CC BY
85
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ... | 83
УДК 616.441-006.03/.04-074:577.2.088
И. С. Березкина, Т.В. Саприна, А.П. Зима1, Н.В. Рязанцева1, A.B. Исаева1, В.Н. Латыпова , М.Р. Мухамедов , И.Н. Ворожцова ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ТЕСТИРОВАНИЯ
В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ УЗЛОВЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОИ ЖЕЛЕЗЫ
1ГБОУВПО СибГМУ, Томск 2НИИ онкологии СО РАМН, Томск
Контактная информация
Березкина Ирина Сергеевна, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии адрес: 634050 Томск, Московский тракт, 2; тел. +7(923)404-87-19 e-mail: berezkina.is@mail.ru
Статья поступила 12.04.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
Идентификация генов, ведущих к развитию неоплазии, определение роли белковых продуктов таких генов имеет большое значение для понимания механизмов канцерогенеза и возникновения новообразований ЩЖ. В основу данной обзорной статьи легло рассмотрение и уточнение некоторых позиций, касающихся идентификации молекулярных маркеров и возможной ассоциации их с раком ЩЖ. К опухоль-ассоциированным относят маркеры пролиферации, дифференцировки и дедифференцировки, апоптоза. В данной статье представлены современные данные о роли маркеров Кь67, р53, белков семейства Ьс1, нуклеофосмина, некоторых цитокерати-нов, галектина-3, убиквинтина 10 и их комбинаций в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных узловых образований ЩЖ.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, узловые образования щитовидной железы, молекулярные маркеры, щитовидная железа.
I.S. Berezkina1, T. V. Saprina1, A.P. Zima1, N. V. Rjazanceva1, A.V. Isaeva1, V.N. Latypova1, M.R. Muhamedov2, I.N. Vorozhcova1 THE PROBLEM
OF MOLECULAR DIAGNOSTIC TEST VALUE IN THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF A THYROID GLAND NODULE
Siberian State Medical University, Tomsk Oncology research Institute, Tomsk
Abstract
The identification the genes leading to the development of neoplasia, definition the role of these genes protein products is important moment for understanding mechanisms of carcinogenesis and the occurrence the tumors of thyroid gland. The basis of this review article are consideration and clarification of some positions, concerning the identification of molecular markers and their possible association with thyroid cancer. To tumor-associated include markers of proliferation, differentiation, dedifferentiate and apoptosis. This article presents the most new views on the role of markers: Ki-67, p53, family of bcl-proteins, nucleophosmin, some of cytokeratins, galectin-3, ubiquitin 10 and some combinations of molecular and genetic markers in nodular lesions of the thyroid gland.
Key words: thyroid cancer, nodular thyroid cancer, molecular markers, thyroid gland.
В настоящее время актуальной для многих стран мира является проблема узловых образований щитовидной железы, так как наблюдается неуклонный рост злокачественной патологии данного органа [73; 117; 124]. В России по данным А.Д. Ка-прина и соавт. [11] распространенность рака щитовидной железы РЩЖ на 100 000 населения возросла с 51,2 случая в 2002 году до 89,4 случаев в 2012. Такой быстрый рост заболевания может быть обусловлен рядом причин: возможным увеличением радиационного воздействия, дефицитом некоторых элементов в окружающей среде (йода, меди, кобальта) и, скорее всего, внедрением в клиническую практику высокоинформативных диагностических методов исследования [51; 94].
Идентификация генов, ведущих к развитию неоплазии, определение роли белковых продуктов таких генов имеет большое значение для понима-
№ 3/том 13/2014
ния механизмов канцерогенеза и возникновения новообразований ЩЖ. По-прежнему актуальным является изучение таких генетических мутаций, как BRAF, RET, RAS, структурных перестроек RET/PTC и NTRK1, мутаций в гене Fas или в гене Fas-L [77]. Известно, например, что мутация BRAF T1799A выявляется исключительно в ткани папиллярной и анапластической карциномы и отсутствует в фолликулярном, медуллярном раке и доброкачественных образованиях ЩЖ [78].
Нарушения процессов клеточного гомеоста-за, такие как неограниченная пролиферация трансформированных клеток, приводящая к появлению опухолевых клеток одного клона, подавление процесса апоптоза, обуславливает развитие неоплазий. Некоторые авторы полагают, что одним из признаков опухолевой трансформации является способность клеток избегать апоптоза. Если опухолевая
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОМ ЗНАЧИМОСТИ...
клетка модулирует процесс программированной клеточной гибели (или танатогенную программу), она становиться жизнеспособной и менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и лекарственной терапии [57]. К опухоль-ассоциированным относят маркеры пролиферации, дифференцировки и дедифференцировки, апоптоза [3-7; 16; 17; 24]. В последнее время появляется большое количество работ, посвященных изучению молекулярных маркеров, их идентификации на ранних стадиях опухолевой трансформации, роли в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных узловых поражений ЩЖ.
К сожалению, до сих пор информация по многим генетическим и молекулярным маркерам и возможной ассоциации их с РЩЖ довольно противоречива. Рассмотрение и уточнение некоторых позиций, касающихся указанной проблемы, и легло в основу данного обзора.
Скорость роста новообразования, способность к метастазированию, выраженность ответа на лечение определяется пролиферативной активностью опухолевых клеток. Оптимальным для широкого использования в патологоанатомической практике и наиболее специфическим маркером для установления выраженности пролиферативных процессов в ткани является К1-67 [12; 20; 21; 27]. Антиген К1-67 является димерной молекулой, имеющей тесную связь с 10-й хромосомой, и состоит из 2 полипептидных цепей молекулярным весом 345 и 395 кДа. Экспрессия К1-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся во всех фазах клеточного цикла, кроме О0 и распознается с помощью моноклональных антител [59]. Ученые отмечают большое значение изучения индекса пролиферативной активности в дифференциальной диагностике фолликулярных аденом и карцином. В нескольких работах [52; 60] была показана выраженная экспрессия К1-67 при иммуногистохимическом исследовании при злокачественных новообразованиях ЩЖ, в том числе и при фолликулярном раке, в отличие от доброкачественного процесса. М. Риуаш й а1. (2010) подтвердили, что тканевой уровень экспрессии К1-67 прогрессивно увеличивается от многоузлового коллоидного зоба до аденомы и карциномы [107]. Однако авторы указали на недостаточную выборку пациентов (50 онкологических пациентов и 50 пациентов с доброкачественным поражением щитовидной железы) и на необходимость установления пороговых значений для дифференцировки злокачественных и доброкачественных новообразований. Есть исследования, в которых подобная закономерность характерна только для фолликулярной аденомы и карциномы, но не характерна в отношении папиллярного рака [42]. В исследовании С.П. Казакова [37], выполненном с применением метода проточной ци-тометрии, наоборот, определяется снижение экспрессии белков Кь67, р53, Ьс1-2 в ЩЖ больных папиллярным, и в меньшей степени, фолликулярным РЩЖ. Другие исследователи вообще не выявили различий в экспрессии К1-67 в ткани ЩЖ при доброкачественном и злокачественном процессах, но отметили, что данный маркер предоставляет полезную информацию о пролиферативной активности ткани ЩЖ [83; 120]. Также было проведено исследование комбинации фенотипов клеток с различными показателями мембранных и внутриклеточных маркеров регуляции апоптоза и пролиферации (р53, Вс1-2,
СБ951, СБ95Ь2 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, аденомой и раком ЩЖ. У лиц с аутоиммунными заболеваниями регистрировалось самое большое количество клеток с фенотипом Ьс1-2/СБ95. Пациенты с аденомой ЩЖ имели высокий уровень клеток с фенотипом р53/СБ95Ь, а больные, страдающие раком ЩЖ, имели значительно более низкие уровни экспрессии р53 в р53/СБ95Ь клетках. Выраженность СБ95Ь на клетках с фенотипом СБ95/СБ95Ь была максимальной в ткани аденомы ЩЖ и минимальной при РЩЖ. Авторы пришли к выводу, что изучение экспрессии данных маркеров может быть значимо для дифференциальной диагностики заболеваний ЩЖ [10].
