CC BY
249
ПРОЕКТ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Профилактика развития сахарного диабета типа 2: роль и место метформина
Данные клинические рекомендации разработаны экспертами Российской ассоциации эндокринологов (состав рабочей группы отражен в приложении А1). В феврале 2015 г. состоялось первое заседание экспертной комиссии под председательством профессора А.С. Аметова, и по итогам заседания было принято решение о создании проекта российских клинических рекомендаций по профилактике сахарного диабета типа 2. В июне 2016 г. состоялось второе заседание рабочей группы, в ходе которого была согласована основная концепция написания рекомендаций.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, предиабет, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гликированный гемоглобин, избыточная масса тела, ожирение, индекс массы тела, абдоминальное ожирение, модификация образа жизни
Prophylaxis of diabetes mellitus type 2: the role and place of Metformin
These clinical guidelines were developed by the medical experts of the Russian Association of Endocrinologists (members of the Advisory Group arein the Appendix A1). February 2015, kick off meeting of the Advisory Group under the chairmanship of Professor Alexander S. Ametov. During the meeting it was decided to work up the project of the Russian clinical guidelines for the prevention of T2DM. June 2016, the second meeting of the Advisory Group, the guidelines medical concept was approved.
Keywords:
type 2 diabetes, prediabetes, impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, glycosylated hemoglobin, overweight, obesity, body mass index, abdominal obesity, life-style intervention
Сокращения
НЬА1с - гликированный гемоглобин НГН - нарушение гликемии натощак
АГ - артериальная гипертензия НТГ - нарушение толерантности к глюкозе
ГПН - глюкоза плазмы натощак ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест
ГСД - гестационный сахарный диабет СД2 - сахарный диабет типа 2
ИМТ - индекс массы тела ТГ - триглицериды
НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени ЛПВП-хс - холестерин липопротеинов высокой плотности
Термины и определения
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - эндокринное заболевание, характеризующееся повышением глюкозы плазмы, в основе которого лежат преимущественная недостаточная секреция инсулина с нарушением его действия (инсулиноре-зистентность) либо инсулинорезистентность с нарушением секреции инсулина, либо оба данных фактора.
Нарушение гликемии натощак (НГН) - нарушение углеводного обмена, характеризующееся повышением глюкозы плазмы натощак (ГПН) от 6,1 до 6,9 ммоль/л.
Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - значения глюкозы плазмы после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) варьируют от 7,8 до 11,0 ммоль/л.
Предиабет - нарушения углеводного обмена, приводящие к высокому риску развития сахарного диабета (СД) при значениях глюкозы плазмы, недостаточных для постановки диагноза СД.
1. Краткая информация
1.1. Определение
СД2 - эндокринное заболевание, характеризующееся повышением глюкозы плазмы, в основе которого лежит преимущественная недостаточная секреция инсулина с нарушением его действия (инсулинорезистентность) либо инсулинорезистентность с нарушением секреции
инсулина, либо оба данных фактора. На сегодняшний день СД2 является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний в мире - число больных на 2015 г. превысило 300 млн человек. СД2 проявляется различными симптомами поражения органов и тканей, приводя к существенному снижению качества жизни, инвалиди-зации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти. Основные причины смерти при СД2 - различные поражения системы кровообращения и онкологические заболевания. СД является фактором высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а изменения углеводного обмена уже на этапе нарушения толерантности к глюкозе являются самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых поражений. Согласно данным исследования 15 792 лиц среднего возраста из 4 регионов США, уровень HbA1c уже в диапазоне 5,5-6,0% ассоциировался с увеличением риска развития СД на 90%, риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 30%, инсульта на 20%, смерти по любой причине на 20% [11], а повышение HbA1c до 6,0-6,5% приводило к увеличению риска развития СД в 4 раза, сердечно-сосудистых заболеваний на 90%, инсульта в 2 раза, смерти по любой причине на 60%. Состояние, которое мы называем предиабетом, поражает от 10 до 25% пациентов среднего и старшего возраста. Под термином «предиабет» подразумеваются нарушения углеводного обмена (НГН и НТГ), которые не позволяют поставить диагноз СД2, однако ассоциированы с негативными последствиями для здоровья.
