики ХСН, основанная на ранней доклинической диагностике риска развития и манифестации ХСН с использованием определения уровня гомоцистеина как предиктора риска возникновения, тяжести и характера течения ХСН, обеспечивает инновационный персонализированный подход к превентивному лечению пациентов с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией, направленному на улучшение качества жизни и снижение смертности больных с высоким сердечно-сосудистым риском.
Список литературы
2. Фомин И.В. // Хроническая сердечная недостаточность / Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. М., 2010. С. 7-77.
3. Rolande D.M., Fantini J.P., Cardinalli N.A. et al. // Arq. Bras. Cardiol. 2012. V. 98 (1). P. 76-84.
4. Liu L., Eisen H.J. // Cardiol. Clin. 2014. V. 32 (1). P. 1-18.
5. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А. // Международный медицинский журнал. 2004. № 1. С. 15-14.
6. Соболева Е.В. Гомоцистеинемия и ремоделирование артерий у больных хроническими формами ишемической болезни сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Самара, 2007.
7. Boushey C.J. et al. // JAMA. 1995. V. 274. P. 1049-1057.
8. Schnabel R., Lackner K.J., Tupprecht H.J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V 45. P. 1631-1637.
9. Писаржевский С.А. // Кардиология. 2005. № 12. С. 27-42.
10. Ma S., Zhang H., Sun W. et al. // Acta. Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2013. V. 45 (5). P. 391-400.
11. Okuyan E. et al. // Cardiology. 2010. V. 117. P. 21-27.
12. Agoston-Coldea L. et al. // Cardiol. J. 2011.V. 18. P. 55-62.
13. Washio T., Nomoto K., Watanabe I. et al. // Int. Heart J. 2011. V. 52. P. 224-228.
14. Herrmann M., Stanger O., Paulweber B. et al. // Int. J. Cardiol. 2007. V. 118. P. 267-269.
1. Березикова Е.Н., Пустоветова М.Г., Шилов С.Н. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2013. № 4. С. 45-51.