Есть сведения, что более высокие показатели индекса Кь67 могут быть ассоциированы с более старшим возрастом пациента, размером опухоли более 4 см, значительным прорастанием новообразования за пределы ЩЖ, наличием отдаленных метастазов [69], высоким риском рецидива при папиллярном РЩЖ [109] и более высоким уровнем летальности от РЩЖ [120]. Значительно больший уровень экспрессии Кь67 и индуктора апоптоза р53 был найден при недиффиренцированном РЩЖ в сравнении с высокодифференцированным папиллярным раком (р <0,001) [113]. Другие исследования показывают, что индекс Кь67 не всегда соответствует клиническим проявлениям опухоли, иногда при низком индексе Ю-67 опухоль имеет более агрессивное течение, чем аналогичная, но с более высоким индексом Ю-67 [86].
Таким образом, несмотря на значительное количество материала, посвященного изучению экспрессии маркера Ю-67, остается много споров и противоречий касательно данного белка.
Известно, что инвазия и злокачественный рост опухоли обусловлены не только высоким уровнем пролиферации клеток, но и недостаточной активностью апоптоза опухолевых клеток или сочетанием этих двух факторов [2; 8; 13; 18; 29; 33; 34; 40; 45; 118; 125; 126]. Апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки.
Выделяют два различных механизма активации каспаз: внешний путь - активация «рецепторов смерти», расположенных на поверхности клетки (характерен для неповрежденных клеток), и внутренний или митохондриальный путь - характерен для патологически измененных клеток [70].
Доказано, что в клетках, подвергшихся апоп-тозу, резко снижается мембранный потенциал митохондрий. Падение потенциала обусловлено увеличением проницаемости внутренней мембраны вследствие образования гигантских пор диаметром 2,9 нм. Открытые поры способствуют набуханию митохондриального матрикса, разрывам наружной мембраны и высвобождению растворимых белков, в частности цитохрома С, который инициирует апоптоз [23]. Однако роль митохондрий в развитии апоптоза, возможно, иная - деполяризация мито-хондриальной мембраны может тормозить развитие апоптоза.
'величина экспрессии маркера CD95 отражает готовность клетки вступить в апоптоз, Fas рецептор (CD95) - специализированный "рецептор смерти"
2мембранный белок, который при соединении со своим рецептором CD95 запускает каскад апоптотических реакций в клетках, Ki-67
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
Внутренний путь активации апоптоза контролируется в основном белками семейства Bcl-2. Белки этого семейства делятся 3 подгруппы:
1. блокирующие апоптоз (белки выживаемости) - члены семейства, структурно гомологичные Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-w и др.);
2. проапоптотические белки, структурно гомологичные Bcl-2 (Bax, Bad, Bak и
др.);
3. проапоптотические лиганды Bik, Bid, Bim и др. [48].
Белок bcl-2 может ингибировать апоптоз, индуцируемый p53, например, при радиационном воздействии или при применении химиотерапевти-ческих препаратов, и встречается при опухолевой трансформации [14; 79].
До 2007 года у исследователей наблюдался высокий интерес к белкам данного семейства, однако после этого он заметно снизился, поскольку встречается очень мало статей, посвященных дифференциальной диагностике РЩЖ на основании использования экспрессии белков семейства bcl.
В центральном университетском госпитале Тулузы в 1996 году было проведено исследование операционного материала от 39 пациентов с карциномой ЩЖ, методом иммуногистохимии оценивались участники апоптоза - белки семейства bcl [49]. Авторы показали принципиально различный уровень экспрессии белков этого семейства при доброкачественном и злокачественном процессе. В нормальной ткани железы присутствовал антиапопто-тический bcl-2, а проапоптотический Вах отсутствовал, но другой белок-блокатор апоптоза Bcl-xL и проапоптотический Вах имели выраженную экспрессию при папиллярном и фолликулярном РЩЖ. При низкодифференцированном раке ЩЖ bcl-2 и Вах плохо экспрессировались, что свидетельствует об изменении фенотипа экспрессии маркеров апоптоза при разном уровне дифференцировки опухолевых клеток. Японские исследователи изучали экспрессию маркеров пролиферации и апоптоза при РЩЖ и выявили частичную потерю экспрессии bcl-2 при папиллярном РЩЖ [97].
Немецкие исследователи обнаружили низкий уровень экспрессии bcl-2 и при фолликулярном РЩЖ [50]. В исследовании В.Н. Цыгана определялось значительное снижение количества bcl-2, p53, Ki-67 у больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ относительно пациентов с коллоидным узловым зобом [113]. Другие исследователи с использованием иммунногистохимической детекции обнаружили, что при высокодифференцированном РЩЖ уровень антиапоптотического белка Bcl-xL выше, чем при доброкачественных образованиях (43 против 13,3%) ЩЖ, и уровень проапоптотиче-ского белка Bax значительно выше при высоко-дифференцированном РЩЖ [90]. В более раннем исследовании [50] указано, что карциномы ЩЖ также экспрессировали высокий уровень антиапоптотического белка Bcl-xL, однако уровень проапоп-тотического белка Bax был ниже, чем при доброкачественных новообразованиях. Также была установлена ассоциация высокого уровня Bcl-xL при РЩЖ с увеличением агрессивного поведения опухоли. Cvejic D. et al. показали, что высокое соотношение bcl-2/Bax и низкая пролиферативная активность при папиллярной макрокарциноме отличает ее от папиллярного РЩЖ, однако низкий уровень экспрессии проапоптотического Bax является индикатором злокачественного потенциала [58].
Положительная корреляционная зависимость
была обнаружена между площадью микрососудов и экспрессией bcl-2 при фолликулярной карциноме, что указывает на связь данного маркера с патологическим васкулогенезом при прогрессировании РЩЖ [32]. Напротив, Т.В. Свиридова и др. отметили связь низких уровней тиреоглобулина и bcl-2 с плохим прогнозом при папиллярном варианте РЩЖ [30]. E. Almudevar et al. показали, что прогноз РЩЖ зависит не только от показателей экспрессии bcl-2: высокий уровень экспрессии bcl-2 в клетках карциномы и ее метастазов в лимфоузлы сочетается с высокой экспрессией р53. А при сочетании высокого уровня экспрессии bcl-2 с низким уровнем экспрессии Ki-67 отмечается благоприятный прогноз, сочетание же низкого уровня bcl-2 с повышенной экспрессией p53 ассоциировано c потерей дифференцировки [43]. В исследовании G. Soda et al. образцы низкодифференцированного РЩЖ показали положительную экспрессию bcl-2 лишь для небольшого числа опухолей, в отличие от высокодифференцированного рака, при котором иммуногистохимия показала экспрессию для всех образцов ткани ЩЖ [119]. Другие авторы считают, именно отсутствие экспрессии данного белка в ткани высокодифференцированного РЩЖ свидетельствует о дедифференцировки злокачественной опухоли [127].