1.2. Этиология и патогенез
Предиабет обусловлен количественным и/или качественным дефицитом инсулина. В основе предиабета лежат сниженная активность инсулина в гепатоцитах, адипоци-тах и мышечной ткани, обусловленная недостаточностью количественной выработки инсулина р-клетками поджелудочной железы, а также снижением чувствительности рецепторов на поверхности клеток к инсулину (инсулино-резистентность). Имеющиеся нарушения пострецепторного действия инсулина наряду с прогрессированием снижения выработки инсулина приводят к повышению глюкозы до значений, соответствующих НГН (6,1-6,9 ммоль/л) и/или НТГ (7,8-11,0 ммоль/л после ПГТТ с 75 г глюкозы) [3]. У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей, главным образом в мышцах. А при гипергликемии натощак дополнительным фактором может являться повышение продукции глюкозы печенью [1].
1.3. Эпидемиология
Согласно данным IDF на 2015 г., общемировая распространенность НТГ среди лиц 20-79 лет составила 6,7% (4,5-12,1%), по прогнозам, к 2040 г. данная цифра увеличится до 7,8% (5,2-14,9%) [3]. Проведенное в Российской Федерации исследование NATION с использованием анкетирования и скринингового определения HbA1c выявило распространенность предиабета в 19,26% случаев (20 млн)
в возрастной группе 20-70 лет у активного населения. Как СД2, так и предиабет ассоциировались с увеличением массы тела и возрастом обследуемых лиц. Гендерные различия в распространенности нарушений углеводного обмена отсутствовали [4].
1.4. Кодирование по МКБ
Р 73.0 Отклонение значений гликемии при проведении ПГТТ.
Р 73.9 Гипергликемия неясного генеза.
1.5. Классификация
В зависимости от вида нарушений углеводного обмена предиабет подразделяется на НГН и НТГ [9].
Нарушение гликемии натощак диагностируется при значениях ГПН (не менее 8-12 ч после последнего приема пищи) от 6,1 до 6,9 ммоль/л.
Нарушение толерантности к глюкозе представляет собой сочетание НГН и недостаточного по своей силе и активности инсулинового ответа на 75 г глюкозы, разведенной в 200-300 мл воды. Нарушение секреторного ответа оценивается в рамках ПГТТ с 75 г глюкозы. Показания к его проведению - НГН или уточнение диагноза у пациентов, относящихся к высокому риску по развитию СД, в том числе тех, у кого при случайном определении значения HbA1c составили 5,7-6,4%. НТГ определяется при значениях глюкозы плазмы от 7,8 до 11,0 ммоль/л через 120 мин (2 ч) при проведении ПГТТ, при этом гликемия натощак составляет <7,0 ммоль/л. В рамках эпидемиологического исследования (Decode) было показано, что НТГ является мощным фактором риска сердечно-сосудистого поражения и смерти от него [10].
2. Диагностика
2.1. Жалобы и анамнез
В настоящее время в большинстве случаев предиабет выявляют случайно, в рамках плановых диспансерных обследований населения или прицельного обследования пациента при подтверждении/исключении нарушений углеводного обмена, в первую очередь СД2. Особенность предиабета - отсутствие четкой клинической симптоматики, что в первую очередь объясняется незначительной глюкозурией и сохранным обеспечением энергией органов и тканей. В редких случаях пациенты предъявляют неспецифические жалобы на снижение трудоспособности, повышенную утомляемость, худшее заживление раневых дефектов. В большинстве случаев на первый план выходят избыточная масса тела или ожирение, артериальная гипертензия (АГ) и патология сердечно-сосудистой системы. В рамках имеющейся резистентности к инсулину могут отмечаться выраженные клинические проявления неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), подагрического артрита, гиперурикемия. Часто в анамнезе у женщин прослеживается наличие гестационного СД (ГСД) или крупный плод.