Помимо белков семейства bcl-2 регулятором апоптоза является ген-супрессор ядерный фосфо-протеин р53 [7]. Данный ген бывает двух типов: р53 "дикого" типа, как полагают, стимулирует апоптоз, в то время как мутантный р53 имеет аналогичный эффект на апоптоз, как белок Bcl-2, который ингибирует запрограммированную клеточную гибель [26]. Считается, что рак формируется путем активации протоонкогенов и потери или инактивации гена супрессора опухоли (антионкогена) - p53. Основываясь на этой теории, полагают, что фолликулярная карцинома происходит из фолликулярной аденомы, папиллярная карцинома - из клеток-предшественников тиреоцитов, а анапла-стический рак может развиться из папиллярной или фолликулярной карциномы в результате потери дифференцировки [101]. Дефекты р53 позволяют клеткам обрести толерантность к цитотоксическо-му действию эффекторов иммунной системы на протяжении всего злокачественного перерождения и формирования клона злокачественных клеток [39]. Недостаточно исследованы мутации этого гена у больных со злокачественными, доброкачественными и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ [77]. Повышенная экспрессия р53 была обнаружена во многих раковых клеточных линиях. В нормальных тканях уровень р53 остается низким, но в ответ на повреждение ДНК происходит активация р53 с большим накоплением его уровня [14]. В работах П.А. Марченко [22] показано, что дифференцированные формы РЩЖ (фолликулярный и папиллярный) характеризуются снижением экспрессии р53, и одним из механизмов инактивации этого белка является подавление его экспрессии на транскрипционном уровне. Японские ученые выявили, что экспрессии р53 при гистологическом исследовании нет ни в одном из 20 образцов фолликулярной аденомы [92]. Другие ученые показали, что экспрессии белка р53 нет и при высокодифференцированном РЩЖ, отсутствие выявления белка методом иммуногистохимии обычно свидетельствует и об отсутствии мутаций его гена, так как было установлено, что мутации р53 встречается только при низко-дифференцированных и анапластических карцино-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
мах [81]. Не была выявлена при иммуногистохими-ческой детекции экспрессия данного маркера и в другом исследовании ни в одном из образцов доброкачественных узлов и высокодифференцирован-ном раке [98]. Исследователи, сравнивая молекулярные маркеры при папиллярном РЩЖ и доброкачественных узлах методом иммуногистохимии, нашли, что экспрессия р53, как и Ьс1-2 значительно выше в образцах папиллярного РЩЖ [44]. Последние исследования, проведенные методом иммуно-цитохимии, также показали более выраженную экспрессию р53 при злокачественных новообразованиях, в отличие от доброкачественной патологии. Также авторы определили высокую чувствительность (71,7%), специфичность (85,1%), положительную предсказательную ценность (93,6%), отрицательную предсказательную ценность (49,5%) метода в качестве дифференциальной диагностики злокачественной и доброкачественной патологии. Установлено, что при малом (< 2 см в диаметре) размере опухоли, в сравнении с большим (> 4 см), экспрессия р53 была более выраженной; при одиночных узлах так же выше, чем при мультифокаль-ных опухолях; чаще в инкапсулированных узлах, чем у пациентов с узлом без капсулы (р<0,01). Кроме того, иммунологическое окрашивание р53 было более выраженным у пациентов без тиреои-дита, чем при сопутствующей аутоиммунной патологии, пациенты, у которых были метастазы, имели большее количество ядер с положительным окрашиванием для р53, чем лица без метастазов [89]. Исследователи из Кореи (медицинский колледж Университета Юльсан, Сеул) проводили ретроспективный анализ данных о 168 пациентах с папиллярным РЩЖ, пытаясь выявить прогностическую значимость данного маркера. Исследование показало связь наличия экспрессии р53 с мужским полом, не было выявлено взаимосвязи экспрессии р53 с возрастом и лимфатическим метастазирова-нием [82]. Вместе с тем, есть исследования, показывающие отсутствие возможности дифференцировать по данному маркеру доброкачественный и злокачественный процесс [63; 98]. В последнее время ученые пытаются выявить различные уровни данного белка в крови пациентов с высокодиффе-ренцированными карциномами щитовидной железы и доброкачественными поражениями, но пока данный анализ имеет ограниченное значение [68].
Одним из важных отличий раковой клетки от здоровой является полиморфизм ядрышек и появление множества митозов [84]. Аргирофильные белки представляют собой группу протеинов ядрышка, для которых характерны специфичное окрашивание серебром и высокий уровень экспрессии в пролиферирующих клетках, включая опухолевые. Основную часть (до 70%) этих белков составляют нуклеофозмин и нуклеолин. Одним из малоизученных маркеров опухолевой прогрессии является нуклеофозмин (белок В23, или нуматрин, или Ш38).
Этот ключевой нерибосомный белок ядрышка является переносчиком белков, постоянно мигрирующих между ядром и цитоплазмой, а также осуществляет защиту белков от агрегации [121]. Ген нуклеофозмина включен в ряд хромосомных транслокаций, которые приводят к изменению локализации белков в клетке и их изменению их свойств [55]. В опухолевых клетках наблюдается сверхэкспрессия нуклеофозмина и образование специфических структурных форм белка, часть из которых представляет собой мономеры, а часть -
олигомеры, причем олигомер-мономерное состояние, а также распределение мономерных и олиго-мерных форм между ядрышками и нуклеоплазмой меняются в процессе канцерогенеза [64]. Кроме того, нуклеофозмин обладает также PHK-связывающей и эндонуклеазной активностью, обеспечивает контроль клеточного ответа на апоп-тотические стимулы [115]. В работе Н.Т. Райхлина [28] на примере рака легкого показано, что степень злокачественности заболевания зависит не только от количества пролиферирующих клеток, отраженного в индексе Ki-67, но и от скорости пролиферации, на которую указывают аргирофильные белки -нуклеофозмин и нуклеолин, и неблагоприятный прогноз заболевания (торможение апоптоза опухолевых клеток, развитие метастазов) был ассоциирован с высоким уровнем данных белков. В другом исследовании также было показано, что нуклеофозмин содержится в 5-20 раз выше в активно пролиферирующих, а так же раковых клетках и тканях, чем в нормальных [95]. Y. Liu et all. показали, что выраженная экспрессия нуклеофозмина ассоциирована с плохой выживаемостью при раке толстой кишки, а также с лимфатическим метастазировани-ем опухоли [85]. Мутаций нуклеофозмина-1, характерных для лейкемии, не было обнаружено в ткани ЩЖ при раке. Однако было показано увеличение нуклеофозмина цитоплазматической локализации при фолликулярной аденоме ЩЖ и папиллярном раке [105]. Методом иммунофлюоресценции было показано, что при РЩЖ нуклеофозмин локализовался и в ядре и в ядрышке, а в нормальной ткани ЩЖ только в ядрышке [105]. Доказано, что избыточная экспрессия нуклеофозмина в ЩЖ является ранним признаком трансформации в опухолевую ткань [104].
Цитокератины - белки промежуточных фи-ламентов цитоскелета эпителиальных клеток - участвуют в создании внутриклеточного каркаса, механическом поддерживании плазматической мембраны в местах соприкосновения с другими клетками и внеклеточным веществом, а также поддержке ядерной оболочки. Цитокератины делятся на кислые (молекулярная масса 40-64 кДа), по каталогу цитокератинов R. Moll (1998) они имеют порядковые номера № 9-20; нейтрально-основные цитокератины, № 1-8 (молекулярная масса 52.5-68 кДа). Нормальные клетки фолликулов ЩЖ экспресси-руют CK7, но не содержат CK19 и CK20. Адено-карциномы в основном экспрессируют цитокератины однослойного эпителия - CK8, CK18, CK19 и часто CK7. Экспрессия CK7 без коэкспрессии CK20 характерна для аденокарциномы легких, молочной железы, эндометрия и ЩЖ [4]. Многие литературные данные свидетельствуют о том, что, используя данный маркер, можно отличить злокачественный процесс (как папиллярный, так и фолликулярный РЩЖ) от доброкачественного процесса. Так как при злокачественной патологии СК19 экспрессирован выражено и диффузно, в то время как в доброкачественных узлах его экспрессия отсутствовала или была фокальной [4; 37; 47; 128]. Причем чувствительность данного метода для ци-токератина 19 в качестве отличительного маркера рака составляла около 85% [111; 112].
Установлено, что тканевая экспрессия СК19 различается в зависимости от подтипа папиллярного рака - 94% случаев классического варианта и 65 % фолликулярного имели положительную окраску для данного маркера [80]. Что касается дооперационной диагностики, существует также большое количество
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
исследовании, показывающих, что иммуноцитохими-ческое исследование СК19 может помочь уменьшить количество ложно-отрицательных и ложно-положительных заключений традиционной цитологии фолликулярной аденомы [54; 110]. Другие считают, что СК19 обладает низкой чувствительностью для папиллярного РЩЖ, а его совместное определение с HBME-1 повышает чувствительность иммуногисто-химии до 95,6% [93]. Интересное исследование было проведено в Канаде, где ученые анализировали ткань ЩЖ при лимфоидном тиреоидите, в которой присутствовали единичные атипичные клетки, так называемая «фолликулярная дисплазия эпителия», и обнаружили, что ткань окрашивалась для СК19, как и для папиллярного РЩЖ, в отличие от нормальной ткани, узлового коллоидного зоба и фолликулярной аденомы. Эти данные подтверждают концепцию о предраковых воспалительных процессах, в том числе и в ЩЖ [53]. Кроме того, окончательно не установлена взаимосвязь рака ЩЖ и аутоиммунного воспаления в данном органе. Так, установлено, что частота лимфо-цитарного воспалительного процесса, ассоциированного с папиллярным раком ЩЖ, колеблется от 0,5 до 58% [56]. Продукция свободных радикалов, секреция цитокинов, клеточная пролиферация, которая происходит при АИТ, может предрасполагать к перестройке в фолликулярных клетках [65]. Аутоиммунный процесс способствует повышению количества ложно-положительных цитологических заключений РЩЖ, трудности есть и при трактовке молекулярных маркеров, таких как СК19. Так, ученые из медицинского университета Лодзь (Польша) изучали экспрессию СК19 при РЩЖ и лимфоидном тиреоидите, пришли к выводу, что трактовка данного маркера при тиреоидите Хашимото неоднозначна и данный маркер при наличии аутоиммунного процесса не всегда подтверждает злокачественный процесс [70]. Кроме того, при АИТ была найдена RET/PTC перестройка, которая характерна для папиллярного рака [61]. Kim и др. нашли, что метастазы папиллярного рака ЩЖ, билатеральное поражение долей чаще ассоциировано с лим-фоидным тиреоидитом, чем без него [76]. В то же время некоторые исследования находят, что присутствие хронического лимфоцитарного тиреоидита при папиллярном РЩЖ чаще ассоциировано с лучшим прогнозом, низкой агрессивностью заболевания и меньшей частотой рецидивов [75].
Серологическое определение СК19 показало различный уровень при злокачественном и доброкачественном процессе в ЩЖ, но результаты не обладали высокой достоверностью [87].
Schmitz-Winnenthal F. H. et al. исследовали экспрессию CK20 с помощью РТ-ПЦР в крови и опухолевой ткани больных дифференцированным и анапластическим РЩЖ. Было выявлено, что у пациентов с региональными и отдаленными метастазами экспрессия СК20 встречалась чаще, чем у пациентов без метастазов, хотя связи СК20 со стадией опухолевого процесса не было выявлено [116].
Известно, что СК17 определяется при низко-дифференцированном РЩЖ и является фактором агрессивного роста при высокодифференцирован-ных РЩЖ [38].
Хорошо изученным, хотя с большим количеством противоречий, является галектин-3. Это многофункциональный белок семейства лектинов, который принимает участие в межклеточных, клеточ-но-матриксных взаимоотношениях, играет роль в опухолевой прогрессии, апоптозе, ангио- и васку-логенезе, метастазировании. Известно, что он экс-прессируется в различных тканях и в некоторых
опухолях, играет роль в инвазии и метастатическом потенциале. Актуальным является исследование экспрессии данного онкомаркера для улучшения дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ и уменьшения количества диагностических операций [62; 74; 103; 111].
Одни исследователи считают, что галектин-3 является высокочувствительным и высокоспецифичным маркером высокодифференцированного РЩЖ и его необходимо включать в дооперацион-ную диагностику узловых образований ЩЖ в случаях «неопределенных» результатов цитологического исследования [36; 46; 103].
Наиболее значимой среди подобных исследований можно считать работу А. ВаЛ:о1а771 й а1. [46]. В это многоцентровое исследование были включены данные о 1099 пациентах, оперированных по поводу узловых образований ЩЖ. Ретроспективное имму-ноцитологическое исследование показало экспрессию галектина-3 в 97% случаев при папиллярном раке, в 100% при фолликулярном раке с инвазией, в 92% случаев - при минимально инвазивном фолликулярном раке и только в 3% при аденомах щитовидной железы. В группе больных с «неопределенными изменениями» по данным цитологии положительная экспрессия галектина-3 была при всех случаях злокачественного поражения (верифицированного в дальнейшем) и только 5% фолликулярных аденом экспрессировали галектин-3. Американские ученые показывают чувствительность для положительной экспрессии галектина-3 для доброкачественных образований 22,7%, а для злокачественных -92,6% [111]. Итальянскими морфологами показано, что иммуноцитохимическое определение галектина-3 повышает точность диагностической морфологии с 54,2 до 78,3% [62]. Другие исследователи нашли, что специфичность экспрессии галектина-3 при имму-ноцитохомическом исследовании для фолликулярного рака составляет 100, чувствительность - 55%, и сделали вывод, что все пациенты с фолликулярной аденомой, при цитологическом исследовании которой была обнаружена экспрессия данного маркера, должны отправляться на оперативное лечение без повторного цитологического исследования [108]. Помимо определения данного маркера на клеточном уровне существует большое количество исследований, посвященных анализу галектина-3 в ткани щитовидной железы. Его иммуногистохимическая детекция так же показывает выраженную экспрессию при злокачественной патологии в отличие от доброкачественных узлов [88; 102; 128]. Причем определение внутриядерной экспрессии галектина-3 при РЩЖ обладало равной чувствительностью метода, но большей точностью и специфичностью, чем определение экспрессии данного маркера в цитоплазме злокачественных клеток [91]. Несмотря на большие возлагаемые надежды на галектин-3 как маркер, позволяющий дифференцировать карциному ЩЖ от доброкачественного узла, многие ученые считают, что галектин-3 не следует считать универсальным маркером в диагностике РЩЖ и можно использоваться как дополнительное средство в комплексной диагностике РЩЖ или обязательно в сочетании с другими онкомаркерами [9; 41; 58; 71].
Так Н.Ю. Двинских (2010) предлагала использовать галектин-3 совместно с НВМЕ-1, относится к группе полисахаридов и гликопротеинов, связанных с группами крови) и СК19, так как коэкс-прессия этих маркеров позволяет увеличить специфичность метода до 98% [9]. Более точный доопера-ционным метод РТ-ПЦР, который позволяет опреде-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
88 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
лять экспрессию мРНК галектина-3 так же не показал себя надежным [114].
Сводная оценка диагностической ценности молекулярного тестирования узловых образований щитовидной
Кь67
Обнаружены принципиальные С помощью данного С помощью данного маркера можно дифференцировать только Данный маркер, анализируемый отдельно, не позволяет дифференци-
различия в экспрессии данного маркера при РЩЖ и доброкачественном процессе(или нормальной железе) маркера можно дифференцировать только фолликулярную карциному и аденому
папиллярный РЩЖ от доброкачественного образования ровать злокачественный процесс от доброкачественного
Цитологическая оценка [37]
Гистологическая оценка [52], [60], [107] [42] [10] [83], [120]
Белки семейства Ьс1
Цитологическая оценка [113]
Гистологическая оценка [49], [90] [50] [97]
р53
Цитологическая оценка [63]
Гистологическая оценка [22], [89] [44] [92], [98]
Нуклеофосмин
Цитологическая оценка [105], [104]
Гистологическая
оценка
Цитокератин 19
Цитологическая оценка [54], [110]
Гистологическая оценка [9], [37], [47], [53], [111], [112], [128] [71], [93]
Галектин-3
Цитологическая оценка [36], [46], [103], [108] [62], [72], [111], [114]
Гистологическая оценка [88], [91], [102], [122], [128] [9], [15], [41], [58], [100]
иЬсН10
Цитологическая оценка [66]
Гистологическая оценка [96], [99]
Комбинации маркеров
Цитологическая оценка Галектин-3 и мутации гена ВЯАГ [31]
Гистологическая оценка Галектин-3 + НЬМЕ1 [1] Галектин-3+НЬМЕ1+СК19 [9]
Некоторые считают вообще неэффективным использование галектина-3 в качестве дифференциального маркера фолликулярной аденомы и фолликулярного рака ЩЖ [15].
Что касается агрессивности поведения опухоли, группа ученых из Кореи показала, что отрицательная экспрессия галектина-3 при иммуноци-тологическом определении папиллярного РЩЖ связана с лучшими прогностическими параметрами в отличие от положительной3 [74]. Другие исследователи, наоборот, считают, что низкий уровень экспрессии галектина-3 наблюдался при признаках инвазии опухоли и более крупные опухоли имеют так же низкий уровень экспрессии данного марке-
3
окрашивание считалось положительным, если процент опухолевых клеток, с цитоплазматической экспрессией данного маркера превысил 5%
№ 3/том 13/2014
ра. Кроме того выраженность данного маркера была выше на ранних стадиях папиллярного рака, и интенсивность экспрессии уменьшалась в процессе опухолевой прогрессии [123].
В США было проведено интересное исследование особенности окрашивания цитокератина-19, галектина-3 НВМЕ1 и фибронектина в участках ЩЖ при тиреоидите Хашимото, в которых были ядерные изменения, характерные для папиллярного РЩЖ. Фокусное окрашивание для галектина-3 наблюдалось в 87, диффузное - в 100%, позднее при гистологическом исследовании в данных участках были обнаружены очаги рака. Авторы пришли к выводу, что наличие ядерных изменений и иммуноспецифиче-ского окрашивания данных маркеров при тиреоидите Хашимото может быть ранним признаком преобразований в папиллярный РЩЖ [106].