Проведенное в Российской Федерации исследование NATION показало корреляцию нарушений углевод-
ного обмена с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) обследованных. Частота невыявленного СД2 и других нарушений углеводного обмена существенно возрастала с 40-45-летнего возраста. Сходные данные были получены в различных этнических группах на разных континентах. Нарушения углеводного обмена коррелировали с повышением ИМТ, отягощенным наследственным анамнезом, малоподвижным образом жизни, нарушениями липидного спектра и т.д. (табл. 1). Полученные данные позволили экспертам Американской диабетологической ассоциации сформировать рекомендации по скринингу на СД2 и другие нарушения углеводного обмена [6]. Данные, полученные в исследовании NATION, диктуют необходимость создания отечественных рекомендаций по скринингу и мерам профилактики СД2.
2.2. Физикальное обследование
Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. При осмотре у пациентов с предиабетом часто отмечается увеличение окружности талии (>80 см у женщин и >94 см у мужчин), распределение жировой массы имеет место преимущественно на туловище с относительным уменьшением в области ягодиц и бедер.У подавляющего числа пациентов отмечаются повышение артериального давления (АД), атерогенные дислипидемии с повышением уровней три-глицеридов (ТГ) и относительным снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-хс), гиперурикемия, нарушения фибринолитических свойств крови.
2.3. Лабораторная диагностика
Диагноз «предиабет» ставят при:
■ ГПН - 6,1-6,9 ммоль/л
или/и
■ диапазон глюкозы плазмы после ПГТТ составляет 7,8-11,0 ммоль/л
и/или
■ значения HbA1c 5,7-6,4%.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).
ПГТТ не проводится на фоне:
■ обострения заболевания;
■ кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды и др.).
Исследование крови на HbA1c должно быть выполнено с использованием метода определения HbA1c, сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) или International Federation of Clinical Chemists (IFCC) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Нормальным считается уровень HbA1c до 6,0% (42 ммоль/моль).
3. Профилактика сахарного диабета типа 2
3.1. Немедикаментозные методы профилактики
■ Успешное изменение образа жизни эффективно в отношении снижения прогрессирования НТГ в СД2.
■ Интенсивное изменение образа жизни в рамках исследования DPP состояло из 16 индивидуальных учебных занятий со специалистом и последующих ежемесячных индивидуальных или групповых занятий. Цель занятий - снижение массы тела на >7%, соблюдение низкокалорийной диеты с ограничением жиров и умеренные физические нагрузки ->150 мин в неделю.
■ Мероприятия по изменению образа жизни, которые проводились в исследовании, сложно применить в реальной клинической практике.
■ Системы здравоохранения, особенно в развивающихся странах, могут иметь ограниченные экономические и технические ресурсы.
Большинство участников клинических исследований в последующем снова набирали массу тела.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Для успешного использования нефармакологических методов лечения необходимы программы структурированного обучения пациентов и поддержание их мотивации. Должна быть разработана система внедрения мероприятий по изменению образа жизни.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).
Кому и как часто следует проводить скрининг:
I Каждые 3 года Г 1 раз в год, при наличии 1
Лица старше 45 лет ИМТ >25 кг/м2 и/или ОТ >80 см у женщин, ОТ >94 см у мужчин;
семейного анамнеза по СД2 (родители, родные братья и сестры);
малоподвижного образа жизни;
принадлежности к некоторым этническим группам, например, азиатской, афроамериканской, латино-
американской;
начальных нарушений углеводного обмена по результатам предыдущих исследований;
у женщин с ГСД или рождением крупного плода (4 кг и более) в анамнезе;
ЛПВП-хс <0,9 ммоль/л;
ТГ >2,8 ммоль/л;
СПКЯ, черного акантоза, НАЖБП;
АГ
3.2. Методы фармакологической профилактики сахарного диабета типа 2
Сегодня возникла реальная необходимость в пересмотре подходов к профилактике СД2.