Перспективным направлением явилось ис-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
следование галектина-3 методом проточной флюо-роцитометрии и наличия мутации гена BRAF, выявленного методом ПЦР в пунктате из узла ЩЖ, полученном при ТАПБ. Специфичность и диагностическая точность указанного метода высока -каждый показатель составляет 95%. Поэтому авторы предлагают использовать данный метод в до-операционной диагностике высокодифференциро-ванного РЩЖ [31]. Однако более широкое внедрение данного исследования пока ограничено его стоимостью и сложностью выполнения. Появились новые методы определение данного маркера, в частности - серологическое определение методом ИФА как более простой и менее дорогостоящий способ [19].
Недавние исследования, проведенные О.С. Олифировой и соавт. показали, что галектин-3 был обнаружен в сыворотке периферической крови и смывов из узловых образований методом ИФА во всех случаях РЩЖ, тогда как при доброкачественных заболеваниях ЩЖ - в 69,2% случаев, причем содержание галектина-3 было больше в смывах пункционной биопсии, чем в сыворотке, что, возможно связано с наличием галектинов в цитоплазме, ядре, поверхности тиреоидных клеток и межклеточном матриксе.
Ими было установлено, что средние значения галектина-3 в сыворотке крови больных РЩЖ были достоверно выше, чем у больных с доброкачественными заболеваниями ЩЖ [25]. Эти данные согласуются с информацией, что продукция галек-тина-3 возрастает при неопластических процессах в ЩЖ.
Одно из последних исследований, проведенных итальянскими учеными, показало связь экспрессии галектина-3 с гипертрофией и / или клеточной гиперпролиферацией, т.е. с ситуацией общей как для аденом, так и для карциномы ЩЖ. Поэтому авторы считают, что галектин-3 не может использоваться в качестве единственного маркера в предоперационной диагностике, а имеет лишь вспомогательное значение [100].
Недавно было установлено, что маркер UbcH10 может играть роль потенциального маркера в инициации опухолевого роста, прогрессии и трансформации РЩЖ.
UbcH10 ubiquitin-conjugating enzyme, так же известный как UBE2C, играет ключевую роль в регуляции митоза, перехода клетки из метафазы в анафазу, участвует в дифференцировке и передаче сигнала [67].
Различные исследования выявили избыточную экспрессию мРНК UbcH10 при раке и первичных опухолях, тогда как в нормальной ткани было низкое содержание данного маркера [96]. E. Guerri-
Литература
ero et al. выявили более высокий уровень мРНК UbcH10 при злокачественной патологии ЩЖ, чем при доброкачественном процессе, и предложили определять данный маркер методом РТ-ПЦР в качестве количественного признака рака [66].
Иммуногистохимические исследования показали выраженный уровень экспрессии UbcH10 при анапластической карциноме ЩЖ, в то время как его экспрессии не наблюдалось в здоровой ткани ЩЖ, при аденоме или узловом зобе, при тиреоидите Ха-шимото. Папиллярные и фолликулярной карциномы были окрашены слабо положительно.
Эти результаты были подтверждены в дальнейшем методами РТ-ПЦР и вестерн-блота [99].
В последнее время все больше появляется исследований, посвященных анализу не одного маркера, а комплекса молекулярных маркеров. Так А.Ю. Абросимов и соавт. считают, что с точки зрения диагностической значимости оптимальной панелью маркеров, характерных для рака ЩЖ, можно считать галек-тин-3 и НВМЕ-1 (НВМЕ-1 - антиген мезотелиальных клеток (Hector Battifora Mesotelial (cell), относится к группе полисахаридов и гликопротеинов, связанных с группами крови.
Также он является антигеном поверхности мезотелиальных клеток, локализуется в клетках нормального эпителия бронхов и аденокарцином различного происхождения [1].
Н.Ю. Двинских показала, что коэкспрессия трех маркеров (галектина-3, НВМЕ-1 и СК19) позволяет увеличить специфичность диагностики до 98% [9].
Таким образом, несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению особенностей молекулярных и генетических изменений, происходящих при РЩЖ, отсутствуют однозначные данные, которые бы могли с высокой точностью дифференцировать злокачественные изменения от доброкачественных (см. таблицу). Малоизученным маркером при РЩЖ является нуклео-фосмин, который требует детального исследования. Перспективным направлением является исследования комбинации молекулярных и генетических маркеров. Кроме того, на сегодняшний день предложено немного качественных и недорогих способов дифференцировки доброкачественных узловых заболеваний ЩЖ от злокачественных на основе исследования молекулярных маркеров в аспирате пункционной биопсии.
Между тем, именно улучшение доопераци-онной диагностики позволит уменьшить количество «лишних» оперативных вмешательств в случае получения неопределенных цитологических заключений, а также планировать объем оперативного лечения и дальнейшую тактику терапии в случаях злокачественных новообразований ЩЖ.
1. Абросимов А.Ю., Двинских Н.Ю. Диагностическое значение иммуноэкспрессии галлектина-3, НВМЕ-1 и цитокератина-19 в опухолях щитовидной железы различного потенциала злокачественности // Российский онкологический журнал. - 2010. - № 1. - С. 26-31.
2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохомические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 8-19.
3. Антонов М.В., Сабиров А.Х., Сабиров Т.М. и др. Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, №3. - С. 47-52.
4. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста. Бабиченко И.И.,. Ковязин В. А. Учеб. Пособие. - М.: РУДН, - 2008. - 109 с.
5. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, №3. - С. 127-30.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
6.
7.
Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии // Успехи современной биологии.
- 1994. - Т. 114, № 6. - С. 741.
Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигналов и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. -2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.
Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют СБ95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
Двинских Н.Ю. Морфологическая и иммуногистохимическая оценка злокачественности опухолей щитовидной железы: автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 2010. - 32 с
Казаков С.П., Заботина Т.Н., Короткова О.В. и др. Сравнительный анализ клеток с комбинированными маркерами апоптоза и пролиферации в образцах тканей щитовидной железы при раке, аденоме и аутоиммунных заболеваниях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 10. - С. 427-32.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», 2013. 232 с.
Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Прогностическое значение экспрессии белка Ki-67 в ткани опухоли больных раком яичников I - II стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 31-5.
Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, BCL-
2, BAX) и их прогностическре значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 45-9. Князкин И.В. Апоптоз в онкоурологии. Князкин И.В., Цыган В.Н. - СПб: Наука, 2007. - 240 с. Коган Е.А., Петунина H.A., Чернышова Т.В., Лукъянченко Д.В. Определение экспрессии галектина-3 в ткани фолликулярных опухолей щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреои-дология. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 45-9.
Коломийцева A.A., Степанова Е.В., Гагарин И.М. и др. Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у больных распространенным немелкклеточным раком легкого // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 9-12.
Кондратова В.Н., Ботезату И.В., Шелепов В.П., Лихтенштейн A.B. Внеклеточные нуклеиновые кислоты как маркеры опухолевого роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, №
3. - С. 3-10.
Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза, как факторы прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 11-6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Овчинникова Л.К., и др. Молекулярные маркеры опухолей // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2009. - Т. 148, № 8. - С. 199-208.
Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Зорькин В.Г. и др. Особенности маркеров Ki-67, PCNA, p53 и активности неоангиогенеза в прогнозе рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 117-22.
Лукашина М.И., Глухова Е.И., Жукова Л.Г. и др. Экспрессия Her-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы // Архив патологии. - 2003. - Т. 65, № 5. - С. 25-9.
Марченко И.А. Исследование диагностической значимости теломеразы и других маркеров злокачественной трансформации при новообразованиях щитовидной железы человека: дис...канд. мед.наук.
- М., 2009. - 153 с.
Новиков B.C., Цыган B.C. Физиологические аспекты апоптоза // Росс. физиол. журнал им. Сеченова.
- 1997. - № 4. - С. 13-32.
Новиков Д.В., Шумилова C.B., Алясова A.B. и др. Особенности экспрессии генов дифференцировоч-ных молекул в клетках опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 116.
Олифирова C.B., Кналян Т.Е., Талъченкова H.H., Трынов О. С. Новые возможности в предоперационной диагностике узловых заболеваний щитовидной железы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. -№ 4 (86), часть 1. - С. 63-7.
26. Пальцев М.А. Молекулярные основы апоптоза // Вест. РАМН. - 2002. - Т. 72, № 1. - С. 13-21.
27. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. - 2000. - Т. 62, № 5. - С. 3-11.
28. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Смирнова Е.А., Филимонюк A.B. Диагностическое и прогностическое значение ядрышковых белков в регуляции пролиферации опухолевых клеток у больных с карциномой легких и аденокортикальным раком // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012. -№ 4. - С. 99-103.
29. Славина Е. Г., Бигвава Х.А., Заботина Т.Н. и др. Модификация фактором некроза опухоли (ФНО-альфа) цитотоксического и апоптотического действия противоопухолевых лекарств в клетках мела-номы человека // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 37-44.
30. Свиридова Т.В. Морфологические и молекулярно-биологические особенности папиллярного рака щитовидной железы: дис... канд. мед. наук. - М., 2003. - 142 с.
31. Семенов Д.Ю., Зарайский М.И., Колоскова Л.Е. и др. Комбинированный анализ выявления мутации гена BRAF и экспрессии галектина-3 в дооперационной диагностике рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - № 2. - С. 49-56.
32. Соколова О.В. Дифференциально-диагностические критерии фолликулярных опухолей щитовидной железы разной степени злокачественности: дис. канд. мед.наук. - Санкт-Петербург, 2009. - 113 с.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
Соколова Т.М., Соколова З.А., Рубцова М.А., Барышников А.Ю. Экспрессия интерферонзависимых и апоптотических генов в клетках карциномы простаты DU 145: влияние препаратов интерферонов и их индукторов двуспиральных РНК // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. -С. 53-6.
Степанова Е.В., Файнштейн И.А. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при аденокар-циномах поджелудочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 91-4.
Уткин О.В., Сахарное H.A., Преснякова Н.Б. и Эр. Экспрессия CD95/Fas в клетках крови при раке толстой кишки // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 23-9. Фещенко Н. С. Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершествования тактики хирургического лечения высокодиффеоенцированного рака щитовидной железы: дис...канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2010. - 120 с.
Цыган В.Н., Казаков С.П., Заботина Т.Н., Кушлинский Н.Е. Маркеры апоптоза и пролиферации у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы // Вестник российской военно-медицинской академии - 2010. - Т. 4, № 32 - С. 197-204.
Чипышева Т.А., EpoHrnmeÜH М.И., Eprnrnoea В.Д., Гелъштейн В.И. Иммуноморфологическая характеристика инфильтративного роста высокодифференцированных карцином щитовидной железы // Архив патологии - 2002. - № 3. - С. 20-6.
Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - С. 34-47.
Шаназаров H.A., Сабиров А.Х., Синяков А.Г. и др. Значимость молекулярно-генетических маркеров в лечении больных раком желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 91-4.
Abulkheir I.L., Mohammad D.B. Value of immunohistochemical expression of р27 and galectin-3 in differentiation between follicular adenoma and follicular carcinoma // Арр1. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2012. - 20(2). - P. 131-40.
AiadH.A., BashandyM.A., Abdou A.G., Zahran A.A. Significance of AgNORs and ki-67 pro1iferative markers in differential diagnosis of thyroid lesions // Pathol Oncol Res. - 2013 - 19(2). - P. 167-75, doi: 10.1007/s12253-012-9565-1.
Almudevar E., Puras A., De Miguel C. et al. Value of the Expression of р21, RAS, P53, Bcl-2 Oncoproteins and Ki-67 (MIB-1 Antigen of Cellular Proliferation in the Diagnosis and Prognosis of Thyroid // An.Sist.Sanit.Navar. - 2000. - 23(2). - P. 247-55.
Balta A.Z., Filiz A.I., Kurt Y. et al. Prognostic value of oncoprotein expressions in thyroid papillary carcinoma // Med Oncol. - 2012. - 29(2). - P. 734-41. doi: 10.1007/s12032-011-9969-x. Epub 2011 May 6. Baryshnikov A.Y., Polosukhina E.R., Tupitsin N.N. et al. CD95 (Fas/APO-1) antigen is a new prognostic marker of blast cells of acute lymphoblastic leukaemia patients // Book Editor(s): Kaspers, GJL; Pieters, R; Veerman, AJP. DRUG RESISTANCE IN LEUKEMIA AND LYMPHOMA III Book Series: ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, 1999. - Vol.: 457. - P. 251-8.
Bartolazzi A., Gasbarri A., Pappotti M. et al. Application of an immunodiagnostic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid disease // Lancet. - 2001. - 357(9269). - P. 1644-50. Bose D., Das R.N., Chatterjee U., Banerjee U. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma // Indian J. Med. Paediatr. Oncol. - 2012. - 33(2). - P. 107-11. doi: 10.4103/09715851.99746.
Bouillet P., Strasser A. Bax and Bak: back-bone of T cell death // Nat Immunol. - 2002. - 3(10). - P. 893-4. Branet F., Brousset P., Krajewski S. et al. Expression of the cell death-inducing gene bax in carcinomas developed from the follicular cells of the thyroid gland // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - 81(7). - P. 272630.
Bröcker M., de Buhr I., Papageorgiou G. et al. Expression of apoptosis-related proteins in thyroid tumors and thyroid carcinoma cell lines // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1996. - 104(Suppl 4). - P. 20-3. Bufalo N.E., Leite J.L., Guilhen A.C.T. et al. Smoking and susceptibility to thyroid cancer: an inverse association with CYP1A1 allelic variants // Endocrine-Related Cancer. - 2006. - 13(4). - P. 1185-93. Choudhury M., Singh S., Agarwal S. Diagnostic utility of Ki67 and p53 immunostaining on solitary thyroid nodule--a cytohistological and radionuclide scintigraphic study // Indian J Pathol Microbiol. - 2011. - 54(3)
- P. 472-5, doi: 10.4103/0377-4929.85077.
Chui M.H., Cassol C.A., Asa S.L., Mete O. Follicular epithelial dysplasia of the thyroid: morphological and immunohistochemical characterization of a putative preneoplastic lesion to papillary thyroid carcinoma in chronic lymphocytic thyroiditis // Virchows Arch. - 2013. - 462(5). - P. 557-63. doi: 10.1007/s00428-013-1397-1. Epub 2013 Mar 27.
Cochand-Priollet B., Dahan H., Laloi-Michelin M. et al. Immunocytochemistry with cytokeratin 19 and anti-human mesothelial cell antibody (HBME1) increases the diagnostic accuracy of thyroid fine-needle aspirations: preliminary report of 150 liquid-based fine-needle aspirations with histological control // Thyroid.
- 2011. - 21(10). - P. 1067-73. doi: 10.1089/thy.2011.0014. Epub 2011 Aug 29.
Cordell J.L., Pulford K.A., Bigerna В. et al. Detection of normal and chimeric nucleophosmin in human cells // Blood. - 1999. - 93(2). - P. 632-42.
Cunha L.L., Ferreira R.C., Marcello M.A. et al. Clinical and pathological implications of concurrent autoimmune thyroid disorders and papillary thyroid cancer // J Thyroid Res. - 2011. - 17. - 387062. doi: 10.4061/2011/387062.
Curiel T.J. Treg and rethinking cancer immunotherapy // J. Clin. Invest. - 2007. - 117(5). - P. 1167-74. Cvejic D., Selemetjev S., Savin S. et al. Apoptosis and proliferation related molecules (Bcl-2, Bax, p53, PCNA) in papillary microcarcinoma versus papillary carcinoma of the thyroid // Pathology. - 2008 - 40(5).
- P. 475-80. doi: 10.1080/00313020802026989.
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Das D.K., Khanna C.M., Tripathi R.P. et al. Solitary nodular goiter. Review of cytomorphologic features in 441 cases // Acta Cytol. - 1999. - 43(4), - P. 563-72.
Dinets A., Hulchiy M., Sofiadis A. et al. Clinical, genetic, and immunohistochemical characterization of 70 Ukrainian adult cases with post-Chornobyl papillary thyroid carcinoma // Eur J Endocrinol. - 2012. -166(6). - P. 1049-60, doi: 10.1530/EJE-12-0144.
Elisei R., Romei C., Vorontsova T. et al. RET/PTC rearrangements in thyroid nodules: studies in irradiated and not irradiated, malignant and benign thyroid lesions in children and adults // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - 86(7). - P. 3211-6.
Fadda G., Rossi E.D., Raffaelli M. et al. Follicular thyroid neoplasms can be classified as low- and high-risk according to HBME-1 and Galectin-3 expression on liquid-based fine-needle cytology // Eur. J. Endocrinol.