В настоящее время наряду с немедикаментозными подходами к профилактике СД2 закончены крупномасштабные исследования с использованием фармацевтических препаратов.
Среди них весомую роль играют исследования с метфор-мином (табл. 2). В работы включены пациенты с предиабе-том, преимущественно с НТГ. Средняя продолжительность наблюдения варьировала от 2,5 до 3 лет, средняя доза препарата составляла 1500-1700 мг.
Снижение перехода предиабета в СД2 в среднем отмечено в 25-40% случаев, однако при сравнении с нефармакологическими методами у молодых пациентов с ожирением эффективность метформина повышалась и была сопоставима с таковой в группе интенсивного изменения образа жизни (см. рисунок в Приложении Б).
Основные исследования эффективности метформина у пациентов с предиабетом - DPP [7] и DPPOS [8].
В исследовании DPP [7] было показано, что риск развития СД у лиц с предиабетом в группе изменения образа жизни (диета, 150 мин физической активности в неделю) снижался на 58% по сравнению с группой плацебо. Прием метформина приводил к снижению риска развития СД на 31% по сравнению с пациентами из группы плацебо. В дальнейшем исследование DPP было продлено (DPPOS), оно проводится до настоящего времени. Цель DPPOS [8] -
оценка в долгосрочной перспективе вмешательств, инициированных в DPP, по профилактике СД, оценка микрососудистых и нейропатических исходов, факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам I фазы исследования DPPOS (2002-2008 гг.) риск развития СД в группе изменения образа жизни снижался на 34%, в группе терапии метформином - на 18% по сравнению с пациентами из группы плацебо, что подтверждает результаты исследования DPP и демонстрирует ухудшение показателей в группе изменения образа жизни из-за снижения приверженности пациентов указанной интервенции с течением времени.
Во II фазе исследования DPPOS (2008 - последний отчет за январь 2014 г.) риск развития СД снижался на 27% в группе изменения образа жизни и на 18% в группе терапии метформином, что также свидетельствует о снижении приверженности пациентов комплексу мероприятий, направленных на изменение образа жизни, с течением времени и в то же время демонстрирует стабильное снижение риска развития СД в группе терапии метформином. Кроме того, в данном исследовании продемонстрировано достоверно более значимое снижение гликемии натощак и более редкое применение сахароснижающих препаратов в группе терапии метформином.
По результатам исследований DPP и DPPOS в России 6 июля 2016 г. в инструкции по медицинскому применению препарата Глюкофаж® было одобрено показание: профилактика СД2 у пациентов с предиабетом и дополнительными факторами риска развития СД2.
1-я неделя терапии
2-я неделя терапии
Далее
Алгоритм терапии предиабета метформином
Расшифровку аббревиатур см. в тексте. НЯ - нежелательные явления; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2017
Предиабет:
ГПН >6,1 и <7,0 ммоль/л
ПГТТ >7,8 ммоль/л и <11,1 ммоль/л
HbA. 5,7-6,4%
1с ' '
I
1-я неделя терапии
2-я неделя терапии
Далее
Метформин Лонг 750 мг 1 раз в сутки во время ужина
Метформин Лонг 750 мг 2 таблетки 1 раз в сутки во время ужина
Метформин Лонг 750 мг 2 таблетки 1 раз в сутки во время ужина
Алгоритм терапии предиабета метформином пролонгированного действия
Эти данные, а также фармакоэкономические расчеты позволяют рекомендовать назначение метформина пациентам с предиабетом на территории РФ. Следует отметить, что метформин внесен в перечень препаратов, рекомендованных к назначению при предиабете ADA и ААСЕ [5, 6].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
В патогенезе СД2 основополагающая роль отводится двум патофизиологическим дефектам - инсулинорезистент-ности дисфункции р-клеток поджелудочной железы. В ответ на снижение чувствительности клеток к инсулину развивается компенсаторная гиперинсулинемия. С течением времени даже в избытке выделяющегося инсулина становится недостаточно для преодоления данного состояния, вследствие чего развивается гипергликемия. Гипергликемия еще задолго до манифестации СД2 (предиабет) может приводить к повреждению р-клеток за счет ее токсического воздействия (глюкозотоксичность). Патогенз СД2 сопряжен с хронически повышенной продукцией глюкозы печенью, особенно в ночные часы, что приводит к возникновению гипергликемии натощак [2].