- 2011. - 165(3). - P. 447-53. doi: 10.1530/EJE-11-0181. Epub 2011 Jul 1.
Gomez Saez, J.M. Diagnostic usefulness of tumor markers in the thyroid cytological samples extracted by fine-needle aspiration biopsy // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. - 2010. - 10(1). - P. 47-56. Grummitt C.G., Townsley F.M., Johnson C.M. et al. Structural consequences of nucleophosmin mutations in acute myeloid leukemia // J. Biol. Chem. - 2008. - 283(34). - P. 23326-23332.
Guarino V., Castellone M.D., Avilla E. et al. Thyroid cancer and inflammation // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2010. - 321(1). - P. 94-102.
Guerriero E., Ferraro A., Desiderio D. et al. UbcH10 expression on thyroid fine-needle aspirates // Pallante Cancer Cytopathol. - 2010. - 118(3). - P. 157-65. doi: 10.1002/cncy.20046.
Hao Z., Zhang H., Cowell J. Ubiquitin-conjugating enzyme UBE2C: molecular biology, role in tumorigene-sis, and potential as a biomarker // Tumour Biol. - 2012. - 33(3). - P. 723-30. doi: 10.1007/s13277-011-0291-1.
Hasbek Z, Turgut B, Erselcan T. P53 antibody: is it an indicator of dedifferentiated thyroid cancer? // Ann Nucl Med. - 2014. - 28(1). - P. 42-6.
Ito Y., Miyauchi A., Kakudo K. et al. Prognostic significance of ki-67 labeling index in papillary thyroid carcinoma // World J Surg. - 2010. - 34(12). - P. 3015-21. doi: 10.1007/s00268-010-0746-3. Itoh K., Hase H., Kojima H. et al. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts // Rheumatology. - 2004. - 43(3). - P. 277-85.
Kaczka K, Fendler W, Borowiec M et al. Lymph node metastases in papillary thyroid cancer detected by quantitative real-time polymerase chain reaction for thyroglobulin and cytokeratine-19 // Pol. J. Pathol. -2013 - 64(2). - P. 90-5.
Kato M.A., Fahey T.J. 3rd Molecular markers in thyroid cancer diagnostics // Surg. Clin. North. Am. -2009. - 89(5). - P. 1139-55. doi: 10.1016/j.suc.2009.06.012.
Kilfoy B.A., Zheng T., Holford T.R. et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence, 1973-2002 // Cancer Causes and Control - 2009. - 20(5). - P. 525-31.
Kim E.S., Lim D.J., Lee K. et al. Absence of galectin-3 immunostaining in fine-needle aspiration cytology specimens from papillary thyroid carcinoma is associated with favorable pathological indices // Thyroid. -2012 - 22(12). - P. 1244-50. doi: 10.1089/thy.2011.0166. Epub 2012 Aug 14.
Kim E.Y., Kim W.G., Kim W.B. et al. Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma // Clinical Endocrinology. - 2009. -71(4). - P. 581-6.
Kim H.S. Y.J. Choi, Yun K.S. Features of papillary thyroid microcarcinoma in the presence and absence of lymphocytic thyroiditis // Endocrine Pathology. - 2010. - 21(3). - P. 149-53. doi: 10.1007/s12022-010-9124-9.
Knauf J.A., Fagin J.A. Role of MAPK pathway oncoproteins in thyroid cancer pathogenesis and as drug targets // Current Opinion in Cell Biology. - 2009. - 21(2). - P. 296-303. doi:10.1016/j.ceb.2009.01.013. Kopczynska E., Junik R., Tyrakowski T. BRAF gene mutation in thyroid cancer // Pol. Merkur Lekarski. -2006. - 20(116). - P. 210-3.
Kusenda J. Bcl-2 family proteins and leukemia // Neoplasma. - 1998. - 45(3). - P. 117-22.
Laco J., Ryska A., Cap J., Celakovky P. Expression of galectin-3, cytokeratin 19, neural cell adhesion
molecule and E-cadhedrin in certain variants of papillary thyroid carcinoma // Cesk. Patol. - 2008. - 44(4).
- P. 103-7.
Lavra L., Rinaldo C., Ulivieri A. The loss of the p53 activator HIPK2 is responsible for galectin-3 overexpression in well differentiated thyroid carcinomas // PLoS One. 2011. - 6(6): e20665. doi: 10.1371/journal.pone.0020665. Epub 2011 Jun 17.
Lee Y.M., Lee J.B. Prognostic value of epidermal growth factor receptor, p53 and galectin-3 expression in papillary thyroid carcinoma // J Int Med Res. - 2013. - 41(3). - P. 825-34. doi: 10.1177/0300060513477312.
Liang H.S., Zhong Y.H., Luo Z.J. et al. Comparative analysis of protein expression in differentiated thyroid tumours: a multicentre study // J Int. Med. Res. - 2009. - 37(3). - P. 927-38.
Liu W.H., Yung B.Y. Mortalization of human promyelocytic leukemia IIL-60 cells to be more susceptible to sodium butyrate-induced apoptosis and inhibition of telomerase activity by down-regulation of nucleophos-min/B23 // Oncogene. - 1998. - 17(23). - P. 3055-64.
Liu Y., Zhang F., Zhang X.F. et al. Expression of nucleophosmin/NPM1 correlates with migration and invasiveness of colon cancer cells // J. Biomed. Sci. - 2012. - 19(1). doi: 10.1186/1423-0127-19-53. Lorenzato M., Abboud P., Lecki C. et al. Proliferation assessment in breast cancer: a double-staining technique for AgNOR quantification in MIB-1 positive cells especially adapted for image cytometry // Micron. -2000. - 31(1). - P. 151-9.
Makki F.M., Taylor S.M., Shahnavaz A. et al. Serum biomarkers of papillary thyroid cancer // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2013. - 7(42). - P. 16. doi: 10.1186/1916-0216-42-16.
Manivannan P., Siddaraju N., Jatiya L., Verma S.K. Role of pro-angiogenic marker galectin-3 in follicular
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ...
neoplasms of thyroid // Indian J. Biochem. Biophys. - 2012. - 49(5). - P. 392-4.
89. Marcello M.A., Morari E.C., Cunha L.L. et al. P53 and expression of immunological markers may identify early stage thyroid tumors // Clin Dev Immunol. - 2013: 846584. Published online 2013 September 19. doi: 0.1155/2013/846584
90. Martinez-Brocca M.A., Castilla C., Navarro E. et al. Clinicopathological correlations of Bcl-xL and Bax expression in differentiated thyroid carcinoma // Clin Endocrinol (Oxf). - 2008. - 68(2). - P. 190-7.
91. Matesa-Anic D., Moslavac S., Matesa N. et al. Intensity and distribution of immunohistochemical expression of galectin-3 in thyroid neoplasms // Acta Clin. Croat. - 2012 - 51(2). - P. 237-41.
92. Miyake Y., Aratake Y., Sakaguchi T. et al. Examination of CD26/DPPIV, p53, and PTEN expression in thyroid follicular adenoma // Diagn Cytopathol. - 2012. - 40(12). - P. 1047-53. doi: 10.1002/dc.21725. Epub 2011 Nov 16.
93. Nechifor-Boila A., Borda A., Sassolas G. et al. Immunohistochemical markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinomas: The promising role of combined immunostaining using HBME-1 and CD56 // Pathol. Res. Pract. - 2013. - 209(9). - P. 585-92. doi: 10.1016/j.prp.2013.06.012. Epub 2013 Jul 8.
94. Nelson R. Improved detection not only reason for rise in thyroid cancer. Medscape, October 10 (www.medscape.com/viewarticle/812433).
95. Nozawa Y., Van Belzen N., Van der Made A.C. et al. Expression of nucleophosmin/B23 in normal and neoplastic colorectal mucosa // J Pathol. - 1996. - 178(1). - P. 48-52.
96. Okamoto Y., Ozaki T., Miyazaki K. et al. UbcH10 is the cancer-related E2 ubiquitin-conjugating enzyme // Cancer Res. - 2003. - 63(14). - P. 4167-73.
97. Okayasu I., SaegusaM., FujiwaraM. et al. Enhanced cellular proliferative activity and cell death in chronic thyroiditis and thyroid papillary carcinoma // J Cancer Res Clin Oncol. - 1995. - 121(12). - P. 746-52.