Основное действие метформина направлено на снижение продукции глюкозы печенью посредством повышения чувствительности клеток печени к инсулину, подавления глюконеогенеза из таких его предшественников, как лак-тат, пируват, глицерол, что нормализует тощаковый уровень глюкозы [2].
К тому же механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности тканей к действию инсулина, в основном это касается печени и мышечной ткани, что повышает утилизацию глюкозы тканями и опосредованно улучшает секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы (снижение компенсаторной гиперинсулинемии).
Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц.
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и ТГ. На фоне приема препарата масса тела либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
При предиабете метформин обычного высвобождения (время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 2,5 ч) целесообразно принимать 2 раза в сутки с целью улучшения секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы (снижение компенсаторной гиперинсулинемии).
Перед назначением препарата следует убедиться в отсутствии противопоказаний к назначению метформина.
В качестве начальной дозы препарата при предиабете целесообразно применять 850 мг 1 раз в сутки во время ужина в течение 1-й недели терапии. Со 2-й недели терапии рекомендуется увеличить дозу препарата до 850 мг 2 раза в сутки (во время завтра и ужина) и продолжить прием препарата по данной схеме в последующем. С целью снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта можно начинать терапию с 500 мг 1 раз в сутки в течение 1-й недели терапии (во время последнего приема пищи) с последующим увеличением дозы до 850 мг 2 раза в сутки к концу первого месяца терапии. ГПН следует контролировать с частотой 1 раз в 3 мес. Целесообразно проводить ПГТТ 1 раз в 6 мес на фоне отмены препарата или исследование НЬА1с без отмены препарата с целью исключения СД2.
При условии непереносимости метформина обычного высвобождения или низкой приверженности пациента терапии из-за кратности приема (2 раза в сутки) целесообразно
Глюкофаж.
Глюкофаж® - метформин №1 в России для профилактики СД 2-го типа1
у пациентов с предиабетом
с дополнительными факторами риска развития СД 2-го типа
Глчжофя;^
• СНИЖАЕТ РИСК РАЗВИТИЯ СД 2 ТИПА2
• СНИЖАЕТ РИСКИ РАЗВИТИЯ СС СОБЫТИЙ3
• УЛУЧШАЕТ ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ2
• СНИЖАЕТ ВЕС У ПАЦИЕНТОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА2
ГЛЮКОФАЖ* (метформин). Регистрационное удостоверение: П №014600/01.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: гипогликемическое средство группы бигуанидов для перорального применения. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ДОЗИРОВКА: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, 850 мг и 1000 мг. ПОКАЗАНИЯ: Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:
• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.
Профи ластика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок; клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут привадить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность; лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе); применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радио изотопных или рентгенологических исследований с введением йодсо-держащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
С осторожностью применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоэа; у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45-59 мл/ мин); в период грудного вскармливания.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Внутрь, 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема. Монотерапия при предиабете: Обычная доза составляет 1000-1700 мг в сутки после или во время приема пищи, разделенная на 2 приема. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ*. Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса. Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин 2 или 3 раза в день во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*. Лактоацидоз является редким, но серьезным осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лаетоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу. Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирнургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной. Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем, необходимо определять клиренс креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек; не реже 2-4 раз в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы. В случае клиренса креатинина менее 45 мл/мин применение препарата противопоказано. Применение препарата Глюкофаж® рекомендовано для профилактики сахарного диабета 2 типа лицам с предиабетом и дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, такими как: возраст менее 60 лет; индекс массы тела (ИМТ) г 35 кт/м2; гестационный сахарный диабет в анамнезе; семейный анамнез сахарного диабета у родственников первой степени; повышенная концентрация триглицеридов; сниженная концентрация холестерина Л ПВП; артериальная гипертензия. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.
СРОК ГОДНОСТИ. Дозировки 500 мг и 850 мг- 5 лет. Дозировка 1000 мг - 3 года.
Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу:
ООО «Мерк», 115054 Москва, ул. Валовая, д. 35,Тел.: +7495 937 33 04; факс: +7495 937 33 05, e-mail: safety@merck.ru.
'Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 6 июля 2016 и включает в себя версии изменений к инструкциям №1 (от 31,07.2013), №2 (от 08,08.2015), №3 (от 07.08.2015) и №4 (от 06,07.2016). Соответствует MDS V 4.0-5.0 и CCDS V 6 0.
УНИКАЛЬНАЯ ФОРМА МЕТФОРМИНА ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ4
ГПЮКОФАЖ/OHi
метформин пролонгированного действия я ^____
«brtfcra.
ЭФФЕКТИВНЫМ КОНТРОЛЬ
уровня глюкозы крови в течение суток5 ЛУЧШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ по сравнению с обычной формой метформина5 УДОБСТВО ПРИМЕНЕНИЯ один раз в сутки6'7 ПОВЫШЕНИЕ ПРИВЕРЖЕННОСТИ пациентов терапии
8
ГЛЮКОФАЖ* ЛОНГ (метформин). Регистрационное удостоверение: для дозировки 500 мг ЛСР-002098/10, для дозировки 750 мгЛП-000509, для дозировки 1000 мгЛП-002396.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: гипогликемическое средство группы бигуанидов для перорального применения. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ДОЗИРОВКА: Таблетки пролонгированного действия 500 мг, 750 мг, 1000 мг. ПОКАЗАНИЯ: сахарный диабет2типау взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: в качестве монотерапии; в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
■ повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
■ диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
■ почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);
■ острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек; дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок;
■ клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч., острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
■ обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указа-
■ печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
■ хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
■ беременность; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
■ применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоиэотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, внутривенная урография, ангиография) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
■ соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
■ детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по применению.
С осторожностью: у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоэа; у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз в день во время ужина. Доза препарата Глюкофаж® Лонг в форме таблеток пролонгированного действия подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ*: со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту); со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита, Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят.
Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*: Лактоацидоз является редким, но серьезным осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоэа при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу. Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной. Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК: по рецепту, СРОК ГОДНОСТИ: 3 года
Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк», 115054 Москва, ул. Валовая, д. 35,Тел.: +7 495 937 33 04; факс: +7 495 937 33 05, е-maik safety@merck.ru. 'Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению, Данная версия инструкции по медицинскому применению для дозировки 500 мг действительна с 11 марта 2016 г. и для дозировки 750 мг действительна с 21 марта 2016 г.
1. Впервые показание предиабет одобрено 6 июля 2016 г. для препарата Глюкофаж*. 2. Salpeter et al. Meta-analysis: metformin treatment in person at high risk for diabetes mellitus. The American Journal of Medicine 2008; 121(2):149-157.
3. UKPDS 34 Lancet 1998;352:854-65 4. CelShield Diffusion System. Патент W099/47128. 5. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., Mills D.J. CastrointestinaLtolerability of extended release metformin tablets compared
to immediate-release metformin tablets - results of a retrospective cohort study. Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20:565-72. 6. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended
release metformin formulation. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44 (7): 721-729, 7, Инструкция по медицинскому применению Глюкофаж® Лонг500 мг ЛСР-02098/10-080213; инструкция по медицинскому применению
Глюкофаж* Лонг 750 мгЛП000509-080413. 8. Donnelly L A. Diabetes, obesity and Metabolism 2009; 11: 338-342.
рекомендовать применение метформина замедленного высвобождения (пролонгированного действия) 750 мг - 2 таблетки во время ужина.