98. Ozolins A., Narbuts Z., Strumfa I. Diagnostic utility of immunohistochemical panel in various thyroid pathologies // Langenbecks Arch Surg. - 2010. - 395(7). - P. 885-91. doi: 10.1007/s00423-010-0690-6. Epub 2010 Jul 18.
99. Pallante P., Berlingieri M.T., Troncone G. et al. UbcH10 overexpression may represent a marker of anaplastic thyroid carcinomas // Br J Cancer. - 2005. - 93(4). - P. 464-71.
100.Papale F., Cafiero G., Grimaldi A. et al. Galectin-3 expression in thyroid fine needle cytology (t-FNAC) uncertain cases: validation of molecular markers and technology innovation // J Cell Physiol. - 2013. -228(5). - P. 968-74. doi: 10.1002/jcp.24242.
101. Parameswaran R., Brooks S., Sadler G.P. Molecular pathogenesis of follicular cell derived thyroid cancers // Int. J. Surg. - 2010. - 8(3). - P. 186-93. doi: 10.1016/j.ijsu.2010.01.005. Epub 2010 Jan 25.
102.Paunovic I., Isic T., Havelka M. et al. Combined immunohistochemistry for thyroid peroxidase, galectin-3, CK19 and HBME-1 in differential diagnosis of thyroid tumors // APMIS. - 2012. - 120(5). - P. 368-79. doi: 10.1111/j.1600-0463.2011.02842.x. Epub 2011 Nov 19.
103.Pazaitou-Panayiotou K., Mygdakos N., Boglou K. et al. The immunocytochemistry is a valuable tool in the diagnosis of papillary thyroid cancer in FNA's using liquid-based cytology // J. Oncol. - 2010. 963926. doi: 10.1155/2010/963926. Epub 2010 Oct 27.
104.Pianta A., Puppin C., Franzoni A. et al. Nucleophosmin is overexpressed in thyroid tumors // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - 397(3). - P. 499-504. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.05.142.
105.Pianta A., Puppin C., Passon N. et al. Nucleophosmin delocalization in thyroid tumour cells // Endocr Pathol. - 2011. - 22(1). - P. 18-23. doi: 10.1007/s12022-011-9147-x.
106.Prasad M.L., Huang Y., Pellegata N.S. et al. Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma (PTC)-like nuclear alterations express molecular markers of PTC // Histopathology. - 2004. - 45(1). - P. 39-46.
107. PujaniM., Arora B., Pujani M.et al. Role of Ki-67 as a proliferative marker in lesions of thyroid // Indian J Cancer. - 2010. - 47(3). - P. 304-7. doi: 10.4103/0019-509X.
108.Raggio E., Camandona M., Solerio D. et al. The diagnostic accuracy of the immunocytochemical markers in the pre-operative evaluation of follicular thyroid lesions // J Endocrinol. Invest. - 2010. - 33(6). - P. 37881. doi: 10.3275/6444.
109.Ranjbari N., Rahim F. The Ki-67/MIB-1 index level and recurrence of papillary thyroid carcinoma // Med Hypotheses. - 2013. - 80(3). - P. 311-4, doi: 10.1016/j.mehy.2012.12.015.
110.Ratour J., Polivka M., Dahan H. et al. Diagnosis of follicular lesions of undetermined significance in fine-needle aspirations of thyroid nodules // J. Thyroid Res. - 2013: 250347. doi: 10.1155/2013/250347. Epub 2013 Mar 24. Pubmed.com.
111.Saleh H.A., Feng J., Tabassum F., Alzohaili O. Differential expression of galectin-3, CK19, HBME1, and Ret oncoprotein in the diagnosis of thyroid neoplasms by fine needle aspiration biopsy // Cytojournal. -2009. - 18(6). - P. 18. doi: 10.4103/1742-6413.55894.
112. Saleh H.A., Jin B., Barnwell J. et al. Utility of immunohistochemical markers in differentiating benign from malignant follicular-derived thyroid nodules // Diagn Pathol. - 2010. - 26(5). P. 9. doi: 10.1186/1746-15965-9.
113.Saltman B., Singh B., Hedvat C.V. et al. Patterns of expression of cell cycle/apoptosis genes along the spectrum of thyroid carcinoma progression // Surgery. - 2006. - 140(6). - P. 899-905.
114.Samija I., Matesa N., Lukac J., Kusic Z. Galectin-3 and CD44v6 as markers for preoperative diagnosis of thyroid cancer by RT-PCR // Diagn. Mol. Pathol. - 2011. - 20(4). - P. 233-41. doi: 10.1097/PDM.0b013e31821 a59f1.
115.Savkur R.S., Olson M.O. Preferential cleavage in pre-nbosomal RNA by protein B23 endonbonuclease // Nucleic Acids Res. - 1998. - 26(19). - P. 4508-15.
116.Schmitz-Winnenthal F.H., Weckauf H., Haufe S. et al. Detection and prognostic relevance of cytokeratin 20 in differentiated and anaplastic thyroid carcinomas by RT PCR // Surgery. - 2003. - 134(6). - P. 964-71.
117.SiegelR., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013 // CA Cancer J Clin. - 2013. - 63(1). - P. 11-30.
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОМ ЗНАЧИМОСТИ...
doi: 10.3322/caac.21166. Epub 2013 Jan 17.
118.Sokolovskaya A.A., Zabotina T.N., Blokhin D.Yu. et al. Comparative analysis of apoptosis induced by various anticancer drugs in Jurkat cells // Experimental Oncology. - 2001 - 23(1). - P. 46-50.
119.Soda G., Antonaci A., Bosco D. et al. Expression of bcl-2, c-erbB-2, p53, and p21 (waf1-cip1) protein in thyroid carcinomas // J Exp Clin Cancer Res. - 1999. - 18(3). - P. 363-7.
120.Song Q., Wang D., Lou Y. et al. Diagnostic significance of CK19, TG, Ki67 and galectin-3 expression for papillary thyroid carcinoma in the northeastern region of China // Diagn Pathol. - 2011. - 126(6). doi: 10.1186/1746-1596-6-126.
121.Szebeni A., Mehrotra B., Baumann A. et al. Nucleolar protein B23 stimulates nuclear import of the HIV-1 Rev protein and NLS-conjugated albumin // Biochemistry. - 1997. - 36(13). - P. 3941-9.
122. Than T.H., Swethadri G.K., Wong J. et al. Expression of Galectin-3 and Galectin-7 in thyroid malignancy as potential diagnostic indicators // Singapore Med. J. - 2008. - 49(4). - P. 333-8.
123. Turkoz H.K., Oksuz H., Yurdakul Z. Ozcan D. Galectin-3 expression in tumor progression and metastasis of papillary thyroid carcinoma // Endocr Pathol. - 2008. - 19(2). - P. 92-6. doi: 10.1007/s12022-008-9033-3.
124. Utiger R.D. The multiplicity of thyroid nodules and carcinomas // N Engl J Med. - 2005. - 352(23). - P. 2376-8 doi: 10.1056/NEJMp058061
125. Vartanian A.A., Burova O.S., Stepanova E.V. et al. The involement of apoptosis in melanoma vasculoggenic mimicry // Melanoma Research. - 11(1). - P. 1-8.
126. Vartanian A.A., Baryshnikov A.Yu. Crosstalk between apoptosis and antioxidants in melanoma vasculogenic mimicry // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2007. - 601. - P. 145-53.
127. Wiseman S.M., Griffith O.L., Deen S. et al. Identification of molecular markers altered during transformation of differentiated into anaplastic thyroid carcinoma // Arch. Surg. - 2007. - 142(8). - P. 717-27.
128. Zhu X., Sun T., Lu H. et al. Diagnostic significance of CK19, RET, galectin-3 and HBME-1 expression for papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Pathol. - 2010. - 63(9). - P. 786-9. doi: 10.1136/jcp.2010.076901. Epub 2010 Jul 19.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Ф
щж
RT-ПЦР
АИТ
НВМЕ-1
ТАПБ
- щитовидная железа
- полимеразная цепная реакция (в режиме реального времени)
- аутоиммунный тиреоидит
- Hector Battifora Mesotelial [cell] (антиген мезотелиальных клеток)
- тонкоигольная аспирационная биопсия
Ф
НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
RBG_3_2014.indd 94
Ф
15.10.2014 14:27:42