4. Диспансерное наблюдение
Пациенты с предиабетом требуют ежегодного диспансерного наблюдения врачом-эндокринологом или тера-
певтом. Основная задача назначения метформина - профилактика ухудшения состояния углеводного обмена и развития СД2. В этой связи целесообразно исследовать ГПН и HbA1c как наиболее простые маркеры нарушений углеводного обмена. При невозможности определения HbA1c целесообразно проведение ПГТТ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Приложение А1
Состав рабочей группы
1. Абусуев С.А. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России
2. Аметов А.С. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
3. Андреева Е.Н. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением эндокринной гинекологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
4. Анциферов М.Б. - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный эндокринолог Департамента здравоохранения г. Москвы (ДЗМ), главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» ДЗМ
5. Бардымова Т.П. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
6. Беловалова И.М. - кандидат медицинских наук, помощник директора ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
7. Бова Е.В. - кандидат медицинских наук, главный эндокринолог Ростовской области
8. Болотская Л.Л. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения эпидемиологии и государственного регистра сахарного диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
9. Валеева Ф.В. - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
10. Вербовой А.Ф. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России
11. Галстян Г.Р. - доктор медицинских наук, заведующий отделением диабетической стопы ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
12. Догадин С.А. - доктор медицинских наук, главный эндокринолог Красноярского края, профессор кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
13. Древаль А.В. - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Московской области, заведующий кафедрой эндокринологии ФУВ ГБУЗ Московской области МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
14. Зыкова Т.А. - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный эндокринолог г. Архангельска, заведующая курсом эндокринологии кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России
15. Зилов А.В. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
16. Киселева Т.П. - доктор медицинских наук, главный эндокринолог Уральского федерального округа, профессор кафедры внутренних болезней и эндокринологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
17. Коняева Г.И. - кандидат медицинских наук, главный эндокринолог г. Липецка
18. Кураева Т.Л. - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения сахарного диабета детей и подростков ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
19. Майоров А.Ю. - доктор медицинских наук, руководитель отделения терапии сахарного диабета с референс-центром обучения управлению диабетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
20. Малиевский О.А. - доктор медицинских наук, главный детский эндокринолог Минздрава Республики Башкирии, профессор кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России
21. Мельниченко Г.А. - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
22. Мисникова И.В. - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФУВ ГБУЗ Московской области МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
23. Мкртумян А.М. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
24. Моругова Т.В. - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Республики Башкирии, заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Башкирский медицинский государственный университет» Минздрава России
25. Нелаева А.А. - доктор медицинских наук, главный внештатный эндокринолог г. Тюмени, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России
26. Петеркова В.А. - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, главный детский эндокринолог Минздрава России, директор Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, президент Российской диабетической ассоциации
27. Петунина Н.А. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
28. Сазонова О.В. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
29. Славицкая Е.С. - кандидат медицинских наук, главный эндокринолог Ставропольского края
30. Суплотова Л.А. - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Тюменской области, проректор по учебной работе ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России
31. Сухарева О.Ю. - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения нефрологии и гемодиализа ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
32. Фадеев В.В. - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
33. Халимов Ю.Ш. - доктор медицинских наук, начальник кафедры военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России
34. Шестакова М.В. - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор Института диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
Приложение А2
Методология разработки клинических рекомендаций
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным с предиабетом, СД2 и соответствующими разделами клинических рекомендаций. Оценка качества и релевантности найденных источников (Agree).
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-Library. Глубина поиска составляла до 15 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
■ консенсус экспертов;
■ оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
1. Эндокринологи 14.01.02.
2. Терапевты 31.08.49.
3. Врачи общей практики 31.08.54.
Таблица П1
Уровень Источник доказательств
достоверности
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, участием большого количества пациентов и получением большого количества данных. Крупные метаанализы. Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование. Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных. Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне.
Окончание табл. П1
Уровень Источник доказательств
достоверности
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции.
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Рандомизированные клинические исследования с как минимум одной значительной или как минимум тремя незначительными методологическими ошибками. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений. Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Таблица П2
Уровень Описание Расшифровка
убедительности
A Рекомендация основана на высоком уровне доказа- Метод/терапия первой линии либо в сочетании со
тельности (как минимум 1 убедительная публикация стандартной методикой/терапией
I уровня доказательности, показывающая значитель-
ное превосходство пользы над риском)
B Рекомендация основана на среднем уровне доказа- Метод/терапия второй линии либо при отказе, проти-
тельности (как минимум 1 убедительная публикация вопоказании или неэффективности стандартной мето-
II уровня доказательности, показывающая значитель- дики/терапии. Рекомендуется мониторирование по-
ное превосходство пользы над риском) бочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказа- Нет возражений против данного метода/терапии или
тельности (но как минимум 1 убедительная публикация нет возражений против продолжения данного метода/
III уровня доказательности, показывающая значитель- терапии
ное превосходство пользы над риском) или Рекомендовано при отказе, противопоказании или не-
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) эффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано
Порядок обновления клинических рекомендаций - пересмотр 1 раз в 5 лет.
Приложение Б
Таблицы и рисунки
Таблица 1. Факторы риска развития нарушений углеводного обмена
Лица 40 лет с ИМТ >25 кг/м2:
• низкая физическая активность;
• лица первого родства больных СД2;
• женщины с ГСД в анамнезе;
• лица с АГ
- ЛПВП-хс <0,9 ммоль/л;
- ТГ>2,8 ммоль/л;
• синдром поликистозных яичников;
• начальные нарушения углеводного обмена
Таблица 2. Эффективность метформина в профилактике сахарного диабета типа 2
Метаанализ 3 исследований применения метформина при предиабете
исследование лечение контроль ОШ 95% ДИ вес ОШ 95% ДИ
или подкатегория n/N n/N
И и соавт. 1/33 6/37 1,88 0,16 (0,02-1,42)
Кпош!вг и соавт. (ОВ) 233/1073 313/1082 ■ 83,56 0,68 (0,56-0,83)
РатасИапСгап и соавт. 52/128 73/133 14,56 0,56 (0,34-0,92)
Общий результат 95% ДИ 1234 1252 ♦ 100 0,65 (0,55-0,78)
Всего событий :
286 (лечение), 392 (контроль)
Тест на гетерогенность:
Х2=2,12; р=0,35; 12=5,8%
Тест на суммарный эффект:
7=4,60, р<0,00001
0,1 0,2 0,5 1 L 2 5 10
В пользу В пользу
лечения контроля
ДИ - доверительный интервал; ОВ - общая выборка; ОШ - отношение шансов.
-20 -40 -60 -80
Возраст, годы
25-44 45-59 >60
Метформин в рамках DPP Гликемия натощак, ммоль/л
5,3-6,1 6,1-7,0
-20 -40 -60 -80
-20 -40 -60 -80
ИМТ, кг/м2
22-29 30-34 >35
□ Метформин
Эффективность метформина в профилактике сахарного диабета типа 2 в зависимости от массы тела и возраста (адаптировано по: N Engl J. Med. 2002; Vol. 346: 393-403)
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. Т. 1. С. 84-85.
2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. Т. 1б. С. 208-209.
3. Атлас IDF. 7-е изд. 2015.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 2. С. 104112.
5. Garber A.J. et al. AACE/ACE Comprehensive type 2 diabetes management algorithm 2017 // Endocrine Practice. 2017. Vol 23 N 2. P. 207-227.
6. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017 // J. Clin. Appl. Res. Educ. 2007. Vol. 40. Supp. 1 January 2017.
7. DPP Research Group // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.
8. DPPOS. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online September 14, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00291-0.
9. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO/IDF Consultation. 2006.
10. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria. The DECODE study group // Lancet. 1999. Vol. 354, N 9179. P. 617-621.
11. Selvin E., Steffes M.W. et al. N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. N 9. P. 800-811.
